La patología tumoral tiroidea es variada1,2, y con frecuencia presenta importantes dudas diagnósticas3,4. El carcinoma tiroideo más frecuente es el carcinoma diferenciado, donde la cirugía y el tratamiento con yodo le hacen tener un pronóstico bastante favorable5. El carcinoma medular de tiroides (CMT) es una neoformación poco frecuente (3-10% de las neoplasias tiroideas) originado a partir de las células C parafoliculares, y se puede presentar de forma esporádica o familiar, con predominio de esta última, la cual se asocia a un fenotipo característico6–8.

Al ser el CMT un tumor poco frecuente existen dificultades para su estudio, dado el escaso número de pacientes y de series9. Además, desde el punto de vista histológico puede mostrar una gran variabilidad en sus características citoarquiteturales, lo que dificulta su reconocimiento y puede hacer necesaria la utilización de técnicas de inmuno-histoquímica para su diagnóstico9,10. También hay que tener en cuenta que no existe unanimidad a la hora de clasificar estos tumores en diferentes patrones cito-arquitecturales9, por lo que se encuentran estudios como el de Franc et al11 que consideran hasta 8 características arquiteturales y 9 celulares, mientras que otros contemplan menos12–14.

Por otro lado, el perfil inmuno-histoquímico de estos tumores es mal conocido debido a su infrecuencia y a la heterogeneidad de métodos que han utilizado para su determinación. Así, la valoración de los resultados obtenidos con las tinciones de inmuno-histoquímica resulta controvertida, pues no todos los autores coinciden en el modo de cuantificar el grado de positividad y puede haber variaciones en la sensibilidad de los diferentes anti-sueros utilizados9,13,15.

El objetivo de este estudio es analizar las características clínicas, histológicas e inmuno-histoquímicas del CMT, y determinar si existen diferencias clínicas, morfológicas e inmuno-histoquímicas entre los carcinomas esporádicos y familiares.

Las características epidemiológicas del CMT difieren de un área geográfica a otra. Así, en nuestra serie llama la atención la alta presencia de casos familiares (66%), 4 veces superior a la media esperada20,21, lo cual se debe a que nuestra área geográfica presenta una gran incidencia de síndrome de NEM17,22. Esta alta incidencia de casos familiares es la causa de algunas de las diferencias observadas respecto a otros estudios, como por ejemplo la edad media, debido a que muchos de ellos han sido diagnosticados en programas de cribado en familias portadoras, lo que permite descubrir la enfermedad en fases muy iniciales17.

En cuanto a las características microscópicas propias del CMT no existe unanimidad entre los autores a la hora de clasificar los diferentes patrones cito-arquitecturales. Así, Franc et al11 consideran 8 características arquitecturales y 9 celulares, mientras que otros como Dottorini et al12 o Schröder et al13 solo contemplan tres tipos citológicos y Kos et al14 solo tres arquitecturales. A pesar de esta falta de uniformidad, en la mayoría de series predominan las células de morfología plasmocitoide o poligonal12,13 dispuestas en un patrón de crecimiento sólido9,13,14,23. En nuestra serie solo el 4% presentan un tipo citológico predominante fusocelular, mientras en otras series constituye más del 20% del total13. Sin embargo, hay que tener en cuenta que mientras nosotros hemos tenido en cuenta únicamente la característica predominante, otros autores como Franc et al11 valoran más los rasgos diferenciales, lo cual puede justificar en parte las diferencias entre las series.

Al comparar los casos familiares con los esporádicos la apariencia histológica es similar entre ambos, a excepción de la hiperplasia de células C y la multicentricidad, observadas con mayor frecuencia en los casos familiares. Sin embargo, son frecuentes los casos de CMT esporádico con hiperplasia de células C (42%) y, aunque son pocos (6%), también hemos observado algunos casos de CMT familiar en los que no se ha podido demostrar dicha hiperplasia. Ambos hechos habían sido descritos previamente, y se defiende que la hiperplasia de células C es la precursora también del CMT esporádico24. Así, en la serie de Kebebew et al la bilateralidad entre casos esporádicos alcanza el 67%20 y apuntan la posibilidad de que hasta un 10% de CMT esporádicos correspondan a formas familiares que han pasado desapercibidas, lo que ha podido ocurrir con los casos más antiguos de nuestra serie. Otros autores como Hayashida et al apuntan la posibilidad de que la falta de hiperplasia de células C, en casos familiares, pueda deberse a un muestreo insuficiente de las áreas no tumorales en las piezas de tiroidectomía25.

La presencia de depósticos de sustancia amiloide, considerada una característica típica del CMT, solo pudo evidenciarse en un 73% de tumores, una proporción similar a la descrita por Bergholm et al15 y Schröder et al13, pero mucho más baja a la observada en otras series12,23. Por otro lado, rara vez los estudios hacen referencia a la presencia de calcificaciones, que en nuestro estudio representa el 29% de los casos, lo cual representa un porcentaje alto13.

En cuanto al resto de características microscópicas, la presencia de áreas de necrosis varía mucho de unas series a otras, desde un 50%11 hasta solo un 7%12. En nuestro estudio está en una cifra intermedia, con un 15% de los casos. La actividad mitótica suele ser poco frecuente (4% en nuestra serie) y, aunque algunos autores lo mencionan expresamente23, no se suelen dar datos concretos.

Las características histológicas comúnmente asociadas a una mayor agresividad tumoral, como son la presencia de necrosis, hemorragia, invasión vascular y neovascularización, se asocian más frecuentemente con el CMT esporádico. Esta asociación es muy probable que se deba más al tamaño tumoral, ya que el CMT de tipo esporádico es diagnosticado y extirpado con un tamaño mayor que el familiar.

Todos estos datos nos llevan a afirmar que no existen criterios histopatológicos que permitan diferenciar las formas familiar y esporádica del CMT.

Respecto a las características inmuno-histoquímicas, también hay controversia pues no todos los autores coinciden en el modo de cuantificar el grado de positividad9,13,15 y además existe variación en la sensibilidad de los diferentes anti-sueros utilizados9,13. En general, estos tumores presentan una alta positividad para calcitonina26, CEA12 y bcl-227,28, que en nuestra serie es del 86, 89 y 90%, respectivamente. En otros estudios, no con la misma metodología, esta posibidad es diferente. Así, Bergholm et al15 objetivan un 26% de positividad para calcitonina, Kos et al14 un 11%, etc. Las controversias en inmuno-histoquímica pueden orientar a una posible degradación del antígeno objetivo en el bloque de parafina debido a un almacenamiento largo o inapropiado del material9.

Respecto a otros marcadores los resultados son más desconocidos y heterogéneos. En este sentido, respecto al p53, se describen muy bajos índices de positividad (5-28%)27,28, sin embargo, nosotros hemos encontrado más del 13% de los tumores con más del 50% de células marcadas para p53 y un 44% con un 10-50% de células teñidas. Respecto a la positividad para Ki-67, en tumores tiroideos malignos se ha descrito que se sitúa sobre el 40%29, aunque en nuestra serie, centrada solo en el CMT, es mucho más baja. Así, un 91% expresó de forma muy baja o no expresó este antígeno. En cuanto a la información sobre C-erb-B2 y tiroides es muy escasa y no hace referencia al CMT. Así, Soda et al30 encuentran un 60% de positividad en tumores tiroideos malignos. Nosotros encontramos casi un 85% de tumores con positividad media o alta.

Con respecto a las características inmuno-histoquímicas, concretamente a la inmunorreactividad, la única diferencia observada entre las variedades familiar y esporádica es una mayor frecuencia de positividad baja (menos del 10% de células teñidas) para p53 en el CMT familiar y positividad alta (más del 50% de células teñidas) en el tipo esporádico, que puede estar relacionado con la presencia de formas agresivas dentro del grupo de los esporádicos. Los métodos inmuno-histoquímicos no son útiles para la discriminación entre casos esporádicos y familiares del CMT31.

Cada vez se van conociendo posibles marcadores inmuno-histoquímicos que es posible que en el futuro tengan alguna importancia pronóstica o diagnóstica en estos tumores. En este sentido, se va describiendo la expresión de diferentes proteínas en el CMT, como es la proteína p8 la cual parece ejercer un papel importante en la progresión del CMT32. Ito et al33 analizaron la expresión de cdc25B y cdc25A en el CMT, y observaron que el cDc25B es un marcador de agresividad y se expresa en el 36% de los casos.

Por último, en cuanto a las características de estadificación y de evolución clínica, la mayor parte de nuestros pacientes fueron intervenidos en estadios iniciales de la enfermedad, por la presencia de varios casos familiares diagnosticados mediante estudio genético. Así, mientras en la mayor parte de los estudios se describen metástasis ganglionares y, por tanto, estadio III o IV (>40%)15,21,23,34,35, nosotros solo las hemos observado en un 28% el estadio III y en un 2% el estadio IV. Por todo ello, la mayor parte de pacientes diagnosticados en estadio I y, por tanto, con tamaño inferior a 1cm y en ausencia de metástasis correspondan a la variedad familiar, mientras que la mayor parte de pacientes intervenidos en estadio III, con diámetro de más de 4cm o con metástasis ganglionares suelen ser de tipo esporádico. Esta detección más precoz a edades más jóvenes y en estadios más iniciales es la reponsable, como opinan Goudet et al o Samaan et al, del mejor pronóstico de las formas familiares36,37.

En conclusión, los CMT tienen un patrón de crecimiento sólido y células plasmocitoides, con presencia frecuente de sustancia amiloide, hiperplasia de células C, multicentricidad y neovascularización. La inmunorreactividad para calcitonina, CEA y bcl-2 es alta mientras que es baja para Ki-67 e intermedia para p53 y C-erb-B2. La comparación de casos esporádicos y familiares revela que la hiperplasia de células C y la multicentricidad se observan con más frecuencia en el CMT familiar, aunque no son exclusivas de este, mientras que el CMT esporádico muestra una mayor frecuencia de focos de necrosis, hemorragia, invasión vascular y neovascularización. Ni los criterios histopatológicos ni los inmuno-histoquímicos son útiles para diferenciar las formas familiar y esporádica del CMT.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.