El estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostró que mantener un control glucémico estricto en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es fundamental para evitar o retrasar la aparición de complicaciones a largo plazo1. Se ha demostrado que existe una relación exponencial entre unas cifras de glucemia elevadas y un mayor riesgo de retinopatía, neuropatía y nefropatía1–3. Desde entonces, uno de los objetivos fundamentales en el manejo de estos pacientes diabéticos ha sido intentar mantener la glucemia lo más cercana posible a la normalidad4. Sin embargo, a día de hoy el mantenimiento de la euglucemia todavía es limitado y, a pesar de la terapia insulínica intensiva con múltiples dosis de insulina (MDI), no siempre se alcanza la hemoglobina glucosilada (HbA1c) recomendada. Esta situación es especialmente frecuente en pacientes con grandes excursiones glucémicas (elevada variabilidad glucémica) en los que alcanzar una HbA1c adecuada sin incrementar las hipoglucemias supone un gran reto, en ocasiones imposible. Esto se debe a que cuanto más desciende la HbA1c, más se incrementa el riesgo de sufrir un episodio de hipoglucemia grave, de una manera exponencial1. Además, la aparición de hipoglucemias no es solo la principal barrera en el manejo de la diabetes mellitus5, sino que también supone una elevada causa de morbilidad6, mortalidad7 y deterioro de la calidad de vida en los pacientes con DM1. De hecho, episodios repetidos de hipoglucemia pueden afectar a la coordinación a nivel psicológico o interferir con el desempeño de determinados trabajos5,8.

La infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) mediante una microinfusora externa es una forma alternativa de tratamiento insulínico intensivo, cada vez más empleada. Esta ha demostrado mejorar el control metabólico, alcanzando concentraciones de HbA1c discretamente menores9–11 y disminuyendo la inestabilidad glucémica12–15. Además, la mayoría de las guías de práctica clínica la incluyen como una alternativa eficaz en pacientes con episodios recurrentes de hipoglucemias moderadas o graves y en aquellos en los que no es posible lograr una HbA1c adecuada con MDI16,17.

Sin embargo, en lo que se refiere a la prevención de hipoglucemias, los resultados de los distintos artículos resultan controvertidos. Algunos estudios sugieren que la terapia con ISCI permite disminuir los episodios hipoglucémicos y, por tanto, mejorar la estabilidad glucémica18,19, probablemente debido a la posibilidad de realizar un ajuste más preciso en la infusión de insulina. Por el contrario, otras publicaciones no han mostrado diferencias en el número de episodios hipoglucémicos20,21. En otros estudios lo que se consigue es una menor variabilidad glucémica y un mayor descenso de la HbA1c sin incrementar el riesgo de hipoglucemias14,15,22. Por otro lado, una revisión publicada en el 2002 concluyó que la terapia con ISCI se asociaba incluso con un mayor riesgo de hipoglucemia23. Varios metaanálisis24,25 publicados y una revisión sistemática26 concluyeron que no existen diferencias significativas en el número de episodios hipoglucémicos en pacientes con DM1 tratados bien sea con MDI (con análogos) o con ISCI. Además, incluso se llegó a señalar un mayor riesgo de hipoglucemia leve en niños con ISCI25. Finalmente, un estudio piloto27 realizado en pacientes con episodios recurrentes de hipoglucemias moderadas o graves, mostró que la terapia con ISCI permite disminuir las hipoglucemias y mejorar su percepción en esta población.

El objetivo de nuestro estudio fue determinar si la terapia con ISCI es útil para disminuir la variabilidad glucémica y el tiempo en hipoglucemia en pacientes con DM1, principalmente en aquellos con mayor variabilidad glucémica y, por tanto, con un mayor riesgo y más difícil manejo. Intentamos conocer qué perfil de paciente se beneficiaba más del tratamiento con ISCI y se esperaba que esta información pueda ser de utilidad en la práctica clínica.

Se llevó a cabo un estudio observacional prospectivo en el Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Se incluyeron 24 pacientes con DM1 en tratamiento insulínico intensivo. Al inicio del estudio todos los pacientes recibían tratamiento con MDI, pero estaban a punto de iniciar tratamiento con ISCI por presentar hipoglucemias, hiperglucemias o diferente grado de variabilidad glucémica. Sus principales características clínicas se muestran en la tabla 1.

La existencia de retinopatía, nefropatía o neuropatía diabética se definió como la existencia de retinopatía proliferativa o no proliferativa, micro/macroalbuminuria confirmada y alteración de la sensibilidad de manos y/o pies, respectivamente. La existencia de complicaciones macrovasculares se definió como la presencia de antecedentes de enfermedad coronaria y/o cerebrovascular. Se excluyeron del estudio: pacientes embarazadas, pacientes en tratamiento con glucocorticoides, presencia de enfermedades dermatológicas que contraindicaran la colocación del sensor, episodios febriles durante el estudio o en los 3 meses anteriores, enfermedades psiquiátricas o neurológicas que imposibilitaran una adecuada colaboración, o una duración de la DM1 menor de 12 meses.

Los dispositivos de infusión subcutánea continua de insulina implantados fueron las microinfusoras Minimed Paradigm® 712 y 722 (Medtronic), Accu-Check® Spirit (Roche) o la bomba Animas® (Johnson&Johnson). Se emplearon análogos de insulina de acción rápida (lispro y aspart).

Se recogieron datos de la MCG realizada durante 72 horas en los 24 pacientes. En ningún paciente se precisó repetir la MCG.

Variabilidad glucémica

Tras 6 meses de terapia con ISCI, la variabilidad glucémica evaluada con SD, valor M y MAGE descendió significativamente de forma global (tabla 2). Tras subdividir la variabilidad glucémica inicial (MAGE) en 4 cuartiles: muy alta (Q4:>165,9), alta (Q3: de 136 a 165,9), moderada (Q2: de 121,3 a 136) y baja (Q1: <121,.3), se observaron diferencias significativas en el grado de descenso de MAGE en función del cuartil (p=0,02). A los 6 meses, el descenso de MAGE fue mayor en el grupo de pacientes con mayor MAGE inicial (MAGE Q 4), que en el resto (fig. 1).

Figura 1.

Descenso de la variabilidad glucémica (MAGE) en el grupo de pacientes con mayor variabilidad glucémica inicial.

Pie de figura: el valor p se refiere a la comparación de MAGE cuartil 4 (Q4) vs el grupo entre cuartil 1 a cuartil 3 (Q1 a Q3).

(0.06MB).

Hipoglucemias

Al cabo de 6 meses, se apreció una tendencia global a disminuir el tiempo en hipoglucemia, calculado como AUC <70mg/dl (preISCI: mediana 4,1mg/dlxdía (rango intercuartílico; 0,4 a 8,1mg/dlxdía) vs postISCI: 1,2mg/dl/día (0 a 5mg/dlxdía), p=0,32). En aquellos pacientes con mayor variabilidad inicial (MAGE Q4), se observó un descenso significativamente mayor de AUC<70 (mediana -10mg/dl/día (rango intercuartílico; -1,5 a 0mg/dlxdia) que en el resto (MAGE Q1 a Q3: -1,1mg/dl/xdía [-4,7 a 3,8mg/dlxdía], p 0,04). Ningún paciente sufrió hipoglucemias graves.

Tras clasificar a los pacientes en cuartiles en función de su AUC <70mg/dl inicial como muy alta (>8,1), alta (de 8,1 a 4,1), moderada (4,1 a 0,4) y baja (<0,4), se observaron diferencias significativas en el grado de descenso de la AUC entre los diferentes grupos (p=0,004). El descenso de AUC tras 6 meses con ISCI, fue mayor en el grupo de pacientes con mayor AUC<70 inicial (Q 4) que en el resto (Q1 a Q3) (fig. 2).

Figura 2.

Descenso del tiempo en hipoglucemia (AUC) en el grupo de mayor tiempo en hipoglucemia inicial.

Pie de figura: el valor p se refiere a la comparación de AUC cuartil 4 (Q4) vs el grupo entre cuartil 1 a cuartil 3 (Q1 a Q 3).

(0.07MB).

Se apreció una correlación positiva entre las variaciones incrementales de ΔMAGE-ΔAUC, (fig. 3), lo que implica que cuanto más desciende MAGE a los 6 meses, más desciende el tiempo en hipoglucemia.

Figura 3.

Correlación entre la variación de la variabilidad glucémica (MAGE) y el área bajo la curva <70mg/dl (AUC <70mg/dl).

(0.08MB).

La terapia con ISCI ha sido clásicamente empleada en pacientes con DM1 con intenso fenómeno del alba, insuficiente control metabólico, elevada variabilidad glucémica o hipoglucemias severas33. Sin embargo, desde la aparición de los análogos de insulina de acción prolongada, ha existido cierta controversia en lo que se refiere a su mayor utilidad en estas situaciones. Esto es debido a que según algunos autores, los análogos de insulina podrían obtener resultados similares con un menor coste. Esta idea ha sido especialmente discutida en el caso de las hipoglucemias (una de sus principales indicaciones)17 y se atribuye a diversas razones. Uno de los motivos es que con los análogos de insulina de acción prolongada se disminuye la incidencia de hipoglucemias nocturnas34,35. La otra razón es que varias publicaciones no han encontrado diferencias significativas (entre MDI con análogos de insulina e ISCI) en incidencia de hipoglucemias, como hemos indicado previamente20,21,24–26. La mayoría de estos estudios, sin embargo, son de pequeño tamaño muestral y corta duración, lo que puede haber influido los resultados.

Los resultados de este estudio, al igual que los de otros estudios, no muestran diferencias significativas (pre-ISCI vs post-ISCI) en el tiempo en hipoglucemia tras analizar una muestra general de pacientes con DM1. Sin embargo, sí observamos que la terapia con ISCI puede ser extremadamente útil en casos bien seleccionados (pacientes con más AUC o más MAGE inicial). Así, Pickup et al.19, mostraron que el mayor descenso en el número de episodios hipoglucémicos se observa en pacientes con mayores y más graves hipoglucemias preISCI. Giménez et al.27 también mostraron que la terapia con ISCI disminuye las hipoglucemias en pacientes con episodios recurrentes de hipoglucemias graves o moderadas. En consonancia con estos estudios, nosotros también hallamos que los pacientes con más hipoglucemias iniciales son los que más se beneficiarían de la terapia con ISCI, dado que presentan una reducción mayor de estos episodios.

Por otro lado, confirmamos que la terapia con ISCI es una herramienta útil para disminuir la variabilidad glucémica, tal y como ya había sido descrito en otros estudios21,36. Además, los resultados del presente estudio fueron mejores en aquellos pacientes con mayor variabilidad inicial. Este concepto de variabilidad glucémica ha adquirido mucha importancia en los últimos años, no solo por su potencial y controvertida relación con el desarrollo de complicaciones microvasculares, sino también por su relación con la aparición de hipoglucemias37,38. De hecho, se ha publicado que al contrario de lo que sucede con la HbA1c, la variabilidad glucémica puede llegar a explicar hasta un 40-50% de la varianza de hipoglucemias futuras39. Lo que el presente estudio añade en este sentido es que los pacientes con mayor variabilidad son también los que obtienen un mayor descenso de sus excursiones glucémicas. Esto es similar a lo que sucede con la reducción de la HbA1c o de las hipoglucemias, que es mayor en pacientes con una mayor HbA1c36 o más hipoglucemias18 iniciales, respectivamente. Este concepto, no objetivado hasta ahora, nos puede permitir añadir una nueva y clara indicación de ISCI, ya que hasta ahora la variabilidad glucémica es considerada como indicación en algunas guías, pero no en todas17.

Además, observamos que el descenso de las hipoglucemias fue también mayor en pacientes con mayor variabilidad inicial. Esto, confirmó la existencia de una correlación positiva entre el descenso de la variabilidad glucémica y el descenso de las hipoglucemias. Este hallazgo, tienen una gran relevancia clínica ya que se ha argumentado que los pacientes con gran variabilidad glucémica a menudo mantienen elevadas concentraciones de HbA1c pero se resisten a la intensificación del tratamiento insulínico porque esto les precipitaría la aparición de hipoglucemias. Así, si estos pacientes «de riesgo» tienen menos hipoglucemias con ISCI, será más fácil alcanzar una adecuada HbA1c.

La mejoría de la variabilidad y de las hipoglucemias observada objetivamente, también fue percibida subjetivamente por los propios pacientes, tal y como mostró el test QoL.

Así, este estudio añade nueva y valiosa información. Primero, porque al contrario que en la mayoría de los estudios, nosotros no nos centramos en las hipoglucemias graves, sino en aquellas que no requieren tercera asistencia. Estas suponen un factor de riesgo de hipoglucemia grave y son más frecuentes y difíciles de evitar. Segundo, y dado que hasta el momento no está esclarecido cuál debería ser el método de referencia para el estudio de la variabilidad40,41, analizamos los datos con 3 medidas de variabilidad glucémica distintas (SD, valor M y MAGE). Esto supone una diferencia con los estudios publicados hasta el momento, en los que se emplean una o 2 variables. Por otro lado, utilizamos un método de MCG, considerada la prueba de referencia (gold standard) para identificar excursiones glucémicas. De hecho, el actual estudio es el primero en evaluar la variabilidad glucémica y tiempo en hipoglucemia mediante varios parámetros específicos y realizando MCG en todos los pacientes en tratamiento con ISCI. En 2006, Pickup36 mostró que la ISCI disminuía la variabilidad glucémica calculada mediante SD a partir de autoanálisis de glucemia capilar, recomendando el empleo de la MCG. Dos años después, en 2008, Simon et al.42 estudiaron la variabilidad glucémica y las hipoglucemias mediante MCG, pero sin emplear variables específicas (solo el % de valores >180mg/dl o <60mg/dl). Finalmente, Bruttomesso21 evaluó la variabilidad glucémica e hipoglucemias mediante 3 parámetros distintos (MAGE, SD, ADRR), pero solo empleó la MCG en menos de un tercio de los pacientes (11/39) y durante solo 34 horas.

A pesar de estas ventajas, el presente estudio tiene diversas limitaciones. Al igual que la mayoría de estudios publicados al respecto, la muestra es de pequeño tamaño, aunque suficiente para alcanzar significación estadística con métodos no paramétricos. Los parámetros de variabilidad glucémica, aunque son varios, se corresponden con medidas de variabilidad glucémica global, a los que se le podrían haber añadido otras medidas conocidas de variabilidad glucémica específicas intra-día como la acción glucémica general continua neta (CONGA) o inter-días como el promedio de las diferencias diarias (MODD) o el CONGA24h. En lo referente al estudio de las hipoglucemias, existen varias desventajas. Por un lado, no se han analizado los resultados de glucemias capilares realizadas por los propios pacientes. Por otro lado, nos basamos en el estudio del AUC <70mg/dl de un único día de monitorización. Además, los sistemas de MCG iniciales, principalmente el CGMS® System Gold™, presentan una menor precisión en la detección de valores de glucosa inferiores a 70mg/l (aunque son válidos y ampliamente utilizados con este propósito27,38). Finalmente, no existe un grupo control con el que comparar los resultados. Esto se debe principalmente a que nuestro objetivo no era comparar ISCI vs MDI, sino evaluar si la ISCI podría ser una terapia útil en pacientes con gran variabilidad. Aún así, somos conscientes de que habría sido deseable la existencia de control de otras variables pertenecientes a la intervención (un grupo que recibiera la misma educación diabetológica, las mismas visitas, etc.)

Como conclusión, la ISCI es una terapia extraordinariamente útil en pacientes con DM1, principalmente en aquellos que presentan una gran variabilidad glucémica y/o frecuentes hipoglucemias. En estos pacientes es en los que se obtienen mayores descensos de la variabilidad glucémica y de las hipoglucemias. Por este motivo, los candidatos a ISCI deben ser cuidadosamente seleccionados para que puedan beneficiarse al máximo de la terapia con bomba de insulina.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.