Los AAD mejor estudiados son los que inhiben la enzima NS3/4. Existen 2 tipos bien diferenciados: los derivados lineales del tetrapéptido α-ketoamida (como TVR y BOC) y los inhibidores macrocíclicos. Ambos interaccionan en el dominio catalítico de la proteína, pero mientras los primeros lo hacen de forma reversible, la inhibición covalente del segundo grupo hace que presenten un mejor perfil de resistencias (TVR y BOC se unen de forma covalente, aunque no son macrocíclicos)24. Los IP exhiben una importante actividad antiviral, pero también una baja barrera genética. Además, la mayoría mantienen actividad selectiva contra el g1. Actualmente, se encuentran en fase de desarrollo IP de segunda y tercera generación con mejores perfiles de seguridad y farmacocinético, así como más amplia cobertura genotípica. Entre algunos de los nuevos IP se incluyen: simeprevir (TMC435), faldaprevir (BI-201335), danoprevir (R7227), asunaprevir (BMS-650032), vaniprevir (MK-7009), ABT-450, MK-5172, GS-9256 y GS-9451. Estos IP de segunda y tercera generación son mejor tolerados, con posología sencilla (simeprevir y faldaprevir se administran una vez al día), y algunos ya presentan actividad pangenotípica y alta barrera genética, como el MK-517225.

Existen 2 clases de inhibidores de polimerasa (IPol), los análogos de nucleós(t)idos (NA) y los inhibidores no-nucleós(t)idos (NNI). Los NA, como la mericitibina (R7128) y el sofosbuvir (GS-7977), imitan el sustrato natural de la polimerasa, por lo que al unirse al lugar catalítico activo de la enzima interrumpen la construcción de la hebra de ARN. Dado que este lugar catalítico es una región muy conservada del genoma del virus, los NA presentan una elevada barrera genética y son activos frente a diferentes genotipos. Cuando los NNI, como deleobuvir (BI-207127), tegobuvir (GS-9256), VX-222, ABT-333 e IDX-375, se unen a la polimerasa, producen un cambio conformacional en su estructura, alterando la actividad enzimática de la misma. Dado que esta unión se produce en un lugar distante del centro enzimático, este grupo farmacológico presenta una potencia y barrera genética bajas y generalmente no son activos frente a varios genotipos26,27. Por este motivo, son fármacos ideales en combinación con otros AAD, pero no como triple terapia.

La proteína viral NS5A es fundamental en el proceso de replicación y de ensamblaje del virus. Los principales inhibidores de NS5A, como daclatasvir (BMS-790052), ledipasvir (GS-5885), ABT-267 y BMS-824393, son fármacos bien tolerados y muy eficaces contra todos los genotipos. Sin embargo, presentan una baja barrera genética, por lo que deben ser administrados en combinación con otros AAD para evitar la aparición de mutantes resistentes28.

Uno de los primeros estudios que exploró la combinación de un IP y de un IPol sin interferón fue el INFORM (mericitabina más danoprevir con o sin RBV durante 12-24 semanas). En pacientes naive, esta combinación logró una tasa de RVS del 26 y 71% en g1b y g1a, respectivamente, siendo claramente inferior en aquellos brazos de tratamiento sin RBV32.

Varios estudios de fase 2 analizaron la eficacia de la combinación de sofosbuvir y RBV. En los estudios QUANTUM y ELECTRON, el 56 y 88%, respectivamente33, de los pacientes g1 que completaron 12 semanas de tratamiento lograron RVS. Este resultado difiere de las excelentes tasas de RVS alcanzadas en otros g (g2-3) en los mismos estudios. Dado que prolongar el tiempo de tratamiento a 24 semanas no incrementó significativamente la tasa de RVS, combinar sofosbuvir con un segundo AAD se ha convertido en la mejor estrategia en g1. Por ejemplo, los recientes resultados del estudio COSMOS, presentados en el reciente congreso de la Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASLD 2013), han demostrado altas tasas de RVS al combinar sofosbuvir y simeprevir (con o sin RBV) durante 12-24 semanas, tanto en pacientes naive (100% RVS) como en respondedores nulos (93-100%). Es de destacar que un 47% de la población del estudio eran pacientes cirróticos, lo que añade una especial relevancia a los resultados obtenidos34.

El estudio SOUND-C2 analizó la eficacia de la combinación de faldaprevir y deleobuvir con o sin RBV durante 16-24 semanas en unos 360 pacientes naive. Se observaron tasas de RVS de en torno al 56-68%, y si no se utilizaba la RBV, del 39%35,36. En todos los brazos de tratamiento los pacientes con g1b y/o con IL28B favorable presentaron mayores tasas de RVS. Por este motivo, en el estudio SOUND-C3 en pacientes con g1b o g1a e IL28B favorable, la tasa de RVS alcanzada aumentó hasta un 95% tras 16 semanas de tratamiento con los 3 fármacos37. La combinación de tegobuvir, GS-9252 y RBV mostró tasas de respuesta virológica rápida de un 38%, mientras que en ausencia de RBV descendían a 7%, evidenciando que en esta combinación la RBV también era una pieza fundamental38. Los resultados presentados del estudio COPILOT mostraron que 12 semanas de tratamiento combinado de ABT-450/r con ABT-333 y RBV lograban un 93 y un 47% de RVS en pacientes naive y respondedores nulos, respectivamente39,40. El estudio ZENITH demostró resultados decepcionantes al combinar TVR+VX-222 debido a las altas tasas de breakthrough, mientras que la adición de RBV asociada o no a peg-IFN lograba incrementar las tasas de RVS, superando el 80% tras tan solo 12 semanas de tratamiento cuádruple41.

Estos resultados, sumados a los decepcionantes de sofosbuvir en monoterapia33 indicaban a priori que el uso de RBV podía ser un elemento clave en las nuevas combinaciones de AAD para evitar la aparición de mutantes resistentes. No obstante, estudios posteriores determinaron que esto no siempre era así.

La combinación de asunaprevir y daclatasvir durante 24 semanas en 10 pacientes con respuesta nula previa a peg-IFN y RBV fue la primera que demostró la posibilidad de obtener RVS (36%) en ausencia de interferón y RBV, siendo los pacientes con subtipo 1b los que presentaban mejor respuesta al tratamiento42. Estos resultados se confirmaron con una tasa de RVS del 67-100% en 2 estudios realizados en Japón restringidos a pacientes con g1b43,44. Es importante resaltar que la adición de peg-IFN y RBV lograba incrementar las tasas de RVS hasta el 100% tanto en g1b como en g1a, por lo que en poblaciones difíciles de tratar como esta, el interferón y la RBV siguen teniendo un rol relevante en muchos casos.

En el reciente congreso AASLD 2013 se presentaron los estudios preliminares de la combinación MK-5172+MK-8742±RBV durante 12 semanas en pacientes naive sin fibrosis avanzada (estudio C-WORTHY). Esta combinación resulta muy potente, logrando la negativización de la carga viral tras tan solo 2 semanas de tratamiento en el 91% de los pacientes. Las tasas de RVS fueron del 89-100%, con muy buena tolerancia clínica45. Otra combinación muy prometedora es ABT-450/r+ABT-267 durante 12 semanas (estudio PEARL-I); tanto en pacientes naive como en respondedores nulos a un tratamiento previo logró unas tasas de RVS 4 semanas tras la finalización del tratamiento superiores al 90% en ambos grupos46.

La combinación de sofosbuvir y daclatasvir con o sin RBV durante 24 semanas obtuvo resultados impresionantes, con una alta tasa de RVS (84% en g1 y 100% en g2-3) tanto en pacientes naive como en los previamente tratados no cirróticos. Además, esta combinación resulta eficaz contra todos los g (g1-6), con una tolerancia percibida excelente. La adición de RBV no supuso un incremento en las tasa de respuesta virológica, pero sí una mayor incidencia de anemia en una proporción de pacientes47.

En los estudios ELECTRON48 y LONESTAR49 se evaluó la combinación de sofosbuvir y ledipasvir asociados o no a RBV durante 8-12 semanas. Es especialmente relevante el hecho de que en el estudio LONESTAR, además de incluir pacientes con cirrosis (55%), se incluyeron pacientes no respondedores a triple terapia con los IP TVR y BOC49. A pesar del pequeño tamaño muestral, los resultados fueron excelentes: 100% RVS 12 semanas tras la finalización del tratamiento en ambos estudios (con RBV) y 70 (ELECTRON) y 95% (LONESTAR), respectivamente, en los brazos sin RBV. Actualmente, la combinación de sofosbuvir y ledipasvir se encuentra en estudio en pacientes con cirrosis avanzada (Child B-C) dentro de un ensayo clínico (NCT01938430)50.

El estudio QUAD fue el primero en combinar múltiples AAD (GS-5885, GS-9451, tegobuvir y RBV), logrando unas tasas de de RVS del 77 y 89% en g1a y g1b, respectivamente. Posteriormente, el estudio AVIATOR combinó ABT-450/r+ABT-267±ABT-333±RBV durante 12-24 semanas en 247 pacientes naive o con respuesta nula previa, obteniendo tasas de RVS similares en todos los grupos (>90%), independientemente del subgenotipo viral, del grado de fibrosis y de la presencia de RBV51. Actualmente se encuentra en fase de desarrollo el estudio TURQUOISE, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de ABT-450/r, ABT-267 y ABT-333 con o sin RBV en pacientes con fibrosis avanzada naive o previamente tratados52. En el último congreso americano (AASLD 2013) también se presentaron los resultados preliminares de la prometedora combinación de asunaprevir, daclatasvir y BMS-791325, que mostró unas tasas de RVS superior al 90%, a pesar de la alta prevalencia de g1a, fibrosis avanzada e IL28B desfavorable53.

Los regímenes que contienen interferón están indicados únicamente en aquellos pacientes con cirrosis hepática compensada, generalmente pacientes Child-Pugh A con CHC en lista de espera o con altas probabilidades de curación (IL28CC, recaedores previos), lo que ocurre tan solo en un pequeño número de pacientes incluidos en lista de espera de TH62. Un estudio que combina sofosbuvir con RBV ya ha demostrado que el tratamiento en lista de espera logra prevenir la infección del injerto postrasplante63. Aunque los resultados finales del estudio todavía no están disponibles, los datos preliminares son excelentes. Cuarenta de los 61 pacientes tratados habían sido trasplantados, de los que 37 (92%) presentaban carga viral indetectable en el momento del TH. Al realizar el análisis, 26 pacientes ya habían alcanzado la semana 12 postrasplante y 18 (69%) continuaban con ARN negativo. A pesar de que se trata de una cohorte pequeña, tanto los resultados como la buena tolerancia en estos pacientes difíciles de tratar son alentadores. Es probable que una mayor duración del tratamiento pretrasplante (en ocasiones, difícil de prever) o la adición de un segundo antiviral pudiera haber evitado alguna de las recaídas posteriores.

La presencia de daño histológico (F≥2 en la escala METAVIR), de hipertensión portal (≥6mmHg) o de un valor de elastografía hepática superior a 8,6kPa al año del trasplante permite identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de descompensación hepática y, por tanto, candidatos a recibir tratamiento antiviral para erradicar la infección64,65. El tratamiento estándar con peg-IFN y RBV lograba tan solo tasas de RVS de en torno al 30%66. En cuanto al tratamiento con triple terapia, disponemos de los resultados de varias series diferentes que han evaluado la seguridad y eficacia de esta combinación en unos 300 trasplantados hepáticos67–71. Las tasas de RVS alcanzadas han sido de entre un 48 y 62%. Sin embargo, a pesar del claro incremento en la eficacia, se han descrito un gran número de efectos adversos, que en muchos casos provocaron la discontinuación del tratamiento.

La primera combinación libre de interferón usada en el periodo postrasplante ha sido sofosbuvir y RBV durante 24 semanas. En un ensayo clínico, se incluyeron 40 pacientes durante al menos 6 meses postrasplante, con recurrencia del VHC (cualquier g) y diferentes grados de fibrosis hepática (40% cirróticos). El estudio incluyó tanto pacientes naive como tratados previamente, incluso 9 pacientes tratados con triple terapia. De los 35 pacientes que finalizaron el tratamiento, el 77% continuaban con ARN indetectable 4 semanas después. Desde el punto de vista de la seguridad, el tratamiento fue bien tolerado y sin efectos adversos graves relacionados con la medicación72.

Los datos preliminares del uso de sofosbuvir en el programa compasivo postrasplante se presentaron en el último congreso americano (AASLD 2013)73. Esta cohorte supone un reto clínico, pues se trata de pacientes graves en su mayoría, con hepatitis colestásica o en fase de cirrosis ya descompensada. Aunque todavía no se dispone de datos finales, la mejoría analítica y de la función hepática fue evidente en la mayoría de los pacientes (71%), obteniéndose una tasa de RVS aproximada del 50% en esta población especialmente difícil de tratar. A pesar de que 7 pacientes (16%) murieron debido a la progresión de la enfermedad, ya en fase avanzada al inicio del tratamiento, no hubo efectos adversos severos claramente relacionados con la medicación.

Otros estudios con terapias libres de interferón se encuentran actualmente en desarrollo en pacientes trasplantados, con buenos resultados preliminares74,75.