El inicio rápido y secuencial de la reanimación en la fase aguda de la sepsis grave es una medida muy importante en cualquier paciente. Esta reanimación debe iniciarse lo antes posible una vez detectados los signos de hipoperfusión periférica y sin esperar al ingreso del paciente en unidades de críticos. En la población general, las guías clínicas actuales recomiendan los siguientes objetivos a alcanzar en las primeras 6h: presión arterial media ≥65mmHg, presión venosa central entre 8 y 12mmHg (12-15mmHg en pacientes ventilados), saturación venosa central de oxígeno ≥70% y diuresis ≥0,5ml/kg/h (objetivos precoces del tratamiento [OPT])6. La normalización de la concentración de lactato sérico es otro objetivo clínico relevante. Estos objetivos se alcanzan mediante la administración secuencial de fluidos, fármacos vasopresores, transfusiones y, en determinados pacientes, fármacos inotrópicos. Dos estudios multicéntricos recientes, también en población general, no han confirmado que el paquete de medidas incluidas en la OPT mejore la supervivencia en pacientes con sepsis grave, lo que sugiere que la disminución en la mortalidad reportada en estudios previos podría estar relacionada con el inicio precoz de la terapia convencional (administración precoz y enérgica de fluidos y de antibióticos)7,8. Tras la reanimación precoz en el área de urgencias o en las salas de hospitalización convencional, guiada o no por la OPT, los pacientes deben ser trasladados a un área de cuidados intensivos o intermedios.

Aunque no hay estudios que hayan evaluado los OPT en la cirrosis, la práctica clínica habitual sugiere que la reanimación precoz es tanto o más importante en los pacientes con cirrosis debido a su fragilidad. Los objetivos, sin embargo, pueden ser diferentes a los de la población general, ya que los pacientes con cirrosis presentan habitualmente presiones arteriales más bajas, una saturación venosa central de oxígeno más elevada (circulación hiperdinámica), diuresis y hematocrito más bajos y alteraciones en el metabolismo del lactato9,10.

El diagnóstico precoz de la infección y el inicio del tratamiento antibiótico intravenoso lo antes posible son puntos esenciales en el manejo de estos pacientes. El diagnóstico de infección no siempre es fácil, ya que a menudo los pacientes presentan síntomas y alteraciones analíticas inespecíficas. La determinación de proteína C reactiva (PCR) sérica (≥10ng/ml) es útil para establecer la sospecha de infección, pero son frecuentes los falsos positivos y negativos2,4. Se llevará a cabo una evaluación clínica sistemática del paciente dirigida a identificar la causa de la infección: anamnesis y exploración física cuidadosas, hemocultivos (2 o más), paracentesis diagnóstica y cultivo de líquido ascítico, sedimento y cultivo de orina y radiografía de tórax. Es importante obtener las muestras para cultivo antes de administrar el tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro, que siempre se debe iniciar lo antes posible, preferentemente dentro de la primera hora tras el diagnóstico. Un tratamiento antibiótico precoz adecuado mejora la supervivencia en la sepsis grave tanto en población general como en los pacientes con cirrosis11,12. La mortalidad aumenta un 10% por cada hora de retraso en el inicio de un tratamiento antibiótico adecuado. El tratamiento antibiótico empírico inicial debe cubrir los patógenos más probables teniendo en cuenta diferentes variables: el tipo de infección, si se trata de una infección comunitaria, asociada al sistema sanitario o intrahospitalaria (tabla 1), y la existencia de antecedentes de tratamientos antibióticos recientes o de infecciones o colonización por bacterias multirresistentes. Por otra parte, hay que considerar el perfil de resistencias de cada centro hospitalario. El tratamiento antibiótico empírico recomendado en las infecciones comunitarias son las cefalosporinas de tercera generación o la amoxicilina-ácido clavulánico. En las infecciones nosocomiales se recomienda un carbapenem o piperacilina-tazobactam, en áreas de alta y baja prevalencia de bacterias multirresistentes, respectivamente, asociados o no a un glucopéptido. Una vez se conocen los resultados de los cultivos y el antibiograma hay que ajustar el tratamiento (de-escalar) al(a los) antibiótico(s) más apropiado(s)4.

Las guías clínicas actuales en población general recomiendan la utilización de cristaloides (suero fisiológico y Ringer lactato) en la reanimación inicial del enfermo con sepsis grave. La dosis aconsejada es de al menos 30ml/kg las primeras 3h, aunque algunos pacientes pueden requerir dosis más elevadas6. Actualmente, el uso de hidroxietilalmidones está contraindicado en estos pacientes. Su administración en pacientes con sepsis grave o shock séptico se ha asociado con un aumento en la incidencia de insuficiencia renal y de terapia sustitutiva renal y, en algunos estudios, con una mayor mortalidad13,14.

El uso de albúmina en la reanimación en la sepsis grave y el shock séptico es un tema controvertido. Actualmente la albúmina se recomienda únicamente en enfermos que requieren cantidades sustanciales de cristaloides, para disminuir el riesgo de sobrecarga hídrica y de anasarca6. Este riesgo está aumentado en pacientes con cirrosis que frecuentemente presentan una hipoalbuminemia significativa, por lo que su uso podría estar más justificado en el paciente con cirrosis. Un estudio reciente en población general no ha demostrado beneficios sobre la supervivencia de la administración combinada de albúmina y cristaloides en comparación con cristaloides en pacientes con sepsis grave15. Pese a que su utilidad en pacientes con cirrosis y sepsis grave y shock séptico se debe evaluar específicamente, existen evidencias claras de que su administración en pacientes con peritonitis bacteriana espontánea, una minoría con sepsis grave, previene el desarrollo de SHR y mejora la supervivencia hospitalaria16.

Las guías actuales recomiendan la utilización de noradrenalina como agente vasoconstrictor de elección en pacientes con shock séptico6. La adrenalina (añadida a la noradrenalina o como sustituto de esta) puede utilizarse cuando se necesita otro agente vasopresor para mantener una presión arterial media adecuada. La vasopresina a dosis bajas (0,03U/min) y la terlipresina en perfusión constituyen alternativas a la adrenalina en este tipo de pacientes17. Actualmente la dopamina se usa solo en casos seleccionados debido a su mayor riesgo de inducción de arritmias en comparación con la noradrenalina18. La administración de dobutamina en enfermos con cirrosis y shock séptico es excepcional, ya que estos pacientes presentan habitualmente gastos cardíacos elevados. Solo se recomienda en pacientes con disfunción miocárdica clínicamente relevante.

Por otra parte, debemos tener en cuenta que los pacientes con cirrosis presentan hiporreactividad a los agentes vasopresores y, consecuentemente, un mayor riesgo de shock refractario. La presencia de insuficiencia suprarrenal relativa aumenta significativamente este riesgo10.

La insuficiencia suprarrenal relativa es frecuente en enfermos con cirrosis y sepsis grave o shock séptico (51-77%) y se asocia con inestabilidad hemodinámica, disfunción renal y una alta mortalidad (81% frente al 37% en pacientes sin disfunción adrenal)19-21. La eficacia de los esteroides a dosis estrés (50mg/6h i.v.) en pacientes con cirrosis y shock séptico no está clara. Un pequeño estudio de cohortes mostró que la administración de esteroides en pacientes con disfunción adrenal mejora la reversión del shock (96% vs 56%) y la supervivencia hospitalaria21. Sin embargo, un estudio aleatorizado reciente no mostró ningún beneficio de la administración de esteroides22. Las guías clínicas actuales en población general solo recomiendan la administración de esteroides a dosis de estrés en enfermos con shock refractario6.

La insuficiencia renal se define como una reducción significativa del filtrado glomerular (FG). Clásicamente la insuficiencia renal en los pacientes con cirrosis hepática se define como una creatinina sérica >1,5mg/dl28. Sin embargo, esta definición tiene limitaciones. En primer lugar, un valor de creatinina de 1,5mg/dl corresponde a un FG muy reducido (30ml/min), por lo que el diagnóstico se realiza cuando la insuficiencia renal ya es avanzada. Por otro lado, esta definición no tiene en cuenta las variaciones de la creatinina con respecto a los valores previos. La clasificación Acute Kidney Injury Network (AKIN), descrita inicialmente en pacientes críticos de la población general, define la insuficiencia renal no en base a un punto de corte, sino a pequeñas variaciones de la creatinina respecto a los valores previos29. Esta clasificación define Acute Kindey Injury (AKI) como un aumento de la creatinina ≥0,3mg/dl o del 50% respecto al valor basal en 48h. Se definen 3 estadios de AKI según la gravedad de la insuficiencia renal (AKI1, AKI2 y AKI3).

Estudios recientes en pacientes con cirrosis indican que la combinación de ambas definiciones, la AKIN y la clásica, es superior a ambas clasificaciones por separado, ya que permite realizar un diagnóstico más precoz y mejora su capacidad pronóstica. En este sentido, el estadio AKI1 se divide en 2 subgrupos en función de si la creatinina al diagnóstico de la insuficiencia renal es inferior o superior a 1,5mg/dl (AKI1A y AKI1B, respectivamente)30,31. A pesar de que esta nueva clasificación (AKI modificado; tabla 2) no se describe en las guías clínicas, la existencia de nueva información y el creciente interés en su utilización en la cirrosis sustentan su descripción en este consenso. La mayoría de los pacientes con cirrosis presentan insuficiencia renal en el momento del ingreso. Para establecer si presentan insuficiencia renal en base a criterios AKI al ingreso, es necesario utilizar una cifra de creatinina sérica previa, que por consenso es el último valor disponible en los 3meses previos (un año en caso de que no exista ningún valor disponible en ese periodo).

Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar insuficiencia renal por múltiples causas28. El diagnóstico etiológico es esencial, ya que el tratamiento y el pronóstico difieren sustancialmente. Las causas más frecuentes de insuficiencia renal son:

• a)

  SHR: insuficiencia renal de carácter funcional secundaria a una vasoconstricción renal intensa. Los criterios diagnósticos de SHR se describen en la tabla 332.

  Tabla 3.

  Criterios diagnósticos de síndrome hepatorrenal

  Cirrosis con ascitis

  Creatinina sérica >1,5mg/dl*

  Ausencia de mejoría de la creatinina después de 2días de suspender el tratamiento diurético y de haber realizado expansión plasmática con dosis única de albúmina. La dosis recomendada es de 1g/kg de peso (dosis máxima 100g/día)

  Ausencia de shock

  Ausencia de tratamiento reciente con fármacos nefrotóxicos

  Ausencia de enfermedad renal parenquimatosa evidenciada por proteinuria >500mg/día, microhematuria (>50 hematíes/campo) y/o ecografía renal anormal

  *

  Criterio sustituido en la última reunión de consenso por AKI 2 o 3 o progresión del AKI 1.
• b)

  Hipovolémica (disminución del volumen intravascular): las causas más frecuentes son las dosis excesivas de diuréticos, hemorragia digestiva y diarreas.

• c)

  Infecciones bacterianas: Son la causa más frecuente de insuficiencia renal, por lo que en todo paciente con cirrosis que presente insuficiencia renal debe descartarse una infección de forma activa. Es importante subrayar que en la definición actual de SHR, la existencia de una infección bacteriana no se considera un criterio de exclusión en ausencia de shock séptico.

• d)

  Nefrotóxicos: los fármacos que con más frecuencia ocasionan insuficiencia renal son los antiinflamatorios no esteroideos y los aminoglucósidos. Fármacos antihipertensivos como los betabloqueantes, los IECA o los ARA-II también pueden causar insuficiencia renal en la cirrosis.

• e)

  Nefropatía parenquimatosa: los pacientes con cirrosis pueden presentar nefropatía parenquimatosa asociada al VHC, VHB, etiología alcohólica, diabetes o hipertensión, entre otros. Su presencia debe sospecharse en caso de alteración en el sedimento urinario (proteinuria y/o hematuria relevantes).

La insuficiencia renal es una complicación frecuente que se asocia a una morbimortalidad relevante en los pacientes con cirrosis. El pronóstico depende de la intensidad y de la causa de la insuficiencia renal. Respecto a la intensidad, estudios recientes indican que los pacientes con AKI1A presentan un buen pronóstico, similar al de los pacientes sin insuficiencia renal. Los pacientes con AKI1B presentan un pronóstico intermedio (supervivencia del 68% a los 3 meses)30,31. Los pacientes con AKI2 o 3 presentan un mal pronóstico, con una supervivencia a los 3meses del 30-40%.

La causa de la insuficiencia renal también tiene un impacto pronóstico33. Los pacientes con nefropatía parenquimatosa presentan un buen pronóstico, con una supervivencia del 73% a los 3meses. Los pacientes con insuficiencia renal por hipovolemia presentan un pronóstico intermedio (46% a los 3meses). Los pacientes con insuficiencia renal asociada a infecciones y SHR son los que presentan un peor pronóstico (supervivencia del 31 y del 15% a los 3meses, respectivamente).

La EH es una disfunción cerebral causada por insuficiencia hepática y/o shunts portosistémicos42. Otros elementos importantes en la fisiopatología de la EH en los pacientes con cirrosis son las alteraciones en la microbiota, la hiperamoniemia y la respuesta inflamatoria43. En la mayoría de los casos existe un factor precipitante, principalmente infecciones bacterianas, estreñimiento, hemorragia digestiva y fármacos como los diuréticos y los sedantes42. La EH se manifiesta por un amplio espectro de alteraciones neurológicas y/o psiquiátricas que van desde las alteraciones subclínicas (la EH mínima, solo detectable mediante tests neuropsicológicos o neurofisiológicos) hasta el coma. Al tratarse de un espectro continuo, no es fácil clasificarla. La clasificación más utilizada sigue siendo la de West Haven, que va desde el gradoI (pérdida de atención) hasta el gradoIV (coma), pasando por el gradoII (desorientación temporal, letargia) y el gradoIII (desorientación temporal y espacial, confusión grave, estupor, somnolencia pero el paciente puede ser despertado con estímulos)42. Con frecuencia no es fácil diferenciar entre el gradoI y el gradoII. Recientemente, la International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) ha establecido una nueva clasificación de la EH en la cirrosis: EH encubierta («covert»), que incluye la EH mínima y la EH grado I, y EH manifiesta («overt»), que incluye los gradosII, III y IV42,44.

La EH es una complicación frecuente, ya que el 30-40% de los pacientes con cirrosis presentan en algún momento de su evolución un episodio de EH manifiesta42,45. Además, determina un mal pronóstico, ya que la mortalidad al año de un episodio de EH es del 50% aproximadamente46. Es una causa de frecuentes reingresos y de un grave deterioro de la calidad de vida de los pacientes y de sus familias, y supone una elevada carga no solo familiar, sino también social y económica para la comunidad42,47,48. Por otro lado, recientemente se ha demostrado que los episodios repetidos de EH pueden dejar secuelas cognitivas permanentes en los pacientes49. Algunos factores predisponentes de EH manifiesta son la EH previa, la EH mínima, la hiponatremia, la insuficiencia renal, el grado de insuficiencia hepática y la presencia de shunts portosistémicos de gran calibre42,43,50,51.

El diagnóstico de la EH se basa en la historia y en la exploración clínica. La presencia de asterixis («flapping tremor») es frecuente pero no patognomónica42,42. Con frecuencia es preciso realizar una prueba de imagen como la TC craneal para descartar otras causas de la alteración neuropsicológica, como una hemorragia cerebral, un accidente vascular cerebral isquémico o un tumor cerebral42,43. Se ha descrito un riesgo de hemorragia cerebral 5 veces mayor en pacientes con cirrosis en comparación con la población general52, hallazgo no confirmado por otros autores53.

La determinación de la amoniemia es poco útil, ya que no contribuye al diagnóstico, estadificación ni pronóstico de la EH. Además, para que los resultados sean fiables, deben seguirse una serie de requisitos técnicos (muestra en frío y realización de la determinación con rapidez tras la extracción). Sin embargo, unos niveles normales de amonio cuestionan que nos encontremos ante un episodio de EH42.

El tratamiento de la EH requiere una intervención rápida. Los objetivos de dicha intervención son 2: a)identificar y tratar lo antes posible el factor precipitante, que puede ser potencialmente grave, como una infección o una hemorragia digestiva, y b)evitar la progresión de la EH y las complicaciones derivadas de la disminución del nivel de conciencia, como la broncoaspiración42,43,47.

El tratamiento de los pacientes con cirrosis y EH debe adecuarse al grado de EH. Los pacientes con EH gradoI o II con frecuencia pueden ser dados de alta desde el servicio de urgencias si mejoran durante su estancia. Por el contrario, los pacientes más graves (gradoIII-IV) requieren ingreso en una UCI e intubación orotraqueal23,42. Los pacientes con gradosI o II suelen ingresarse en salas de hospitalización convencional.

En pacientes con EH gradoIII o IV, tras su intubación, debe colocarse una sonda nasogástrica para administrar la medicación y la nutrición hasta que el nivel de conciencia permita reiniciar la ingesta oral42,47.

El punto más importante del tratamiento de la EH es la búsqueda sistemática y el subsiguiente tratamiento del factor precipitante: infecciones bacterianas, hemorragia digestiva, estreñimiento, insuficiencia renal, alteraciones hidroelectrolíticas, o fármacos como los diuréticos y los sedantes42,43,47.

Otro aspecto importante del tratamiento de la EH aguda es la disminución de la amoniemia, actuando especialmente sobre la microbiota mediante disacáridos no absorbibles o antibióticos42,43. El tratamiento de primera línea son los disacáridos no absorbibles, lactulosa y lactitol. Suelen administrarse por vía oral (EH gradoI y potencialmenteII), pero también por sonda nasogástrica (gradosII-III-IV) o en enema cuando la situación del paciente no permite la vía oral42,43,47,54. Como alternativa a los disacáridos pueden utilizarse los antibióticos no absorbibles (neomicina, metronidazol y, más recientemente, rifaximina a dosis de 400mg/8h)42. Sin embargo, no existe suficiente evidencia sobre la utilidad de la rifaximina en combinación con los disacáridos en el tratamiento de un episodio de EH47. La rifaximina, añadida a la lactulosa, previene la recurrencia de la EH55. Otros tratamientos que disminuyen la amoniemia, como la L-ornitina-L-aspartato (LOLA) o el fenilacetato de ornitina, no se utilizan en la práctica clínica habitual debido a su falta de disponibilidad o a que aún están en fase de investigación.

El flumazenilo puede mejorar de forma transitoria el nivel de conciencia en los pacientes con EH, especialmente en pacientes con historia de ingesta previa de benzodiacepinas. Se puede ensayar en determinadas situaciones para confirmar el diagnóstico de EH desencadenado por benzodiacepinas, al comprobar la reversibilidad del cuadro clínico42.

Los sistemas de diálisis con albúmina (MARS) mejoran el nivel de conciencia en pacientes con EH gradosIII y IV que no responden al tratamiento convencional56. Sin embargo, la aplicación de este tratamiento está limitada por su complejidad, elevado coste y escasa disponibilidad, y por el hecho de que no ha demostrado que mejore la supervivencia47,56.

En los pacientes con EH hay que mantener el soporte nutricional sin restricción de proteínas. Las dietas hipoproteicas no están justificadas y pueden empeorar el estado nutricional y aumentar la amoniemia al favorecer la pérdida de masa muscular. Los aminoácidos ramificados por vía intravenosa no son útiles en el tratamiento de la EH, pero los suplementos por vía oral pueden contribuir a mejorar el estado nutricional42,43,57.

Como hemos comentado previamente, los pacientes con EH gradoIII o IV precisan ingreso en una intermedios o en UCI para una monitorización estricta y ventilación mecánica si es preciso42,54. Se considera indispensable la intubación orotraqueal en los pacientes con una puntuación inferior a 8 en la escala de coma de Glasgow54. En estos pacientes se recomienda evitar los sedantes54. Cuando sean imprescindibles, es preferible utilizar los de vida media corta y escaso metabolismo hepático, como el remifentanilo y el propofol.

Considerando el mal pronóstico de los pacientes que han presentado un episodio de EH, la mayoría deben ser evaluados para trasplante hepático y derivados al centro de referencia42. Esta evaluación podría posponerse en los pacientes con función hepática conservada, ya que tienen mejor pronóstico y pueden beneficiarse de otros tratamientos, como la embolización de shunts portosistémicos en pacientes con MELD bajo (<12)51.

Las medidas comentadas anteriormente permiten el tratamiento de los episodios de EH en un hospital sin precisar técnicas de alta complejidad. Sin embargo, un episodio de difícil control por su evolución o por los factores precipitantes (hemorragia digestiva, sepsis grave) en un paciente en lista de espera debe llevar a contactar con el centro de trasplante para valorar su traslado.

La educación de los pacientes y sus familiares es muy importante: identificación de signos y síntomas precoces, consejo nutricional, adherencia y modificación del tratamiento, evitar el estreñimiento y administración de enemas42,47. Se recomiendan los disacáridos no absorbibles en la prevención de la recurrencia después de un primer episodio de EH y añadir rifaximina después del segundo episodio42,55. Estos tratamientos no se recomiendan de forma rutinaria después de la colocación de una derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI o TIPS)58. La embolización de shunts portosistémicos detectados por ecografía o TC puede ser eficaz en la prevención de EH recurrente en pacientes con función hepática preservada51. En pacientes portadores de TIPS y EH recurrente puede considerarse la reducción del calibre del TIPS59.

Se considera que una hemorragia digestiva en un paciente con cirrosis es debida a varices esofagogástricas en cualquiera de las siguientes 3 situaciones: a)sangrado activo procedente de una variz esofágica o gástrica; b)presencia de signos de sangrado reciente en una variz (coágulo de fibrina o coágulo adherido), o c)presencia de sangre en el estómago en ausencia de otras lesiones potencialmente sangrantes.

Se considera inicio de la hemorragia (momento cero) el momento de la primera atención médica, o bien la hora en la que se manifiesta la hemorragia si esta se presenta en un paciente ingresado.

La duración del período hemorrágico abarca 120h (5días). En este intervalo es cuando se producen la mayoría de las recidivas precoces y complicaciones asociadas a la hemorragia.

Se considera fracaso terapéutico la muerte del paciente o la necesidad de cambiar el tratamiento, definido por: a)hematemesis o aspirado nasogástrico de más de 100ml de sangre fresca en 2h, a pesar de haber iniciado el tratamiento farmacológico y/o endoscópico; b)desarrollo de shock hipovolémico, o c)descenso de 3g o más de la cifra de hemoglobina (9% de hematocrito) en un período de 24h sin transfusión.

La recidiva hemorrágica precoz es la que sucede en los primeros 5días, siendo su incidencia del 10-15%27,60.

Con el tratamiento actual, que consiste en la combinación de fármacos vasoactivos, tratamiento endoscópico y antibióticos, se consigue el control de la hemorragia aguda hasta en un 80-90% de los casos. A pesar de la mejoría pronóstica en los últimos años, la mortalidad actual todavía es de un 15-20% durante las primeras 6semanas tras el episodio inicial (27,60).

La recidiva se produce hasta en un 15-20% de los pacientes tratados durante las primeras 6semanas. Aproximadamente el 40% de estas nuevas hemorragias aparecen durante los 5 primeros días después del episodio hemorrágico. Por otra parte, el fracaso del tratamiento inicial ocurre en un 10-20% de los casos, con una mortalidad que puede superar hasta el 50%27

En estudios previos, la presencia de una hemorragia activa en la endoscopia urgente, así como la visualización de varices grandes, eran factores de riesgo de recidiva hemorrágica27. No obstante, estudios recientes demuestran que la efectividad actual del tratamiento endoscópico (ligadura con bandas) hace que no se observen diferencias en el fracaso terapéutico en aquellos pacientes con hemorragia activa en el momento de la endoscopia, en comparación con los que no presentan hemorragia activa61.

Un gradiente de presión venosa hepática (GPVH) ≥20mmHg durante las primeras 48h se ha asociado a un riesgo elevado de recidiva hemorrágica y muerte. Por otro lado, otras variables clínicas, como el grado de insuficiencia hepática, determinado por la puntuación de Child-Pugh o MELD, también tienen un importante valor predictivo de fracaso del tratamiento a los 5días. Así, los pacientes con un ChildC o MELD ≥18 tienen una elevada probabilidad de recidiva o muerte.

La presencia de trombosis portal, las infecciones bacterianas, así como la presencia de insuficiencia renal también se asocian a un mayor riesgo de fracaso terapéutico a los 5días. La profilaxis antibiótica ha demostrado mejorar el pronóstico de estos pacientes, al reducir la tasa de recidiva y mortalidad. La insuficiencia renal, presente hasta en un 10% de los pacientes, es un factor independiente de mortalidad60. Los pacientes con creatinina basal ≥1,35mg/dl tienen una mayor mortalidad a las 6semanas.

El objetivo de estratificar a los pacientes en grupos de riesgo radica en identificar aquellos individuos con una mayor probabilidad de fracaso terapéutico o con un peor pronóstico y que, por tanto, pueden beneficiarse de una estrategia terapéutica más agresiva. En cohortes recientes se han evaluado diferentes modelos predictivos que permiten identificar los factores que definen a los pacientes con un mayor riesgo de fracaso terapéutico.

Así, los pacientes con un GPVH≥20mmHg en las primeras 24h del ingreso tienen un mayor riesgo de fracaso y un mayor probabilidad de complicaciones asociadas que los pacientes con un GPVH<20mmHg. Se ha demostrado que la determinación del GPVH es uno de los mejores factores predictivos de fracaso terapéutico y de supervivencia a largo plazo; la cateterización hepática permite además realizar una descompresión precoz del sistema venoso portal mediante la implantación de una DPPI o TIPS.

Por otro lado, los pacientes Child-PughB con hemorragia activa en el momento de la endoscopia o Child-PughC tienen un elevado riesgo de fracaso terapéutico y, por tanto, un mal pronóstico. A pesar de ello, se ha cuestionado si los pacientes Child-PughB con sangrado activo son realmente un grupo de alto riesgo61.

Debido a que la determinación del GPVH no puede realizarse en todos los centros y que ciertos modelos utilizan variables subjetivas (Child-Pugh, hemorragia activa en la endoscopia), se ha propuesto un modelo más objetivo basado en la puntuación MELD. En este estudio los pacientes con un MELD≤11 presentaron un riesgo de mortalidad del 5% (bajo riesgo) y los pacientes con MELD≥19, una mortalidad del 20% (alto riesgo)62. El único modelo predictivo de estratificación del riesgo que ha sido validado en cohortes externas es el que se basa en la puntuación MELD. Por tanto, son necesarios más estudios para validar estos modelos de estratificación y poder identificar correctamente a los pacientes que se beneficiarían de una estrategia terapéutica diferente.

La implantación de un TIPS en las primeras 72h del episodio hemorrágico (idealmente en las primeras 24h) es un tratamiento que podría beneficiar a los pacientes previamente definidos como de alto riesgo63. No obstante, en el estudio que describía el GPVH para definir a los pacientes de alto riesgo, en el brazo de tratamiento médico no se utilizaba el tratamiento estándar actual, hecho que puede justificar que los resultados en este grupo fuesen inferiores a los esperados64.

Otras situaciones especiales, como la presencia de hepatocarcinoma avanzado, el shock hemorrágico, el coma hepático o la sepsis, pueden empeorar el pronóstico del paciente cirrótico con hemorragia por varices.

Los pacientes con cirrosis que necesitan ingreso en la UCI presentan una mayor mortalidad que otro tipo de paciente crítico, debido a que su pronóstico no solo depende de la severidad de la enfermedad hepática, sino también de la disfunción de otros órganos10. A pesar de ello, la hemorragia aguda por varices, como complicación de la HTP, presenta un mejor pronóstico que otras complicaciones de la cirrosis, como la sepsis grave o el SHR. A pesar de que los índices pronósticos son de gran utilidad, no deben ser utilizados de forma categórica para excluir pacientes que precisen atención superespecializada, sino como herramientas de soporte al juicio clínico. Recientemente se ha demostrado que la admisión precoz en la UCI es una de las acciones que permiten mejorar la supervivencia de estos pacientes70.

Debe valorarse ingreso en la UCI en las diferentes situaciones: a)HDA grave o HDA no controlada que requiera la utilización de un balón de taponamiento; b)pacientes con criterios de trasplante, independientemente de la gravedad de la hemorragia, y c)pacientes con fracaso terapéutico en los primeros 5días.

A pesar de las recomendaciones, es necesario individualizar cada caso y valorar la derivación a un centro de referencia de forma precoz (preferiblemente dentro de las primeras 24-48h) para valoración de la colocación TIPS y/o trasplante hepático.

A pesar de que ha de individualizarse en función de la situación y de las características específicas de cada paciente, deben considerarse situaciones de futilidad: insuficiencia hepática avanzada (Child-Pugh≥14), en la que el TIPS está contraindicado, aunque puede intentarse optimizar el tratamiento inicial; hepatocarcinoma multifocal (estadioD de la clasificación BCLC); hemorragia aguda en pacientes con MELD≥30, y pacientes con fallo hepático agudo sobre crónico tipo3 (fracaso de 3 órganos).

La patogenia del ACLF es desconocida. Estudios realizados en la década de 1990 demostraron que en la cirrosis hepática descompensada existe una importante respuesta inflamatoria sistémica, con aumento de citoquinas proinflamatorias en plasma (IL-6, TNF-alfa) y del estrés oxidativo73,74. Se ha sugerido que esta respuesta inflamatoria, moderada en la cirrosis descompensada, sería más intensa en los pacientes con ACLF, lo que conduciría a la afectación de otros órganos o sistemas72. La gravedad del ACLF se correlaciona con el grado de inflamación sistémica. Los pacientes con formas más graves de ACLF presentan un recuento de leucocitos en sangre periférica mayor y niveles más elevados de PCR que los pacientes con formas menos graves. La susceptibilidad/tolerancia individual al fracaso de órganos es otro aspecto probablemente implicado en su patogenia.

El estudio Canonic clasifica a los pacientes con ACLF en 3 grados en base al número de fracasos de órganos en el momento del diagnóstico del síndrome y la mortalidad asociada (tabla 5). Los pacientes sin ACLF son aquellos que: a)no presentan fracasos de órgano; b)tienen fracaso de un órgano no renal (insuficiencia hepática, coagulación, circulación o pulmonar) con creatinina sérica<1,5mg/dl y sin EH, o c)presentan fallo cerebral y función renal con creatinina <1,5mg/dl. Estos pacientes sin ACLF presentan una mortalidad a los 28días muy baja (1,9%). Los pacientes con ACLF grado1 son aquellos que presentan insuficiencia renal o el fallo de un órgano con creatinina sérica ≥1,5mg/dl y/o EH grado1-2. El ACLF grado2 es definido en base a la presencia de 2 fracasos de órgano, y el ACLF grado3, ante la presencia de 3-6 fallos de órgano. En el estudio Canonic el 51% de los pacientes con ACLF presentaron un grado1, el 35% un grado2 y el 14% un grado371.

Como hemos comentado con anterioridad, el pronóstico de los pacientes con ACLF depende del número de fallos de órgano, tal y como se define por la puntuación CLIF-SOFA (tabla 4). La mortalidad global a los 28días es remarcable, de alrededor del 30%, y varía entre el 22% en pacientes con ACLF grado1, el 32% en enfermos con ACLF grado2, el 68% en pacientes con 3 fallos de órgano y el 89% en pacientes con 4 o más fallos de órgano al diagnóstico del ACLF71.

Un estudio reciente demuestra que el ACLF es un proceso dinámico cuyo pronóstico se precisa mejor tras analizar la evolución del paciente75. El ACLF se resuelve o mejora a un grado1 en casi un 50% de los enfermos y empeora en alrededor del 20% de los casos. La mortalidad sin trasplante a los 28días es relativamente baja (6-18%) en pacientes con una evolución favorable (no ACLF o ACLF-1 final) y alta (42-92%) en pacientes con evolución desfavorable (ACLF-2 o -3 final) independientemente del grado de ACLF inicial. Los factores predictivos independientes de un curso desfavorable (ACLF-2 o -3 final) son el índice CLIF-Consortium ACLF (CLIF-C ACLFs) y la presencia de insuficiencia hepática (bilirrubina total ≥12mg/dl) en el momento del diagnóstico del síndrome. La gran mayoría de los enfermos alcanzan el grado final de ACLF durante la primera semana tras el diagnóstico, por lo que su evaluación a los 3-7días permite predecir de forma más precisa su mortalidad a corto plazo que la evaluación inicial. Sin trasplante, los pacientes con 4 o más fallos de órgano a los 3-7días del diagnóstico o con un índice CLIF-C ACLFs>64 puntos presentan una mortalidad a los 28días del 100%. Por el contrario, los pacientes con ACLF grado2-3 que se trasplantan de manera precoz tienen una tasa de supervivencia del 75% al año75. Estos datos sugieren que en pacientes con ACLF, el pronóstico y las decisiones terapéuticas que de este derivan se han de establecer no en el momento del diagnóstico del síndrome, sino tras evaluar a corto plazo su respuesta al tratamiento (3-7días).

La alta mortalidad de los pacientes con ACLF exige un diagnóstico precoz del síndrome y el ingreso de muchos de estos pacientes en UCI o intermedios. Dicho ingreso es necesario si existe un fracaso vascular (shock), respiratorio o cerebral (encefalopatía gradoIII-IV) y es aconsejable en pacientes con fracaso renal10. En el estudio Canonic el 50% de los pacientes con ACLF fueron ingresados en la UCI (86% de los enfermos con ACLF grado3)71.

Si por la edad del paciente o por las comorbilidades asociadas el trasplante hepático no está contraindicado, los pacientes deben ser derivados a un centro de trasplante, ya que este es en la actualidad el único tratamiento que mejora la supervivencia de estos pacientes. En el caso de pacientes alcohólicos activos es asimismo aconsejable su derivación a unidades especializadas, ya que estos enfermos pueden beneficiarse de potenciales terapias en investigación.

Un aspecto clave en el manejo de los pacientes con ACLF es tratar de manera precoz y adecuada el factor precipitante (antibióticos correctos en pacientes infectados, esteroides en pacientes con hepatitis alcohólica aguda grave, etc.)10. En los últimos años se dispone asimismo de sistemas de soporte hepático artificial que utilizan técnicas de diálisis para eliminar tanto sustancias hidrosolubles como liposolubles del plasma (diálisis con albúmina). El más utilizado de estos sistemas es el MARS®, aunque existen otros 2 sistemas similares: el PROMETHEUS® y el Single-Pass Albumin Dialysis (SPAD®)76,77.

Diferentes estudios han demostrado que el sistema MARS®: a)reduce significativamente los niveles séricos de bilirrubina total y conjugada, ácidos biliares, amoníaco, aminoácidos aromáticos, benzodiacepinas, ácidos grasos, cobre, urea, creatinina y lactato; b)mejora la hemodinámica sistémica, y c)disminuye la presión portal. Dos estudios aleatorizados demuestran asimismo que el MARS® es eficaz en el tratamiento de pacientes con fracaso cerebral (EH grado3-4)56,76,77. Sin embargo, la diálisis con albúmina (MARS® o PROMETHEUS®) no mejora la supervivencia de los pacientes con ACLF. Dos estudios recientes soportan esta afirmación40,41. La supervivencia a los 28días de los pacientes que fueron tratados con sistemas de soporte hepático fue superponible a la observada en los que recibieron tratamiento médico estándar (61-66% vs 60-63%, respectivamente). No obstante, un subanálisis del estudio que evaluó el sistema PROMETHEUS® sugiere que este tratamiento podría mejorar la supervivencia en el subgrupo de pacientes con un MELD>30puntos (57% vs. 42%; p=0,02)41.

Un pequeño estudio aleatorizado contra placebo sugiere que la administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas en pacientes con ACLF mejora su supervivencia a los 60días (66% vs. 26%, p=0,001)78. Estos interesantes resultados deberían ser confirmados en otros estudios.

La heterogeneidad de los pacientes incluidos en todos estos estudios y de las definiciones de ACLF empleadas, la diversidad de los eventos precipitantes y la falta de tratamientos que promuevan la regeneración hepática en el paciente con cirrosis hacen extremadamente difícil la evaluación de la eficacia de una única estrategia terapéutica. Son por ello necesarias mejoras técnicas en los sistemas de soporte hepático artificial y nuevos ensayos controlados que reevalúen indicaciones, momentos del tratamiento, otras terapias como el recambio plasmático o la terapia celular y terapias combinadas.

El índice de MELD, basado en las cifras de la bilirrubina sérica, INR y creatinina, es un excelente factor predictivo de la mortalidad a 3meses en pacientes con cirrosis no críticos. Sin embargo, el MELD valora únicamente la función de hígado, riñón y coagulación, y no considera otros órganos clave en pacientes críticos (vascular, cerebral y respiratorio). Aunque los pacientes con un MELD más elevado al ingreso en la UCI tienen una mayor mortalidad, este índice no discrimina de manera adecuada la población de pacientes con una probabilidad razonable de supervivencia en la UCI. El MELD-Na, Refit MELD y Refit MELD-Na no mejoran su capacidad pronóstica80,82,83. Por el contrario, el MELD integrado, o iMELD, basado en el MELD, la edad y el grado de encefalopatía, tiene una excelente capacidad pronóstica en pacientes con ACLF cuyo factor precipitante es un evento hepático (virus hepatotropos, fármacos hepatotóxicos, alcohol)84. Las limitaciones del MELD son aplicables al índice Child-Pugh.

Se han propuesto distintos índices generales de UCI con el objetivo de evaluar la gravedad de la enfermedad y su evolución (APACHEII, APACHEIII, SAPSII y MPM) o de estratificar a los pacientes por el número de fallos de órgano (LODS, MODS y SOFA). Los índices APACHEII y SOFA son los más utilizados para valorar el pronóstico de los pacientes ingresados en las UCI generales, siendo el SOFA el más utilizado en pacientes con cirrosis críticos80,82,83.

Varios estudios han comparado los índices hepáticos (Child-Pugh y MELD) con los generales de UCI (APACHEII, SAPSII y SOFA) en pacientes con cirrosis críticos (tabla 6). Estos estudios muestran que el SOFA es el más útil en la predicción de la mortalidad en la UCI en estos pacientes probablemente porque incluye marcadores de función cerebral, cardiovascular, renal, respiratoria, hematológica y hepática. Su modificación, excluyendo la valoración de las plaquetas (mSOFA o SOFA no hematológico), parece ser el mejor índice pronóstico general en la población de pacientes con cirrosis críticos. Su precisión aumenta cuando se reevalúa al segundo o tercer día del ingreso81,85. Las limitaciones pronósticas de los índices generales de la UCI en la población con cirrosis probablemente están en relación con una evaluación inapropiada de la función hepática, central en el pronóstico de estos pacientes10.

Pese a que el índice SOFA tiene mejor capacidad pronóstica que las escalas Child-Pugh y MELD, sus componentes no tienen en cuenta características fisiopatológicas y clínicas de la cirrosis. Por ello, el EASL CLIF-Consortium modificó dicho índice, creando una nueva escala denominada CLIF-SOFA adaptada a pacientes hepáticos (tabla 4)71. Sus principales cambios son la sustitución del recuento de plaquetas y de la escala de Glasgow por el INR y la escala de West-Haven para valorar los fracasos de la coagulación y cerebral, respectivamente. Este índice pronóstico, recientemente creado, ha demostrado tener una capacidad pronóstica superior al SOFA y al APACHEIII en algunos estudios, especialmente si se valora a las 48h del ingreso en intensivos (AUROC: 0,85-0,90)86.

Dos nuevos índices pronósticos de potencial aplicabilidad en el paciente con cirrosis crítico han sido generados recientemente: el Royal Free Hospital (RFH) score y el CLIF-C ACLFs score87,88. El RFH score es complejo e incluye bilirrubina, INR, lactato, gradiente de presión alveoloarterial de O2, urea y causa de ingreso en UCI (sepsis, hemorragia variceal u otras). El CLIF-C ACLFs score simplifica y mejora la capacidad pronóstica del CLIF-SOFA score, reduce de 5 a 3 los subscores para definir la disfunción de órgano, e incluye la edad y el recuento de leucocitos en sangre. Su capacidad pronóstica es superior a la de los índices hepáticos en pacientes con ACLF y mejora si se reevalúa a las 48h y a los 3-7días. Su capacidad pronóstica parece ser inferior al iMELD en pacientes con ACLF desencadenado por eventos hepáticos. La verdadera utilidad clínica de estos nuevos scores en el paciente con cirrosis crítico debe ser evaluada en nuevos estudios.

Como se ha comentado previamente, el pronóstico global de los pacientes con cirrosis ingresados en la UCI es relativamente pobre. Sin embargo, a nivel individual, qué probabilidad de supervivencia justifica un ingreso en la UCI y cuál lo impide es todavía un tema de debate. La decisión de proporcionar un tratamiento intensivo depende de una serie de factores, incluyendo el pronóstico a corto y a largo plazo del paciente, la posibilidad de realizar un trasplante de «rescate» y la disponibilidad de recursos. Por otra parte, varios estudios han demostrado buenos resultados en pacientes con cirrosis críticos seleccionados. Por tanto, las reticencias al ingreso en la UCI de estos pacientes deben de ser matizadas. En general, cualquier paciente con una complicación aguda potencialmente mortal con un MELD bajo debe ser admitido en la UCI antes de que desarrolle complicaciones más graves. Por el contrario, en los pacientes con una cirrosis avanzada (MELD¿30), 3 o más fracasos de órgano y sin perspectivas de trasplante de «rescate», el manejo intensivo es cuestionable. Un enfoque práctico es proporcionar a estos enfermos un apoyo intensivo sin restricciones durante 3días10. De acuerdo con esta política, la presencia de 3 o 4 fracasos de órgano no hematológicos no debe contraindicar el ingreso en la UCI. Sin embargo, su persistencia (3 o más fallos) tras 3días de intervención debe considerarse como un criterio para establecer una limitación del tratamiento intensivo, ya que la evolución fatal es prácticamente constante. Más recientemente se ha sugerido otro criterio de futilidad basado en la evolución de los pacientes con ACLF a los 3-7días del inicio del tratamiento. Según los resultados de este estudio, los pacientes con 4 o más fallos de órgano o con un índice CLIF-C ACLFs>64puntos a los 3-7días del diagnóstico del ACLF presentan una mortalidad a los 28días muy elevada (100% en el estudio), por lo que, si no existe posibilidad de un «trasplante de rescate», se debería plantear la limitación del esfuerzo terapéutico75.