Mientras que los fármacos biológicos inhiben profundamente y de forma prolongada la citocina diana correspondiente, los inhibidores de JAK modulan de forma más graduable y más reversible la respuesta inflamatoria15. Esta inhibición parcial y reversible de múltiples citocinas con tofacitinib da lugar a un perfil terapéutico diferenciado del de los fármacos biológicos.

El hecho de que los medicamentos biológicos sean proteínas de gran tamaño y que tofacitinib sea una molécula sintética pequeña determina las grandes diferencias en su farmacocinética, con importantes repercusiones en su pauta de administración y su posología.

Absorción y distribución. Una de las ventajas de tofacitinib es su administración oral; resiste la degradación gástrica y puede entrar rápidamente en la circulación sistémica19. Tofacitinib se caracteriza por una buena absorción, con o sin alimentos (con una biodisponibilidad del 74%), un inicio rápido de su efecto (las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 30 a 60min) y un aumento de la exposición sistémica proporcional a la dosis (tabla 2). La estabilidad de concentraciones plasmáticas se alcanza en 24-48h, con una acumulación insignificante tras la posología de dos veces al día (2v/d)10. No parece existir influencia alguna de la edad, el sexo, el peso corporal (no requiere ajuste de dosis por peso) o la gravedad inicial de la enfermedad sobre la concentración plasmática promedio de tofacitinib20. Tofacitinib se une moderadamente a proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina y, en individuos sanos, no afecta al filtrado glomerular, ni al flujo plasmático renal ni al aclaramiento de creatinina10,21.

Los medicamentos biológicos se administran por vía parenteral (s.c. o i.v.). Su aclaramiento plasmático puede verse influido por diversos factores como son el peso, la albúmina sérica, la propia carga inflamatoria de la enfermedad o el desarrollo de anticuerpos contra el fármaco22. La distribución de los anticuerpos monoclonales en los tejidos está limitada por su gran tamaño e hidrofilia; por ejemplo, el tratamiento i.v. con infliximab induce de forma inmediata una alta concentración sistémica del fármaco. Sin embargo, con aquellos anticuerpos que son administrados s.c. la absorción se realiza por vía linfática y su concentración máxima se consigue varios días después.

Biotransformación y eliminación. La eliminación de tofacitinib es rápida (la vida media es de unas 3h) y los estudios en voluntarios sanos indican que el 95% del fármaco (hasta 100mg, dosis única) se elimina en 24h10. En caso de necesidad de suspensión por efectos adversos o situaciones como embarazo o cirugía, esto supone una ventaja, ya que su aclaramiento es rápido. Tofacitinib se elimina en un 70% por metabolismo hepático y en un 30% por excreción renal. Su metabolismo está mediado principalmente por CYP3A4, con una contribución menor de CYP2C1910. Es metabolizado en al menos 8 metabolitos, pero la actividad farmacológica se atribuye a la molécula de origen23. Los medicamentos biológicos se eliminan más lentamente por catabolismo proteico (la vida media de infliximab es de 9 a 12 días, la de adalimumab y golimumab es de 2 semanas y la de vedolizumab, de 25 días)22,24.

Interacciones farmacológicas. Los niveles circulantes de tofacitinib y su exposición aumentarán cuando se administre junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina) o cuando la administración de uno o más medicamentos de forma concomitante dé lugar a una inhibición moderada del CYP3A4 y la inhibición potente del CYP2C19 (p.ej., fluconazol). En estos casos, se recomienda disminuir la dosis de tofacitinib a la mitad. Por el contrario, los niveles circulantes de tofacitinib disminuirán cuando se administre junto con inductores potentes del CYP (p.ej., rifampicina), con la consiguiente reducción o incluso pérdida de respuesta por lo que no se recomienda su coadministración cuando se instaura un tratamiento con tofacitinib10. Debido al riesgo de inmunosupresión adicional, no se recomienda administrar azatioprina, tacrolimus o ciclosporina junto con tofacitinib9.

Situaciones especiales. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de tofacitinib en menores de 18años. En pacientes de edad avanzada (65años o más), debido a un mayor riesgo de infecciones, tofacitinib únicamente se debe considerar si no hay un tratamiento alternativo adecuado disponible10. A diferencia de los anticuerpos monoclonales, la dosis de tofacitinib debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave o hepática moderada, y está contraindicado en caso de insuficiencia hepática grave10.

Infecciones. En los ensayos OCTAVE-induction 1 y 2, las infecciones graves fueron más frecuentes con tofacitinib (0,9%) que con placebo (0%). En el OCTAVE-Sustain, las TI de infección grave fueron similares en los 3 grupos de tratamiento20. En la cohorte total hasta 6,1años tratada con tofacitinib, la TI de infección grave fue 1,75 (IC 95% 1,27-2,36)27 (tabla 3). Ningún caso de infección grave en el programa de desarrollo clínico en CU tuvo un desenlace fatal. La edad avanzada se ha asociado con mayor riesgo de infecciones oportunistas y herpes zóster (HZ), pero no con las infecciones graves31. El comité de seguridad de la EMA, tras la reevaluación de los datos procedentes del estudio clínico en marcha (A3921133) en pacientes con AR de 50años o mayores y al menos un factor de riesgo cardiovascular, así como los resultados de estudios previos en todas las indicaciones, ha observado un riesgo aumentado de infecciones graves y mortales en pacientes de 65años o más32.

Herpes zóster. En la cohorte de mantenimiento, se ha observado una mayor TI (≥1 evento por 100 pacientes-año de exposición) de infección por HZ en los pacientes tratados con 5mg 2v/d (2,1) y con 10mg 2v/d (6,6) de tofacitinib que en el grupo placebo (1,0), siendo la diferencia estadísticamente significativa para la dosis de 10mg 2v/d (tabla 3). Es decir, que el tratamiento con tofacitinib se asocia con un riesgo de HZ de forma dosis-dependiente. En la cohorte total hasta 6,1años, la TI fue 3,57 casos 100 pacientes-año27. En el análisis de seguridad de hasta 4,4años de duración, muchos de los casos fueron clasificados como leves o moderados (96%), y solo hubo 6 casos de HZ diseminado y 3 casos de neuralgia posherpética33. Un 85% de los casos se resolvieron con un tratamiento antiviral (hasta el momento del análisis) y en la mayoría de las ocasiones sin necesidad de retirar tofacitinib (44 de 65 casos); se decidió interrumpir temporalmente la dosis de tofacitinib en 16 pacientes. Los factores de riesgo independientes para la infección por HZ fueron la edad (p<0,0001) y el fallo previo a iTNF (p<0,05), pero no la duración del tiempo en tratamiento con tofacitinib33.

Infecciones oportunistas. Otras infecciones oportunistas fueron infrecuentes en los pacientes con CU tratados con tofacitinib (tabla 3). La TI (excluyendo HZ) en la cohorte total de 1.157 pacientes fue de 0,16 (IC 95% 0,04-0,42), sin evidencia de aumento del riesgo de infección oportunista con la duración del tratamiento27. Los 4 casos ocurridos consistieron en colitis por citomegalovirus, criptococosis pulmonar, histoplasmosis y hepatitis por citomegalovirus26,27.

Aunque en los ensayos clínicos de inducción y mantenimiento con tofacitinib en CU no se ha registrado ningún caso de tuberculosis20, se recomienda seguir las directrices locales respecto a la detección de tuberculosis latente10.

Los pacientes con EII presentan un mayor riesgo de infecciones graves y HZ que las personas sin esta enfermedad; además, el tratamiento con tofacitinib, pero también con biológicos, tiopurinas, corticosteriodes y terapias combinadas, aumentan este riesgo34–36. Por tanto, parece recomendable valorar la necesidad de vacunar a estos pacientes como medida preventiva37. Además, antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib es recomendable la puesta al día del calendario vacunal, tal y como indican las guías clínicas38. No se recomienda administrar vacunas de microorganismos vivos simultáneamente con tofacitinib. La inmunización con vacunas de microorganismos vivos debe realizarse al menos 2 semanas, aunque es preferible 4 semanas, antes del inicio del tratamiento con tofacitinib10.

La EMA ha autorizado una vacuna inactivada para HZ de virus recombinante (Shingrix®), abriendo la posibilidad de evitar otras vacunas con virus atenuados en estos pacientes susceptibles. Aunque actualmente no hay recomendaciones definitivas sobre la vacunación frente al HZ en Europa, el Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis ulcerosa recomienda el uso de Shingrix® para pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor en su documento sobre vacunas y algoritmos de actuación en pacientes con EII39. El Advisory Committee on Immunization Practice recomienda la vacunación con la vacuna recombinante en todos los adultos mayores de 50años y en pacientes con antecedentes de HZ, enfermedades crónicas y pacientes en inmunosupresión: estos dos últimos grupos incluirían a la gran mayoría de los pacientes con EII40.

En la cohorte total del análisis integrado de seguridad (hasta 6,1años de seguimiento), la TI de neoplasias (excluyendo el cáncer de piel no melanoma [CPNM]) fue 0,69 (IC 95% 0,4-1,11) (tabla 3). Dado que una proporción de estos pacientes había recibido también otros inmunosupresores como iTNF o tiopurinas, la causalidad de estos tumores podría ser debatible. Hubo 17 casos de cáncer (2 casos de cáncer de cuello uterino, 2 de cáncer de mama y 2 de adenocarcinoma de colon; uno de angiosarcoma hepático, uno de colangiocarcinoma, uno de leiomiosarcoma cutáneo, uno de linfoma difuso de células B grandes, uno de linfoma asociado al virus de Epstein-Barr, uno de melanoma, uno de carcinoma de células renales, uno de cáncer de pulmón, uno de carcinoma de mama ductal invasivo, uno de trombocitemia esencial, uno de leucemia mieloide aguda, más neoplasias secundarias en el hígado y el peritoneo41.

La TI de CPNM fue 0,78 (IC 95% 0,47-1,22) (tabla 3); en el análisis hasta 6,1años, de los 19 pacientes con CPNM, 17 habían estado expuestos a tiopurinas y 15 a iTNF. Estas TI son similares a las de pacientes con CU tratados con medicamentos biológicos41,42.

Se observó un incremento de la concentración de lípidos en sangre (colesterol total [CT], LDLc y HDLc) en los pacientes tratados con tofacitinib20. Los cambios en el perfil lipídico se estabilizaron después de 4-8 semanas de tratamiento y revirtieron al abandonarlo. Los cocientes CT/HDLc y LDLc/HDLc, que son mejores parámetros predictivos de riesgo cardiovascular que los lípidos individuales, permanecieron sin cambios43. En total, a lo largo de los 4,4años de seguimiento con tofacitinib se prescribió un nuevo tratamiento hipolipemiante y se incrementó la dosis de hipolipemiantes al 4,8% y 1,5%, respectivamente, de la población del estudio43. Se recomienda examinar las concentraciones de lípidos a las 4-8 semanas del comienzo del tratamiento10 (tabla 4).

Tabla 4.

Recomendaciones para el control clínico de los pacientes tratados con tofacitinib

	Al inicio	4-8 semanas tras el inicio	Cada 3 meses a partir de entonces
Linfocitos
Neutrófilos
Hemoglobina
Lípidos
Enzimas hepáticas	También se recomienda controlar periódicamente los valores hepáticos e investigar inmediatamente el motivo de toda elevación de las enzimas hepáticas
Evitar iniciar el tratamiento en pacientes con:	Recuento de linfocitos<750células/mm3	Recuento de neutrófilos<1.000células/mm3	Niveles de hemoglobina<9g/dl

Creado a partir de la ficha técnica de Xeljanz®.

Las complicaciones cardiovasculares graves fueron infrecuentes en los ensayos de tofacitinib en pacientes con CU (TI 0,3; IC 95% 0,1-0,6)26. En la cohorte total hasta 4,4años hubo AA cardiovasculares confirmados (evento cardiovascular mayor [ECVM]) en 4 pacientes que recibieron tofacitinib: un ictus hemorrágico, una disección aórtica, un síndrome coronario agudo y un infarto agudo de miocardio25. Tres de los 4 pacientes tenían 4 o más factores de riesgo basales, incluyendo hiperlipidemia43.

Los pacientes con enfermedades inflamatorias tienen un riesgo incrementado de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP)44. En CU las TI son 0,07-0,30 para TVP y 0,04-0,20 para EP45. En la cohorte total del programa de desarrollo clínico de tofacitinib en CU (≤6,1años de seguimiento), un paciente tuvo una TVP (TI 0,04; IC 95% 0,00-0,23) y 4 experimentaron EP (TI 0,16; IC 95% 0,04-0,41); la dosis de tofacitinib predominante fue 10mg 2v/d; todos presentaban factores de riesgo de tromboembolismo45.

Tofacitinib puede elevar el de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), tanto de TVP como de EP, en pacientes de alto riesgo (TEV previo, cirugía mayor, inmovilización, infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, insuficiencia cardíaca, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva, trastorno hereditario de la coagulación y neoplasia maligna; otros factores de riesgo adicionales de TEV son edad avanzada, obesidad, diabetes, hipertensión y tabaquismo)32. Independientemente de la indicación y la dosis, tofacitinib debe utilizarse con precaución en todos los pacientes con factores de riesgo de TEV.

La evaluación de los datos apunta a que el riesgo de TEV es mayor en los pacientes que toman tofacitinib 10mg 2v/d y en aquellos que son tratados durante un período prolongado. Por ello, no se recomiendan dosis de mantenimiento de 10mg 2v/d en pacientes con CU con factores de riesgo de TEV, a menos que no haya un tratamiento alternativo adecuado10,32,46. Se recomienda en todos los pacientes tratados con tofacitinib realizar un seguimiento para detectar signos y síntomas sugestivos de TEV, instruyéndoles para que soliciten atención médica de inmediato si experimentan dichos síntomas32,46.

Durante los estudios de inducción, los niveles de neutrófilos, linfocitos y hemoglobina permanecieron estables. En el estudio de mantenimiento, las TI de anemia fueron 2,91, 5,51 y 2,55 para los grupos de placebo, tofacitinib 5mg 2v/d y tofacitinib 10mg 2v/d, respectivamente. Las TI de neutropenia fueron 0, 0,67 y 0,64, respectivamente, mientras que no se notificaron linfopenias47. No se han observado cambios importantes en los valores de laboratorio desde el inicio de la fase de extensión abierta hasta los 36 meses de seguimiento, con excepción de los lípidos48. En cualquier caso, la monitorización del hemograma es indispensable siguiendo las recomendaciones mostradas en la tabla 4.

Está contraindicado utilizar tofacitinib durante el embarazo y la lactancia10. Sin embargo, se han dado algunos casos de exposición a tofacitinib de madres (n=74) o padres (n=84) en el momento de la concepción o antes o durante el embarazo en los estudios con tofacitinib para todas las indicaciones49. En aquellos con CU, se han identificado 11 casos de exposición materna y 14 casos de exposición paterna a tofacitinib. Los resultados incluyeron 15 recién nacidos sanos, ninguna muerte fetal, ninguna muerte neonatal, ninguna malformación congénita, 2 abortos espontáneos y 2 abortos inducidos. A pesar de que los datos son escasos, estos resultados parecen similares a los publicados sobre otras poblaciones expuestas a tofacitinib y a los de la población general49.