El alemtuzumab o campath-1H es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el antígeno CD52, de hecho uno de los primeros anticuerpos humanizados disponibles1. Dado que dicho receptor de superficie se halla en la mayoría de células del sistema inmunitario (linfocitos B y T, monocitos y eosinófilos), el tratamiento con este anticuerpo provoca una intensa y duradera depleción de células del sistema inmunitario. Es importante resaltar que el CD52 no se expresa todavía en los progenitores de médula ósea, que no sufren los efectos de dicho anticuerpo, y también hay que resaltar que esta depleción no es tan profunda en los órganos linfáticos lo que podría explicar la relativamente baja tasa de infecciones que sufren los pacientes tratados con este anticuerpo. En los mecanismos de muerte celular implicados es posible que intervengan poblaciones celulares de neutrófilos y linfocitos natural killer, y que el papel del complemento no sea tan importante como se creía2. Con el nombre de MABCAMPATH® se está ya comercializado en España para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B en pacientes en los que el tratamiento con quimioterapia con combinaciones de fludarabina no sea adecuado (se puede consultar la ficha técnica en: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mabcampath/emea-combined-h353es.pdf)1,3,4.

En los primeros ensayos clínicos publicados con este fármaco se puso de manifiesto que su uso en fases de la enfermedad con escaso componente inflamatorio iba a ser una estrategia de escaso rendimiento, por lo que los responsables del diseño del estudio fase II se decidieron a incluir únicamente a pacientes en las fases más tempranas de la enfermedad1,5; es por ello que en el estudio fase II CAMMS223 sólo se podía incluir a pacientes con una duración de la enfermedad inferior a 4 años6. Las características fundamentales del ensayo CAMMS223 son: ensayo aleatorizado fase II de 3 años de duración que incluyó a 334 pacientes con una puntuación en la escala EDSS inferior a 3 y una duración de la enfermedad como máximo de 3 años. Los pacientes no eran ciegos a la medicación administrada (debido al altamente reconocible síndrome de liberación de citocinas se consideró imposible mantener el ciego en las personas que iban a recibir este anticuerpo) y recibían en una proporción 1:1:1: a) interferón-beta-1a subcutáneo a dosis de 44μg 3 veces por semana (Rebif®), y b) alemtuzumab en 2 dosis diferentes (12mg/día o 24mg/día). El programa de administración de alemtuzumab endovenoso era el siguiente: 5 días consecutivos el primer mes del ensayo, y durante 3 días consecutivos los meses 12 y 24, hasta completar tres ciclos de tratamiento. El ensayo se interrumpió (por razones de seguridad) cuando casi todos los pacientes habían recibido la dosis del mes 12, pero sólo un 25% había recibido la del mes 24. Como se ha dicho, los pacientes y también los neurólogos tratantes no eran ciegos al tratamiento administrado; únicamente el neurólogo evaluador permanecía ciego a la asignación terapéutica. Aunque esto debe tenerse en cuenta a la hora de valorar los resultados de este ensayo es cierto que los dos coobjetivos primarios: EDSS y presencia de brotes arrojaron resultados muy alentadores. En el grupo de pacientes en alemtuzumab (ambas dosis juntas) el riesgo de progresión sostenida de la discapacidad se redujo en un 71% y la tasa de brotes en un 74% comparado con el brazo de Rebif 44®. Aunque no disponemos de datos sobre la evolución de las lesiones que realzaban con gadolinio, ya que no se realizaron resonancias magnéticas tras administración de gadolinio, el resultado en las medidas de volumen cerebral también es destacable. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el desarrollo de atrofia entre los pacientes en alemtuzumab y los pacientes en Rebif 44® entre los meses 12 y 36 (para evitar el efecto de seudoatrofia producido en los primeros meses tras el inicio de la terapia antiinflamatoria), siendo el cambio del volumen cerebral de –0,2% en los pacientes que recibieron Rebif 44® y de +0,9% en el brazo de alemtuzumab. Este último dato, junto a una mejora de la discapacidad durante el estudio en los brazos de tratamiento con alemtuzumab, ha llevado a especular sobre un posible efecto neuroprotector e incluso neurorregenerador de este anticuerpo monoclonal.

Los muy alentadores resultados de eficacia del ensayo CAMMS223 vinieron, desgraciadamente, acompañados por el fallecimiento de dos pacientes en el brazo de alemtuzumab. Un paciente falleció por enfermedad cardiovascular; este paciente ya presentaba factores de riesgo previos; el segundo paciente desarrolló una púrpura trombocitopénica autoinmunitaria (en total se detectaron 6 casos de púrpura en los pacientes del ensayo) que le provocó una hemorragia cerebral. A consecuencia, posiblemente de fenómenos aberrantes durante el proceso de regeneración del sistema inmunitario (que se creen relacionados con la diferente cinética de recuperación de los linfocitos B y T [tabla 2]), aparecieron otros casos de patología autoinmunitaria, fundamentalmente trastorno tiroideo autoinmunitario (49 casos en pacientes tratados con alemtuzumab). También se detectó un mayor riesgo de infecciones, especialmente del tracto respiratorio, en los pacientes en alemtuzumab y 3 pacientes desarrollaron episodios de herpes labial recurrente tras las infusiones. Es importante el control de la reacción infusional mediante premedicación (corticoides, paracetamol y antihistamínicos).

Existen dos ensayos clínicos fase III activos en el momento actual: CAREMS-I y CAREMS-II. El CAREMS-I es un estudio a 2 años comparando la dosis de 12mg/día de alemtuzumab con Rebif 44® (proporción 2:1) en un diseño muy similar al del CAMMS223, aunque se permite reclutar a pacientes con duración de la enfermedad de hasta 5 años. En el ensayo CAREMS-II se trata de reclutar pacientes que no han respondido al tratamiento previo con inmunomoduladores, con una duración de la enfermedad como máximo de 10 años. Ambos estudios están en marcha y han terminado la fase de reclutamiento.

Para este fármaco, y aunque los resultados de eficacia son muy esperanzadores, es necesario afianzar el perfil de seguridad dentro de unos límites aceptables. Para ello esperamos que sean suficientes las medidas de control implementadas en los pacientes para evitar la aparición de efectos adversos graves, sobre todo los relacionados con la diátesis hemorrágica.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) contra el antígeno CD20 presente fundamentalmente en los linfocitos B desde el estadio pre-B hasta la fase de célula B activada; estas células sufren lisis tras la unión de este anticuerpo, aunque es importante recalcar que esto no sucede en los precursores hematopoyéticos más tempranos ni tampoco en las células plasmáticas, ya que no expresan dicho antígeno3,4. Esto permitiría una más rápida regeneración, así como mantener un cierto grado de defensa inmunitaria a través de las células plasmáticas. Las linfopenias inducidas por este fármaco son duraderas, y relativamente selectivas para células B, ya que un año tras la infusión sólo un 30,7% de los pacientes presentaban valores normales de linfocitos B en el ensayo fase II HERMES, mientras que no se observaron cambios en los niveles de linfocitos T en sangre7. Es de destacar que, a pesar de ello, también se hallan reducidos los niveles de linfocitos T en líquido cefalorraquídeo8. Con el nombre comercial de MABTHERA®, el rituximab está ya indicado en España para el tratamiento (en ciertos casos) del linfoma no-Hodgkin, la leucemia linfática crónica y la artritis reumatoide (ficha técnica accesible en: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/emea-combined-h165es.pdf).

El estudio HERMES investigó la eficacia y seguridad del rituximab en 104 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente en un ensayo fase II de 1 año de duración administrándose 1g del fármaco en 2 ocasiones (día 1 y día 15) o placebo (proporción 2:1). Se observó una reducción relativa del 91% en el objetivo primario (número total de lesiones que realzaban con gadolinio en las semanas 12, 16, 20 y 24 de estudio). También se observaron diferencias estadísticamente significativas beneficiando al brazo de tratamiento en la proporción de pacientes con brotes (14,5% versus 34,3% en placebo). El estudio OLYMPUS9 reclutó a 439 pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva en un estudio fase II/III que fue negativo para su objetivo primario. Únicamente se observaron diferencias estadísticamente significativas favoreciendo al brazo de rituximab en la acumulación de lesiones en secuencias potenciadas en T2, no observándose diferencias en el desarrollo de atrofia cerebral. Análisis post hoc parecen demostrar que el fármaco podría ser útil en un subgrupo de pacientes con mayor realce con gadolinio y menor edad.

Los resultados de seguridad, tanto del estudio HERMES como del estudio OLYMPUS, destacan la presencia de reacciones infusionales, que suceden fundamentalmente durante los primeros cursos del fármaco para disminuir hasta niveles comparables a placebo en los cursos subsiguientes; también se observó un mayor riesgo de infecciones, así como, en el estudio HERMES, un síndrome coronario y un tumor maligno de tiroides en el grupo de rituximab. Sin embargo, en su uso en otras indicaciones se han comunicado hasta 57 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes que habían tomado rituximab10, aunque es claro que esta cifra puede ser superior dada la no obligatoriedad de la comunicación de dichos casos. Es de destacar, sin embargo, que muchos de estos pacientes ya sufrían de patologías que por sí solas ya predisponen a la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva y que en la inmensa mayoría de estos casos los pacientes habían recibido otras terapias inmunosupresoras, aunque uno de estos casos se trataba de un paciente con anemia hemolítica autoinmunitaria que únicamente había recibido corticoides y rituximab10.

El desarrollo clínico en esclerosis múltiple prosigue en el momento actual a través de un anti-CD20 humanizado, el ocrelizumab (ensayo fase II WA21493), y de un anti-CD20 humano, el ofatumumab (ensayo de búsqueda de dosis fase I/II GEN414). Sin embargo, recientemente se ha detenido el desarrollo clínico del ocrelizumab en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, debido a un perfil de seguridad inaceptable en estas dos patologías (http://www.genengnews.com/analysis-and-insight/ocrelizumab-one-size-does-not-fit-all/77899315/).

Los resultados de eficacia obtenidos en la fase II HERMES son altamente esperanzadores, sin embargo se debe acabar de definir su perfil de seguridad en pacientes con esclerosis múltiple, sobre todo en lo que se refiere a la posibilidad de desarrollo de cuadros de leucoencefalopatía multifocal progresiva. También es necesario obtener más información sobre el riesgo real de infecciones, el cual ha motivado ya la detención del programa de desarrollo del ocrelizumab en algunas patologías.

El daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la molécula de superficie CD25, que es la cadena alfa del receptor de la interleucina 2, citocina proinflamatoria fundamental en los procesos de activación del linfocito T. El daclizumab se une de manera selectiva a la subunidad alfa de dicho receptor; esta subunidad es parte constituyente de los receptores de alta y baja afinidad para la interleucina 2, pero no forma parte de los receptores de afinidad intermedia (que sólo constan de las subunidades beta y gamma), que por consiguiente no queda bloqueado. Inicialmente, este anticuerpo fue probado en esclerosis múltiple bajo la hipótesis de detención de los procesos mediados por interleucina 2 de estimulación de linfocitos T autorreactivos (que no disponen de receptores de afinidad intermedia)11. Sin embargo, parece ser que el efecto beneficioso en el caso de la esclerosis múltiple se produce por el exceso de interleucina 2 circulante que provocaría una proliferación de células CD56-bright (que actúan como células reguladoras), que sí disponen de receptores de afinidad intermedia no bloqueados por el daclizumab12. Por otra parte, trabajos recientes indican que el incremento de fenómenos autoinmunes, fundamentalmente cutáneos, observados con este fármaco podría ser debido a una reducción de linfocitos T reguladores CD4+CD25+Foxp3+13. El fármaco se comercializaba con el nombre de ZENAPAX®; sin embargo, su autorización en Europa ha sido anulada a petición del propio laboratorio farmacéutico por razones comerciales no ligadas a alertas de seguridad (accesible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Zenapax/68376508en.pdf). Su uso aprobado era para evitar el rechazo agudo del trasplante renal.

Un primer ensayo clínico abierto demostró una reducción del 78% en el número de lesiones nuevas que realzaban con gadolinio; se trataba de un estudio abierto únicamente en 10 pacientes con diferentes formas de esclerosis múltiple (remitente-recurrente y secundaria progresiva), en pacientes no respondedores a fármacos de primera línea en los que el daclizumab subcutáneo se añadía al interferón-beta14. Un ensayo similar (aunque en este la mayoría de pacientes estaban en monoterapia con daclizumab) realizado por investigadores independientes obtuvo resultados similares15. Recientemente, se han publicado los resultados del estudio CHOICE16 que, con un diseño aleatorizado, doble ciego y de 6 meses de duración reclutó a 230 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente y secundaria progresiva (< 10%) que habían tenido un brote en el último año mientras se hallaban en terapia inmunomoduladora estable. El daclizumab (o placebo) se administraba por vía subcutánea cada 15 días en dos dosis posibles (1mg/kg y 2mg/kg). Se demostró una reducción del 72% en el número medio de lesiones que realzaban con gadolinio para la dosis alta, sin hallarse resultados significativos para la dosis baja (1,32 en el brazo de 2mg/kg vs. 3,58 en el de 1mg/kg vs. 4,75 en el grupo placebo) y sin resultados estadísticamente significativos para los parámetros clínicos (brotes, EDSS, MSFC).

Los primeros ensayos abiertos no detectaron problemas de seguridad importantes, aunque Rose et al15 ya detectaron cuatro pacientes con problemas cutáneos. Los resultados de seguridad del estudio CHOICE parecen confirmar estos hallazgos y demostrar la presencia de un riesgo incrementado de infección, aunque no se halló un mayor riesgo de infecciones oportunistas; en el grupo tratado, 2 pacientes desarrollaron tumores (un carcinoma de mama ductal in situ y una recurrencia de un seudomixoma peritoneal).

En el momento actual se están llevando a cabo un estudio fase II con diferentes dosis (150mg y 300mg) de daclizumab administrado mensualmente (DAC HYP) en monoterapia controlado con placebo (205-MS-201) con un periodo de extensión (205-MS-202 [estudio SELECT]) y un estudio fase III con una sola dosis (150mg) de daclizumab administrado mensualmente (DAC HYP) con un brazo comparador activo de interferón beta-1a (estudio DECIDE).

Los estudios en marcha como monoterapia nos ayudarán a conocer mejor el perfil de eficacia y seguridad de este anticuerpo monoclonal, ya que hasta el momento actual los datos de alta calidad obtenidos provienen fundamentalmente del estudio CHOICE, con un diseño add-on.