La AF está causada por mutaciones en el gen FXN (9q21.11), que codifica la síntesis de la frataxina, proteína que interviene en la función mitocondrial activando la fosforilización oxidativa (su falta produce acumulación de hierro mitocondrial y causa estrés oxidativo y muerte celular). En la mayoría de los casos la mutación es una expansión intrónica del triplete GAA en homocigosis18, alrededor del 2% de los casos se producen por una mutación missense en uno de los alelos y una expansión en el otro. La AF es la primera causa de ataxia recesiva en la población caucásica. Su edad de inicio tiene un amplio rango, que puede ir de los 5 a los 25 años, aunque se han descrito casos de inicio tardío (25-39 años) y muy tardío (40 años en adelante)19–21. El fenotipo habitual es el de una ataxia cordonal y cerebelosa progresiva (pérdida de células ganglios sensitivos y degeneración de cordones posteriores y tractos espinocerebelosos), con arreflexia, pie cavo, signo de Babinski y escoliosis, que en 10-15 años confina al paciente en silla de ruedas22. Además de la polineuropatía sensitiva axonal, también es frecuente la neuropatía auditiva y óptica. Miocardiopatía hipertrófica y diabetes son manifestaciones sistémicas relevantes. En los casos de inicio tardío y muy tardío el fenotipo puede ser el de una ataxia con cierto grado de paraparesia, con retención de reflejos tendinosos o un cuadro con similitudes a atrofia multisistémica21 con atrofia cerebelosa y de tronco en el estudio de RM. El tratamiento con idebenona (derivado de la Co-Q10) puede aminorar el desarrollo de miocardiopatía y la progresión del deterioro neurológico17.

Está causada por mutaciones en el gen ATM (11q22.3)23, que codifica la síntesis de una proteína cinasa implicada en la reparación del ADN: la cantidad/funcionalidad de dicha proteína condiciona la amplia variabilidad fenotípica de la AT24,25. El comienzo de los síntomas suele ser en la primera infancia, aunque hay casos de inicio mucho más tardío. Suele presentarse con ataxia de línea media que progresa a ataxia pancerebelosa, con notable atrofia del cerebelo, hecho que la diferencia de la AF, al igual que el tipo de neuropatía, que es sensitivomotora axonal. Las telangiectasias esclerales y cutáneas son características de la AT, aunque pueden estar ausentes inicialmente. Es frecuente la apraxia óptica y también la coreoatetosis. Los pacientes presentan grados variables de inmunodeficiencia con riesgo de padecer cáncer (leucemias, linfomas). La elevación sérica del antígeno carcinoembrionario y de la alfa-fetoproteína son marcadores constantes, aunque esta última también está elevada en la AOA2, AOA3, AOA4 y la ARCAIII, entidades relacionadas también con alteraciones en la reparación del ADN26. El hallazgo en el cariotipo de traslocaciones 7:14 y la detección de radiosensibilidad aumentada in vitro apoyan el diagnóstico de la AT, que actualmente se basa en la presencia de mutaciones en el gen ATM. La AT carece de tratamiento específico.

Existen otros cuadros denominados AT-like-disorders, uno de ellos el AT-LD1 está causado por mutaciones en gen MRE11A (11q21) que cursa con un cuadro parecido y también radiosensibilidad aumentada pero sin telangiectasias ni inmunodeficiencia27.

La ABLP se produce por mutaciones en el gen MTP (4q23), que codifica la síntesis de la subunidad mayor de la microsomal triglyceride transfer protein, encargada del ensamblaje de la apolipoproteína-B (quilomicrones y proteínas de muy baja densidad28. Suele comenzar en el primer año de vida; su cuadro clínico es parecido al de la AF, pero cursa con un síndrome de malabsorción con hipocolesterolemia y déficits de vitaminas liposolubles (vitamina E incluida), además de acantocitosis y retinitis pigmentosa. El tratamiento dietético y la administración de suplementos vitamínicos mejoran su cuadro clínico.

La ADVE está causada por mutaciones en el gen TTPA (8q12.3), que codifica la síntesis de la transfer alfa-tocoferol protein, encargada de integrar, en el hígado, la vitamina E en las proteínas de muy baja densidad, que la trasportarán al SN. Su fenotipo es similar al de la AF, aunque la disminución de la agudeza visual por retinitis pigmentosa es una característica de la ADVE, en la que suelen faltar la miocardiopatía y la diabetes. También puede cursar con distonía, titubeo (temblor) de cabeza, manifestaciones psiquiátricas y deterioro cognitivo29,30. La determinación de los niveles de vitamina E en cuadros de ataxia no filiados es importante, ya que el tratamiento con dicha vitamina en la ADVE detiene su progresión31.

En la isla Gran Caimán hay un tipo particular de heredoataxia recesiva producida por mutaciones en el gen ATCAY (19p13.3), que también interviene en el metabolismo de la vitamina E.

La AOA1 está causada por mutaciones en el gen APTX (9p21.1), que codifica la síntesis de la aprataxina32, proteína involucrada en la reparación del ADN. La ataxia suele comenzar antes de los 10 años y, a menudo, se acompaña de neuropatía, coreoatetosis, nistagmo y apraxia óptica. Su patrón clínico tiene ciertas similitudes con el de la AT, pero en la AOA1 es frecuente el hallazgo de hipoalbuminemia e hipercolesterolemia, mientras que están ausentes en la AT33. En algunos casos se ha constatado respuesta a la Co-Q1034.

La AOA2 está causada por mutaciones en el gen SETX (9q34.13), que codifica la síntesis de senataxina, helicasa implicada en la transcripción y reparación del ADN, así como el procesado de diversos tipos de ARN35. Su fenotipo es similar al de la AOA1, pero su comienzo es más tardío (segunda década) y no presenta hipoalbuminemia ni hipercolesterolemia, aunque sí elevación de la alfa-fetoproteína36,37, lo que hace necesario un diagnóstico diferencial con la AT. Mutaciones missense del gen SETX en heterocigosis han sido descritas como causa de de esclerosis lateral amiotrófica juvenil tipo 438.

La AOA3 está causada por mutaciones en el gen PIK3R5 (17p13.1). Ha sido descrita en una familia de Arabia Saudita39. Comienza en la segunda década, se acompaña de polineuropatía sensitivomotora axonal. Los niveles de alfa-fetoproteína están elevados.

La AOA4 está causada por mutaciones en el gen PNKP (19q13.33). Ha sido descrita recientemente en Portugal40, donde también la AOA1 es relativamente frecuente. Comienza en la primera década y su evolución es rápida. Cursa con polineuropatía sensitivomotora y algunos casos presentan demencia. También se constató elevación de alfa-fetoproteína en algunos casos.

Está causada por mutaciones en el gen SACS (13q12.12), que codifica la sacsina, una proteína que tiene actividad de chaperona e interacciona con el proteosoma, pero también interviene en la función mitocondrial y afecta al transporte axonal y dendrítico41. Se cree que la ARSACS es el resultado de un trastorno del desarrollo y de un proceso degenerativo42. Descrita inicialmente en Quebec, posteriormente se han notificado casos en todo el mundo. Su fenotipo es bastante homogéneo y se caracteriza por una ataxia de comienzo temprano, acompañada de piramidalismo, neuropatía sensitivomotora mixta y pie cavo. En algunos casos de inicio tardío, el piramidalismo es más atenuado y hay hipoacusia. En el fondo de ojo pueden observarse persistencia de fibras mielinizadas y aumento del grosor de la capa de fibras retinianas en el estudio de tomografía de coherencia óptica. En el estudio de RM se observa atrofia de la parte posterior del cuerpo calloso, atrofia del vermis cerebeloso, hipointensidades lineales en la protuberancia (fig. 1C y D), y alteración de los tractos pontocerebelosos en la RM-tensor de difusión42,43.

Figura 1.

A) RM-sagital T1: atrofia intensa del vermis cerebeloso en paciente con ARCA1; B) RM-axial-T2: atrofia pancerebelosa en el mismo paciente con ARCA1. C) RM-axial T1: atrofia de cuerpo calloso posterior en paciente con ARSACS; D) RM-axial T2: hiposeñales lineales protuberanciales en paciente con ARSACS.

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La ARCA1 está causada por mutaciones en el gen SYNE1 (6q25.2) que codifica la síntesis de nesprina-1, una proteína de la membrana nuclear que participa en la ligazón del nucleoesqueleto al citoesquesleto. Suele cursar con un síndrome cerebeloso puro de lenta progresión y determinante de patente atrofia pancerebelosa en el estudio de RM (fig. 1A y B). Su edad media de comienzo se sitúa en torno al final de la tercera década44,45.

La ARCA2 está causada por mutaciones en el gen ADCK3 (1q42.13), que determinan una deficiencia primaria de Co-Q10 y cursa con ataxia cerebelosa de inicio en la primera década; su progresión es lenta y puede asociarse a moderado retraso mental, mioclono, intolerancia al ejercicio, episodios ictus-like y elevación del lactato en sangre46. En el estudio de RM, además de la atrofia cerebelosa, pueden observarse hiperintensidades corticales.

La ARCA3 está causada por mutaciones en el gen ANO10 (3p22.1-p21.3), que da lugar a cuadro de ataxia con piramidalismo y amiotrofia, de comienzo variable (6-45 años) y lenta progresión47. En algunos pacientes se detectó elevación sérica de alfa-fetoproteína.

Está causada por mutaciones en el gen PHYH o PAHX (10p13)48, que codifica una enzima peroxisomal, la fitanol-CoA hidroxilasa, cuyo déficit produce acumulación de ácido fitánico, que daña la mielina. Suele comenzar antes de los 20 años y cursa con ataxia, polineuropatía con hiperproteinorraquia, sordera, retinitis pigmentosa, anosmia, epilepsia y deterioro cognitivo en algunos casos; además suele producir ictiosis, afectación renal y cardiaca, y deformidades esqueléticas49. La RM muestra áreas de hiperseñal no simétricas en cuerpo calloso, haces piramidales y núcleos dentados del cerebelo; las lesiones pueden captar contraste lo que habla a favor de desmielinización activa. La restricción dietética de ácido fitánico y la plasmaféresis, en casos de arritmias cardiacas, mejoran o atenúan su curso progresivo.

Mutaciones en el gen PEX7 (6q23.3), que codifica el receptor peroxina-7, pueden producir un fenotipo similar al del Refsum o cuadros clínicos más graves y complejos como el síndrome de condrodisplasia rizomiélica punctata tipo 1 y otros trastornos como adrenoleucodistrofia neonatal y síndrome de Zellweger50.

Está causada por mutaciones en el gen CYP27A1 (2q35), que codifica la enzima 27-esterol-hidroxilasa, que interviene en la síntesis de los ácidos biliares51. Su déficit da lugar a acumulación de diversos esteroles, entre ellos el colestanol, que se encuentra elevado en el suero. El cuadro neurológico suele ser notorio al final de la segunda década y combina epilepsia, ataxia, piramidalismo y polineuropatía. También son frecuentes los trastornos psiquiátricos. Antes del inicio del cuadro neurológico son frecuentes las diarreas, las cataratas y la presencia de xantomas tendinosos, aunque hemos estudiado a 3 pacientes de 2 familias distintas, en los que este signo que da nombre a la enfermedad estaba ausente; este hecho provocó retrasos en el diagnóstico52,53. En la RM pueden observarse, en algunos casos, hiperintensidades en núcleos dentados; también senos craneales grandes y atrofia de médula cervical (fig. 2B). El tratamiento con ácido quenodesoxicólico enlentece la progresión de la XC.

Figura 2.

Heredoataxias metabólicas tratables: A) RM-axial T2: hiperintensidad periacueductal y de calota mesencefálica contrastando con la hipointensidad de cuerpos mamilares, núcleos rojos y sustancia negra perfilando «cara de oso panda» en paciente con EW. B) RM-sagital T1: senos craneales prominentes y atrofia medular en paciente con XC. C) RM-T2: atrofia cortical, de cuerpo calloso, tronco y vermis cerebeloso en paciente joven con enfermedad de NPC.

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Se produce por mutaciones en los genes NPC1 (18q11.2) en el 90% de los casos y NPC2 (14q24.3) en el 10% restante; el primero codifica una proteína transmembrana y el segundo una intralisosomal, cuyos déficits distorsionan el tráfico de colesterol, esfingosina y glucolípidos, que se acumulan en los lisosomas y determinan muerte celular54. La enfermedad puede tener distintos fenotipos clínicos, que dependen de la edad de comienzo: forma neonatal fatal, forma infantil precoz con hipotonía y retraso psicomotor, forma infantil tardía (torpeza, trastornos de la marcha y de adquisición del lenguaje, cataplejía gelástica), forma juvenil (ataxia, epilepsia, cataplejía, mal rendimiento escolar) y forma adulta (trastorno psiquiátrico, ataxia, distonía, demencia)55. Ahora con las técnicas de secuenciación masiva se descubren más casos tardíos56. La parálisis de la mirada vertical suele estar presente en las 3 últimas formas. Es frecuente el antecedente de ictericia neonatal prolongada y la presencia de esplenomegalia. En la RM se observa atrofia cerebral, de tronco y cerebelo (fig. 2C). La actividad de la quitiotriosidasa macrofágica y la CCL18 plasmática no siempre están elevadas. La tinción con filipina de cultivo de fibroblastos demuestra la acumulación de colesterol. El tratamiento con miglustat puede mejorar la evolución.

Está causada por mutaciones en el gen ATP7B (13q14.3), que codifica la síntesis de una ATPasa que participa en el transporte del cobre a través del aparato de Golgi del hepatocito57. Puede tener diversas formas de presentación, entre ellas hepatitis fulminante, psicosis o trastorno neurológico (temblor, distonía, síndrome rígido-acinético y ocasionalmente ataxia). El anillo corneal de Kayser-Fleischer se encuentra en la mayoría de los pacientes con clínica neurológica58. Los hallazgos en el estudio de RM (fig. 2A), tal como se describió anteriormente, son muy variables59. En sangre se detectan niveles bajos de ceruloplasmina y de cobre, cuya excreción está aumentada en orina. La D-penicilamina y trientine como quelantes, y el tetratiomolibdato y sulfato de cinc constituyen el tratamiento habitual59.

Está causado por mutaciones en el gen SIL1 (5q31.2), que codifica la chaperona HSPA5, un factor de recambio para la heat-shock-protein-70 (HSP-70)60. Da lugar a talla corta, hipogonadismo hipergonadotrófico, deformidades esqueléticas, miopatía, cataratas congénitas y ataxia cerebelosa, con gran atrofia en el estudio de RM (fig. 3).

Figura 3.

Síndrome de Marinesco-Sjögren. A) RM-sagital T1: atrofia de tronco y extensa atrofia vermiana. B) RM-axial T2: atrofia protuberancial, vermiana y de hemisferios cerebelosos, sin alteraciones de señal intraparenquimatosas.

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Está causada por deficiencia de la enzima beta-hexosaminidasa, codificada por el gen HEXA (15q23), que afecta sobre todo a judíos Ashkenazis61. Tiene varias formas de inicio: la infantil cursa con hipotonía, ceguera (manchas rojo-cereza en fondo de ojo), retraso mental grave y muerte alrededor de los 3 años; en formas de inicio tardío (juvenil, adulto) puede dar lugar a ataxia, enfermedad de motoneurona inferior con atrofia y fasciculaciones, espasticidad, demencia y epilepsia62.

Mutaciones en el gen POLG(1) (15q26.1), que codifica una subunidad de una polimerasa reparadora del ADN mitocondrial, pueden dar lugar a múltiples fenotipos, con distintos patrones de herencia: entre ellos, un síndrome de ataxia de inicio infantil o en adultos jóvenes, asociada a neuropatía sensitiva, disartria y oftalmoplejía, y en algunos casos acidosis láctica, epilepsia, miopatía con fibras rojas hendidas y hepatopatía. En el estudio de RM pueden observarse hiperintensidades talámicas y atrofia cerebelosa63. Estos trastornos pueden ser de herencia recesiva o dominante y son causa de deleciones secundarias del ADN mitocondrial. El denominado síndrome de ataxia mitocondrial recesiva escandinávica está causado por las mutaciones A467T y W748S en POLG y constituye una causa frecuente de ataxia en Finlandia y Noruega, y también otros países de Europa Central64. Hay mutaciones en otros genes, relacionados con la función mitocondrial, como el RRM2B (8q22.3) que pueden dar lugar a cuadros de ataxia65.

La ataxia espinocerebelosa de inicio infantil está causada por mutaciones en homo- y heterocigosis de C10orf2 (10q23.3-24.1), que codifica las proteínas twinkle y twinky, y da lugar al síndrome de depleción mitocondrial tipo 7, que puede cursar con oftalmoplejía, sordera, ataxia espinocerebelosa temprana y epilepsia refractaria66. Es la segunda causa de ataxia en Finlandia.