Las hormonas tiroideas juegan un papel fundamental en todas las etapas de la vida, incluido el período fetal. En esta etapa son especialmente importantes sus acciones sobre el desarrollo del sistema nervioso central, asociándose sus alteraciones con importantes consecuencias en el desarrollo neurocognitivo. Es posible detectar tiroxina (T4) materna en el fluido celómico en una fase tan temprana como la semana 6 de la gestación1, y el cerebro fetal dispone de receptores para las hormonas tiroideas desde la semana 102, sin embargo, el tiroides fetal solo es capaz de sintetizar sus propias hormonas a partir de las semanas 11-123; por tanto, existen unas semanas críticas en las que el sistema nervioso central es exclusivamente dependiente de las hormonas tiroideas de origen materno, que son capaces de atravesar la placenta a lo largo de toda la gestación. Por otra parte, el yodo resulta un elemento fundamental en la síntesis de las hormonas tanto maternas como fetales a lo largo de toda la gestación (fig. 1).

Figura 1.

Importancia de las hormonas tiroideas maternas en el feto a lo largo de la gestación.

(0.19MB).

La determinación plasmática de tirotropina (TSH) y la fracción no unida a proteínas de las hormonas tiroideas tetrayodotironina libre (T4L) y triyodotironina libre (T3L) son actualmente las principales herramientas para el diagnóstico de las alteraciones funcionales tiroideas. Sin embargo, durante la gestación se producen una serie de cambios fisiológicos que influyen de manera determinante sobre la función tiroidea. Estos cambios podrían resumirse en 3 aspectos generales: el incremento de los niveles de la globulina transportadora de la tiroxina (TBG) debido al efecto de los estrógenos, el efecto de la gonadotropina coriónica (hCG), que por su analogía estructural con la TSH es capaz de fijarse a su receptor y simular sus efectos, y por último los cambios en el metabolismo periférico de las hormonas tiroideas por la expresión de la desyodasa tipo 3 (D3), y en menor medida de la desyodasa tipo 2 (D2), en la placenta4.

El hipotiroidismo clínico se diagnostica por una elevación de las cifras de TSH y un descenso de la T4L o por un valor de TSH mayor de 10mUI/ml. El hipotiroidismo subclínico es un diagnóstico bioquímico basado en un incremento de los valores de TSH con unos niveles normales de T4L. Actualmente se recomienda disponer de unos umbrales específicos de referencia en la población gestante. En ausencia de estos umbrales, las sociedades internacionales recomiendan un valor de TSH entre 0,1-2,5mUI/ml en el primer trimestre, entre 0,2-3,0mUI/ml en el segundo y entre 0,3-3,0mUI/ml en el tercero5,6. Estos valores han sido aceptados por la mayoría de las sociedades de endocrinología cuando no se disponga de rangos de referencia de trimestre y metodología específicos7, sin embargo, una creciente evidencia pone en duda su universalización dado que no tienen en cuenta 2 aspectos fundamentales de carácter local, como son la influencia del estado de yodación sobre la función tiroidea8 y las diferencias entre los propios ensayos de laboratorio empleados para su determinación9. El umbral superior de TSH en el primer trimestre incluye valores tan dispares como 2,15mUI/ml en Australia10, 3,65mUI/ml en China11, 5,09mUI/ml en Estados Unidos12 o 5,5mUI/ml en el Reino Unido13, por citar algunos ejemplos.

Los objetivos de este estudio son establecer los intervalos de referencia de TSH, T4L y T3L en cada uno de los trimestres de la gestación según un diseño prospectivo longitudinal, definiendo en la misma población el estado de yodación mediante la determinación del yodo eliminado en la orina tanto en el primer como en el tercer trimestre y descartando fehacientemente la presencia de autoinmunidad tiroidea. De esta forma determinaremos la prevalencia real de las alteraciones funcionales tiroideas en las mujeres gestantes de nuestra área y compararemos si esta prevalencia se ve modificada por la aplicación de los umbrales recomendados por las sociedades internacionales.

En la figura 2 se ilustra la selección a lo largo de la gestación hasta una muestra total de 411 gestantes. La edad media fue de 31,7±4,7 años (rango intercuartílico [RIC] de 6). Un 41,6% eran primigestas, un 26,28% tenían algún antecedente de aborto previo y un 20,44% eran fumadoras.

La mayoría de las gestantes consumían algún tipo de suplemento yodado (200μg): 72,2, 98,2 y 97,9% en el primer, segundo y tercer trimestre respectivamente. Por el contrario, solo un 38,6% consumían sal yodada en el primer trimestre, aumentando su utilización hasta el 85,7 y el 90,8% en el segundo y tercero tras su recomendación. La población resultó yodo suficiente durante toda la gestación con una mediana de yoduria de 171,3μg/l (RIC de 184,1) en el primer trimestre y de 190,37μg/l (RIC de 263,94) en el tercero (p: NS).

La distribución de los niveles de TSH y la de las hormonas tiroideas (T4L y T3L) en cada uno de los trimestres de la gestación se detallan en la tabla 1. Los niveles más bajos de TSH se encontraron en el primer trimestre, para ascender posteriormente y permanecer estables entre el segundo y el tercero. La cifra más alta de T4L se observó en el primer trimestre, con un descenso posterior a lo largo de toda la gestación. La T3L mostró su nivel más elevado en el primer trimestre, para descender posteriormente y mantenerse estable entre el segundo y el tercero.

Los nuevos umbrales de TSH (percentiles 2,5 y 97,5) específicos de nuestra población gestante y nuestro ensayo de laboratorio en el primer trimestre fueron de 0,26-3,95μUI/l. Estos valores son diferentes de los propuestos por las sociedades internacionales para la población gestante en este período (0,10-2,50μUI/l) y de los no específicos de población gestante empleados en nuestro laboratorio (0,49-4,67μUI/l).

Estas diferencias ocasionarían un importante porcentaje de errores de clasificación, especialmente en el primer trimestre de la gestación. Un 19,18% de las gestantes, si se emplean los umbrales de las sociedades internacionales, y un 8,52% con los umbrales no específicos de la gestación serían mal clasificadas en ese primer trimestre.

Estos errores se producirían especialmente a expensas de las alteraciones subclínicas. La aplicación en nuestra población de los criterios universales de la American Thryroid Association (ATA) produciría un incremento significativo de los diagnósticos de hipotiroidismo subclínico, mientras que los umbrales no específicos ocasionarían un incremento en los diagnósticos de hipertiroidismo subclínico y una pérdida de gestantes con hipotiroidismo subclínico. No se apreciaron diferencias independientemente de los umbrales empleados en el diagnóstico de las alteraciones clínicas (tabla 2).

Las hormonas tiroideas juegan un papel fundamental en el individuo desde el período fetal. Las alteraciones de la función tiroidea durante la gestación se han asociado con complicaciones obstétricas y con alteraciones en el desarrollo neurocognitivo de la descendencia16,17. Las determinaciones plasmáticas de TSH y de las hormonas tiroideas (T4L y T3L) son la principal herramienta para el diagnóstico de dichas alteraciones. Los cambios fisiológicos generales que se producen en la economía tiroidea durante la gestación invalidan la utilidad de los umbrales extraídos de población no gestante. Del mismo modo, 2 aspectos de ámbito intrínsecamente local como son el estado de yodación de la población gestante y el tipo de ensayo de laboratorio empleado para la determinación de los parámetros de función tiroidea ponen en entredicho la posibilidad de generalizar unos umbrales durante la gestación, a diferencia de lo que ha sido aceptado por la mayoría de las sociedades de endocrinología.

La precisión de nuestros nuevos umbrales se ve fortalecida por la minuciosidad a la hora de seleccionar la muestra de referencia y, especialmente, por 2 aspectos fundamentales: en primer lugar el diseño longitudinal, ya que este diseño permite mejorar la selección de la muestra de referencia reflejando de una forma más realista los cambios de la función tiroidea durante la gestación y aumentando su valor, tanto con fines diagnósticos como terapéuticos18. En segundo lugar, la demostración en la misma población de la que se extraen los umbrales de referencia del adecuado estado de yodación dado el papel fundamental que juega el yodo en la síntesis de las hormonas tiroideas5. La mayoría de ensayos atribuyen el estado de yodación de su población gestante a resultados extraídos de población no gestante, especialmente niños en edad escolar, sin embargo, debido a los cambios en el metabolismo del yodo que se producen durante el embarazo, esta extrapolación ha sido recientemente puesta en entredicho19.

La utilización de umbrales no específicos durante la gestación se asoció con cerca de un 20% de errores diagnósticos en el primer trimestre si utilizamos los umbrales recomendados por las guías internacionales cuando no se dispone de rangos específicos de referencia, y aproximadamente un 9% si utilizamos los umbrales de nuestro laboratorio no específicos de población gestante. La proporción de errores diagnósticos en nuestro estudio es similar a la descrita previamente por otros autores20. La prevalencia de las alteraciones tiroideas clínicas o manifiestas no se ven afectadas independientemente de los umbrales diagnósticos que sean empleados, en cambio, encontramos importantes diferencias en lo referente a las alteraciones subclínicas. La utilización en nuestra población de los umbrales propuestos por la ATA produciría un incremento marcado del hipotiroidismo subclínico que pasaría de una prevalencia real del 6,06% al 23,1%, por lo que 2 de cada 10 pacientes de nuestra población diagnosticadas de un hipotiroidismo subclínico durante el embarazo con los criterios propuestos por la ATA, realmente no padecerían esta alteración. El uso de los umbrales de referencia de nuestro laboratorio, no específicos de población gestante, no supondría un incremento tan significativo en la prevalencia de alteraciones tiroideas durante la gestación como lo haría la aplicación de los criterios de la ATA. Sin embargo, habría un importante porcentaje de pacientes mal clasificadas con un incremento significativo del hipertiroidismo subclínico, que de una prevalencia real del 4,59% pasaría al 9,67%, y un infradiagnóstico del hipotiroidismo subclínico, que tendría una prevalencia del 2,45% cuando la real es del 6,06%. Dada la asociación del hipotiroidismo subclínico materno con el incremento de riesgo de mortalidad perinatal21 y las alteraciones neurocognitivas en la descendencia22 observadas en algunas publicaciones resulta de vital importancia disponer de valores específicos de referencia, ya que la utilización de umbrales no específicos de la gestación supone un importante porcentaje de errores de clasificación.

Actualmente existe una importante controversia acerca de la necesidad de un cribado universal de la función tiroidea en la mujer gestante frente al cribado selectivo en mujeres de alto riesgo23. El principal argumento en contra del cribado universal es la ausencia de demostración de forma consistente del beneficio del tratamiento con levotiroxina en las pacientes con hipotiroidismo subclínico24,25. Sin embargo, como hemos demostrado en nuestro estudio, esta categoría diagnóstica se ve ampliamente influenciada en función de los umbrales diagnósticos que utilicemos. La utilización de umbrales no específicos aumenta el diagnóstico de hipotiroidismos subclínicos en gestantes que realmente no presentan ninguna alteración y, por tanto, puede minimizar el probable efecto beneficioso del tratamiento con levotiroxina en este grupo y justificar, al menos en parte, los resultados discordantes de los diferentes estudios al incluir en el tratamiento gestantes que no presentan ninguna alteración tiroidea26. El establecimiento de valores específicos de referencia de la población gestante, y del ensayo de laboratorio, resulta el paso inicial e imprescindible para la realización de un cribado universal eficiente de la disfunción tiroidea durante la gestación.

La inmunidad tiroidea fue la alteración más frecuente en nuestra población y estuvo presente en el 8,03% de nuestras gestantes eutiroideas. Estas gestantes presentaron unos niveles de TSH superiores a los de las gestantes sin inmunidad tiroidea (datos no mostrados) y fueron excluidas de la población de referencia. El porcentaje fue inferior al descrito en otras poblaciones yodo suficientes entre las mujeres en edad fértil27, pero superior a otras28. Esta discordancia entre los estudios puede deberse a varios factores, entre ellos, las diferentes sensibilidades de los ensayos empleados para la determinación de los anticuerpos antitiroideos o las diferencias de las poblaciones empleadas para su determinación, como la inclusión de mujeres con problemas de fertilidad o edad avanzada dada la asociación de estas circunstancias con la presencia de autoinmunidad tiroidea. En realidad, se han descrito prevalencias de autoinmunidad tiroidea entre las mujeres gestantes que oscilan entre el 5-20%29.

El empleo de umbrales locales específicos de la gestación resulta fundamental para un adecuado diagnóstico de las alteraciones funcionales tiroideas en la mujer gestante. Tanto el empleo de umbrales no específicos de la gestación como el de umbrales específicos universales ocasionan un importante porcentaje de errores de clasificación debido a los cambios fisiológicos que se producen en la economía durante la gestación en el primero de los casos, y a la influencia del estado de yodación y los diferentes ensayos de laboratorio y criterios para definir la población de referencia empleados en el segundo.

Los autores declaran no tener ninguna relación financiera o cualquier otro tipo de conflictos personales con este trabajo.