Se trata de una mujer de 68 años, diestra y ama de casa, que ingresó en nuestro centro por alteraciones conductuales.

Entre sus antecedentes médicos destacaban hipertensión arterial, desprendimiento de retina del ojo izquierdo, glaucoma y osteoporosis. Había sido intervenida hacía años de amigdalectomía, histerectomía con doble anexectomía y síndrome del túnel carpiano bilateral.

Hacía 11 meses la paciente había referido sensación de inestabilidad en la marcha y olvidos de hechos recientes y de nombres de familiares cercanos. Además, presentaba ánimo triste e ideas delirantes de robo. También una importante pérdida ponderal sin haber disminuido la ingesta. En esa época vivía sola y mantenía la autonomía para las actividades básicas e instrumentales le la vida diaria.

Inicialmente fue valorada por su médico de Atención Primaria quien pautó betahistina para la inestabilidad, pero ante la progresión del cuadro y la subsiguiente repercusión en vida diaria la remitió a consulta de neurología.

La paciente en ese momento presentaba llamativos fallos en la memoria reciente, participaba menos en las conversaciones, se mantenía con la mirada perdida. Además tenía frecuentes episodios de llanto e irritabilidad. Refería que dormía peor con somniloquios y pesadillas. Mantenía el insight y seguía siendo autónoma para las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria. Se completa el estudio con las exploraciones siguientes: analítica completa, EEG y RM, sin observar hallazgos que se consideren significativos.

Se le pautó lormetazepam por el trastorno del sueño y haloperidol por las ideas delirantes. Fue remitida a psiquiatría, diagnosticada de trastorno depresivo y se le prescribió citalopram.

A los 8 meses de iniciado el cuadro es valorada por otro especialista en neurología para una segunda opinión. Se le practica analítica completa, punción lumbar, EEG, electromiograma (EMG), exploración de funciones superiores, audiometría, posturografía dinámica y tomografía por emisión de positrones (PET). En la exploración neurológica destaca la presencia de una dismetría en la maniobra dedo-nariz y talón- rodilla bilateral y una marcha atáxica, con base de sustentación ampliada, inestable y giro desestructurado con episodios de freezing. En la exploración de funciones superiores se concluye que tiene un deterioro cognitivo leve-moderado con afectación de la memoria episódica, anomia, desorientación temporal y disfunción ejecutiva. En esos momentos sí había una clara repercusión funcional en las actividades instrumentales de la vida diaria.

Se llegó al diagnóstico de posible ECJe apoyándose en la clínica y los hallazgos de la RM de difusión (dado que al revisar las imágenes se observa un ribete hiperintenso en la región frontal medial), aunque la determinación de la proteína 14-3-3 en LCR sea negativa y en los EEG no se evidencien los complejos periódicos típicos. Se sustituyó el tratamiento con haloperidol y lormetazepam por quetiapina.

A los 11 meses de la aparición de los síntomas, la paciente ingresó en nuestro centro por las alteraciones conductuales que presentaba. Tenía durante el día un nivel de conciencia fluctuante, alternaba episodios de somnolencia con otros de agitación. No tenía conciencia de enfermedad. La marcha era inestable, con aumento de la base de sustentación y falta de control postural, había presentado varias caídas. No se evidenciaron mioclonías.

Estaba orientada en persona, pero desorientada en tiempo y espacio. Presentaba un deterioro cognitivo grave con afectación generalizada, predominante en memoria, atención y ejecución. Tenía una pobre capacidad de atención. El lenguaje era expresivo y espontáneo con articulación, gramática y prosodia adecuadas, si bien en otros momentos era incoherente, apenas espontáneo e hipofónico.

Al contacto se mostraba sonriente y colaboradora, pero persistía el ánimo triste, no presentaba alteraciones sensoperceptivas.

En cuanto al tratamiento tomaba una combinación de trandolapril y verapamilo para la hipertensión arterial, citalopram como antidepresivo, quetiapina, suplementos de calcio y timolol tópico oftálmico.

A nivel de actividades básicas de la vida diaria era independiente para la comida y continente doble, precisaba ayuda para baño, vestido, aseo y uso del WC principalmente con la inestabilidad postural. Deambulaba con la ayuda de una persona y había sufrido varias caídas. Precisaba ayuda para subir y bajar escaleras y para las transferencias (índice de Barthel 65). En cuanto a la situación social estaba viuda y vivía rotando con sus dos hijos cada 15 días desde hacía unos 6 meses. Había perdido unos 5 kilos en los últimos 6 meses. No se había evidenciado disfagia.

A lo largo del ingreso procedemos a un ajuste de la dosis de quetiapina para evitar la somnolencia diurna. Se añade pregabalina al tratamiento para controlar la inquietud, impulsividad e irritabilidad que muestra a lo largo del día con buena respuesta. Tras estos ajustes es trasladada a un centro residencial. Allí fallece al cabo de unos 5 meses en los cuales la paciente sufre un rápido deterioro a todos los niveles.

La necropsia confirma que se trata de una ECJcon un patrón Western-blot de proteína criónica tipo 2.

En la ECJ se produce el acúmulo de una isoforma alterada (PrPsc) de la proteína priónica (PrPc) en el cerebro. Las prionopatías en humanos pueden ser familiares, adquiridas o esporádicas. Estas últimas son las más frecuentes con el 85% de los casos y se presentan con una incidencia aproximada de 1-2 casos/1.000.000 habitantes y año1. Su mayor pico de incidencia es en la séptima década de la vida.

Los síntomas prodrómicos son inespecíficos e incluyen pérdida de peso, alteraciones del sueño, trastornos afectivos o de personalidad, psicosis, paranoia o síntomas visuales mal precisados. La marcha y el lenguaje se afectan en fases tempranas. Clínicamente cursa con un cuadro de demencia rápidamente progresiva asociada a afectación cerebelosa y mioclonías, y también puede llevar asociados signos piramidales o extrapiramidales. Su pronóstico es letal, con una mediana de supervivencia de 6 meses2.

Las características psiquiátricas y conductuales son una parte importante en la ECJ, ya que aparece hasta en una tercera parte de los pacientes en los estadios iniciales. Estos síntomas dificultan el diagnóstico diferencial con otras enfermedades neurodegenerativas y, en ocasiones, llevan al diagnóstico de una enfermedad psiquiátrica, como es el caso de nuestra paciente.

La ECJe se clasifica en diferentes subtipos clinicopatológicos en función del polimorfismo del codón 129 del gen del prión PRNP y del patrón de Western-blot de la proteína priónica patógena. Son las posibles combinaciones de estos dos factores las que explican la gran variabilidad clínica y patológica3. En nuestro caso solo contamos con la determinación del patrón de Western-blot de la proteína criónica.

El diagnóstico pre mortem se basa en los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en torno al cuadro clínico, el hallazgo de complejos periódicos típicos en el EEG y la determinación de la proteína 14-3-3 en LCR4. Sin embargo, el diagnóstico definitivo solo se puede establecer post mortem basándose en los hallazgos neuropatológicos junto con la detección de la proteína priónica patológica. El cuadro clínico de la enfermedad no es específico y los hallazgos del EEG y la proteína 14-3-3 en LCR no siempre están presentes, por lo que el diagnóstico pre mortem en muchas ocasiones constituye un problema.

La sensibilidad y especificidad de las diferentes pruebas diagnósticas, varían dependiendo del subtipo molecular de la ECJe, la edad del paciente, la duración y agresividad de la enfermedad y el momento de realización de la prueba diagnóstica5.

Los complejos periódicos típicos no siempre están presentes en el EEG ya que únicamente se asocian con el fenotipo más común de la enfermedad –la demencia mioclónica rápidamente progresiva– que corresponde a subtipos clinicopatológicos concretos3,6. En ocasiones, son precisos EEG seriados para hallarlos. En el caso de nuestra paciente, de hecho, se encuentran ausentes en ambos EEG.

La presencia de la proteína 14-3-3 en LCR no es específica de la ECJe, cualquier afección aguda cerebral puede aumentar su concentración, pero permite aumentar el número de pacientes diagnosticados de ECJe probable por su alta sensibilidad. La sensibilidad aumenta cuanto más tardío es el inicio de la enfermedad, cuando más rápidamente progresiva es su evolución y también en función de los subtipos genéticos y moleculares6. En nuestra paciente no se evidenció la presencia de esta proteína, posiblemente y entre otros motivos, por el momento de su realización.

En la búsqueda de nuevos biomarcadores, se ha publicado que los niveles de transferrina en LCR se reducen significativamente en pacientes con ECJe mucho antes de la fase final de la enfermedad. Esto permite distinguir entre aquellos pacientes que murieron por causa de la ECJe de aquéllos que murieron con demencia de otra causa, con un 80% de precisión. Cuando este dato se combina con los niveles de tau en el LCR, el nivel de precisión aumenta hasta el 86%7. También se ha estudiado la combinación de las concentraciones de la proteína 14-3-3 y la enolasa neuronal específica.

Los hallazgos de RM que se consideraron consistentes con el diagnóstico de ECJe incluyen las alteraciones corticales en al menos dos regiones (temporal, occipital o parietal) en las imágenes FLAIR o difusión y la hiperintensidad uni o bilateral de la cabeza del núcleo caudado y el putamen en las imágenes potenciadas en T2, FLAIR o difusión8.

En las secuencias de difusión se definen dos patrones fundamentales. El primero aparece en dos tercios de los pacientes y se caracteriza por la hiperintensidad de las regiones corticales y las estructuras subcorticales, fundamentalmente el estriado y tálamo medial y/o posterior. El segundo se define por la hiperintensidad exclusiva a nivel cortical. A estos patrones se les atribuyen implicaciones pronósticas con mayor mediana de supervivencia en caso de afectación exclusivamente cortical, como en nuestra paciente. En un 7% de los pacientes con eECJ no se encuentra ningún cambio de señal y en un 2% la hiperintensidad se limita de forma exclusiva a los ganglios basales2.

Existen diferentes estudios que muestran una sensibilidad y especificidad variables para la RM cerebral (60-92 y 81-95%, respectivamente)8–10. Esta variabilidad depende de la selección de los pacientes, del subtipo molecular, de la inclusión o no de secuencias FLAIR y de difusión, así como de los criterios neurorradiológicos aplicados para considerar el estudio como característico de la ECJe. Las secuencias FLAIR y de difusión, especialmente esta última, aportan una mayor sensibilidad11. Recientemente se ha sugerido la conveniencia de añadir el estudio talámico mediante espectroscopia de RM protónica, lo que permitiría una adecuada clasificación del 93% de los enfermos con ECJe12.

Se han descrito falsos positivos en diferentes enfermedades, fundamentalmente encefalitis, anoxia e intoxicación por monóxido de carbono8. La correlación de los hallazgos de la neuroimagen con la clínica, la evolución de estos hallazgos conforme evoluciona la enfermedad y la correlación con la neuropatología es una cuestión controvertida11. No obstante, se ha propuesto la incorporación de la RM cerebral a los criterios clínicos de la OMS. Se considera que con esta incorporación se obtendría una sensibilidad del 98% para el diagnóstico de la ECJe5.

En estudios de SPECT y PET con 18-FDG se ha observado hipoperfusión e hipometabolismo respectivamente, en la misma localización en la que existe una hiperintensidad en secuencias de difusión en la RM2. En el caso de nuestra paciente el PET muestra un hipometabolismo frontal bilateral que concuerda con los hallazgos de la RM.

La importancia de la RM cerebral es mayor si cabe en pacientes (como nuestro caso) en los que el estudio de la proteína 14-3-3 en el LCR o el EEG son negativos, pero en base a la clínica existe la sospecha diagnóstica de ECJe que la neuroimagen y los nuevos biomarcadores podrían ayudar a confirmar.

Al Banco de Tejidos Neurológicos de Navarra.