Las características clínicas de los neonatos que nacen de forma prematura y con bajo peso (particularmente con extremo bajo peso [EBPN], de menos de 1.000g y por debajo de las 28 semanas de gestación), incrementan su susceptibilidad a infectarse por Candida7 (tabla 2). Los neonatos prematuros nacen con un sistema inmune inmaduro, por lo que carecen de funciones inmunológicas básicas como quimiotaxis, producción de citoquinas, producción de anticuerpos y fagocitosis61. Los recién nacidos prematuros a menudo necesitan intervenciones médicas agresivas, y como resultado de ello pueden tener varios factores de riesgo para candidemia, como uso de nutrición parenteral total (NPT), catéter venoso central (CVC), ventilación mecánica, antibióticos de amplio espectro, bloqueadores H2, corticoides, estancia prolongada en UCI neonatal y cirugía abdominal o torácica16,24,72,84.

Los neonatos frecuentemente tienen candidemia persistente, es decir, hemocultivos positivos durante más de 72h en un paciente que está recibiendo una terapia efectiva. Los recién nacidos con candidemia pueden desarrollar complicaciones serias que se deben a la diseminación de la infección al sistema nervioso central (SNC), corazón, ojos, riñones, bazo e hígado. Los pacientes con complicaciones del SNC pueden experimentar deterioro del neurodesarrollo, que puede mantenerse después de la resolución de la infección por Candida. En un estudio, el 73% de los neonatos con EBPN que padecían candidemia fallecieron o mostraron signos de deterioro del neurodesarrollo en los siguientes 18-22 meses16. En comparación con neonatos no infectados con Candida, los que presentaron candidiasis tuvieron mayores probabilidades de tener parálisis cerebral de moderada a grave y defectos de visión y audición16.

El elevado riesgo de candidemia en neonatos es un fundamento sólido para la profilaxis en este grupo de pacientes. La candidemia tiene una elevada prevalencia en neonatos con EBPN internados en UCI44,50. Hasta el 60% de los neonatos con bajo peso de nacimiento pueden estar colonizados por Candida en su primer mes de vida, y hasta el 20% pueden desarrollar una infección fúngica invasora44. Debido a las características clínicas inespecíficas de la enfermedad y a la baja sensibilidad de las pruebas diagnósticas, la candidiasis invasora puede ser difícil de diagnosticar en neonatos, lo que lleva a un reconocimiento tardío de la infección60.

La elevada incidencia de complicaciones asociada a la infección por Candida en neonatos, incluyendo el deterioro del neurodesarrollo al que son proclives, apoya el uso de la profilaxis53,68. En el momento del egreso hospitalario, los neonatos con EBPN infectados con Candida presentan mayores tasas de neumopatías crónicas, leucomalacia periventricular y retinopatía severa que los neonatos con EBPN no infectados por este agente33.

Los potenciales beneficios de la profilaxis contra Candida deben ser ponderados frente a los riesgos, considerando la eficacia de la profilaxis, la incidencia de candidiasis, la mortalidad asociada, la seguridad a corto y largo plazo, el potencial desarrollo de patógenos resistentes y las posibles alternativas (tabla 3).

La profilaxis en neonatos tiene un perfil de relación riesgo-beneficio favorable cuando se considera la elevada mortalidad asociada a la infección por Candida en esta población. Sin embargo, los datos de mortalidad son limitados, ya que los estudios multicéntricos a menudo informan solamente de la mortalidad global (todas las causas) asociada con las infecciones fúngicas, más que de la mortalidad específica y directamente atribuida a la candidemia. En neonatos con muy bajo peso de nacimiento (MBPN, <1500g) con sepsis fúngica, la tasa de mortalidad en estudios multicéntricos fue de 28% (OR de candidemia versus otros microorganismos, 1,67: p<0,05) comparada con 7% en neonatos con MBPN sin infección90. La mortalidad global es más elevada en los neonatos con EBPN, y oscila entre 37 y 40%33,44,46. El número de fallecimientos atribuibles de forma directa a las infecciones fúngicas es probablemente menor que la mortalidad global descrita en muchos estudios. El análisis de un único centro con tamaño muestral más pequeño ha reportado una mortalidad menor atribuible de forma directa a la sepsis fúngica46.

Los beneficios de la profilaxis deben ser ponderados también frente al riesgo de selección de microorganismos resistentes. En base a estudios realizados con adultos neutropénicos e infectados con el VIH, el uso de antimicóticos se asocia con el desarrollo de resistencia a fluconazol en especies previamente sensibles, así como el surgimiento de especies intrínsecamente resistentes1,41,51,67. Una revisión sistemática de estudios clínicos aleatorizados encontró que la profilaxis con fluconazol incrementó el riesgo de colonización, pero no modificó de manera significativa el riesgo de infecciones invasoras con especies de Candida resistentes o sensibles dependientes de dosis a fluconazol; sin embargo, el tamaño muestral fue limitado y los datos eran tanto de neonatos como de pacientes pediátricos y adultos19. En contraste, varios ensayos aleatorizados y controlados (tabla 3) y estudios observacionales en neonatos describieron que no era evidente un incremento de especies resistentes; sin embargo, estos estudios pueden haber tenido bajo poder estadístico para detectar esas diferencias8,34,44,58,60,62,95.

Los resultados a largo plazo de la profilaxis contra Candida no han sido estudiados en un gran ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado (tabla 3)6,22,28. Dado que los neonatos tienen un incremento del riesgo de colestasia, la administración de un fármaco potencialmente hepatotóxico es de particular preocupación2. Un estudio retrospectivo no aleatorizado, con controles históricos, encontró un incremento de la hiperbilirrubinemia conjugada en neonatos con EBPN que recibieron profilaxis con fluconazol, en comparación con neonatos que no recibieron profilaxis2. En un estudio similar, se observó un incremento de colestasia en neonatos que recibieron profilaxis con fluconazol. Sin embargo, dos tercios de los pacientes tenían otros trastornos que predisponían a la colestasia, principalmente la duración de la NPT34.

Aunque no se ha informado una incidencia significativa de toxicidad relacionada con fluconazol8,9,44,95, un ensayo encontró una elevación transitoria de las concentraciones de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa en neonatos tratados con fluconazol, que retornaron a valores normales en las siguientes 2 semanas (tabla 3)60. Un estudio de seguimiento de los supervivientes de 8 a 10 años de edad encontró que la profilaxis con fluconazol para la prevención de infecciones invasoras por Candida en neonatos con EBPN no parece asociarse a efectos adversos a largo plazo48.

Aunque los estudios en general han demostrado eficacia de la profilaxis con fluconazol, las tasas reales de candidiasis y de eficacia varían según el país y la UCI neonatal49. Por lo tanto, una evaluación precisa de los riesgos y beneficios de la profilaxis depende de la información local al menos de cada país. Hay pocas alternativas a la profilaxis con antifúngicos para la prevención de las infecciones por Candida en neonatos. Recientemente, se informó sobre el uso profiláctico de lactoferrina bovina, que redujo la incidencia de infección fúngica invasora en neonatos con MBPN (tabla 3)59. El diagnóstico preciso y temprano de la infección invasora por Candida en neonatos continúa siendo un desafío, dado que los hemocultivos, el gold standard para el diagnóstico, tienen baja sensibilidad25.

No todos los recién nacidos necesitan profilaxis para la candidiasis invasora. Varios estudios han identificado ciertos factores de riesgo que pueden ser considerados para identificar aquellos neonatos con alto riesgo de infección como candidatos para la profilaxis. Como se mencionó previamente, el bajo peso al nacer, el nacimiento prematuro, la intubación, la prolongación de la estancia en el hospital o en la UCI neonatal, el uso de CVC, el tratamiento con antibióticos de amplio espectro, el uso de bloqueadores H2 y la NPT se asocian con candidiasis invasora29,57,84. Algunos estudios informan también sobre asociaciones con enfermedad gastrointestinal29 y sepsis bacteriana57.

Varios estudios han investigado el uso de profilaxis en grupos selectos de neonatos, incluyendo neonatos con MBPN50,56, con EBPN (tabla 3)2,44,45, y neonatos con MBPN con algún factor de riesgo adicional (CVC, tratamiento durante más de 10 días con antibióticos de amplio espectro o colonización fúngica previa)17,62. La Sociedad Norteamericana de Infectología recomienda el uso de profilaxis para los neonatos con EBPN en UCI neonatales con altas tasas de incidencia de candidiasis invasora, observando la resistencia a los agentes antifúngicos, la toxicidad relacionada con los fármacos y los resultados del neurodesarrollo71.

A pesar de las potenciales preocupaciones respecto al costos63,66, en un estudio realizado en un centro, la profilaxis con fluconazol en neonatos de alto riesgo de desarrollar candidiasis invasora fue encontrada costo-efectiva95. La dosis de 3 mg/kg/día dos veces por semana se ha señalado como aquella capaz de disminuir la colonización y la infección invasora por Candida, con la menor exposición posible a la droga en neonatos de EBPN45, además de ser costo-efectiva49.

En base a estas consideraciones, el Grupo de Trabajo recomienda la profilaxis con fluconazol (3mg/kg/día 2 veces por semana durante 6 semanas) en neonatos con EBPN44,60 que están ingresados en una UCI neonatal con una elevada incidencia de candidiasis invasora, definida como ≥ 5%. Si no se conoce la incidencia, se debe considerar la profilaxis con fluconazol de acuerdo con los factores de riesgo presentes (figura 1). En la tabla 4 se presenta un resumen de los datos descritos en revisiones sistemáticas y metaanálisis en lo referente a la eficacia de la profilaxis contra Candida en neonatos.

Figura 1.

Profilaxis con fluconazol en neonatos de acuerdo con edad gestacional y peso al nacer.

(0.19MB).

Los datos sobre el tratamiento de la candidiasis neonatal son muy limitados y solamente un ensayo ha mostrado datos comparativos75. Este ensayo aleatorizado y controlado, multinacional y doble ciego, estudió el tratamiento de primera línea de la candidiasis invasora con micafungina (2mg/kg) y lo comparó con L-AmB (3mg/kg). En un subestudio de 106 pacientes pediátricos (población con intención de tratamiento), 19 de los cuales habían nacido de forma prematura, un total de 98 tuvieron un diagnóstico confirmado de infeccción por Candida y fueron incluidos en análisis de eficacia terapéutica. El tratamiento fue exitoso en 35 de 48 pacientes (72.9%) que recibieron micafungina y en 38 de los 50 (76%) que recibieron L-AmB. Ambos tratamientos fueron bien tolerados, pero la incidencia de eventos adversos que condujeron a la interrupción de la terapia fue menor en el grupo de micafungina (2 de 52 pacientes, 3,8%) que en el grupo de L-AmB (9 pacientes de 54, 16,7%; p=0,05). Dentro del subgrupo de pacientes neonatales (0 días a<4 semanas de vida), en 4 de 7 pacientes (57,1%) que recibieron L-AmB se obtuvo el éxito terapéutico.

A pesar de la eficacia de L-AmB, esta terapia no está disponible en la mayoría de los hospitales de América Latina. Sin embargo, hay mayor disponibilidad de AmB-d, que ha sido ampliamente utilizada en neonatos, es mejor tolerada en esta población que en los adultos94, y es tan eficaz como L-AmB en el tratamiento de la candidiasis invasora en neonatos y lactantes94. L-AmB tiene un mejor perfil de seguridad que AmB-d52, y no se conocen las consecuencias a largo plazo del tratamiento con AmB-d en esta población.

También se recomienda el uso de micafungina o caspofungina para el tratamiento de la candidiasis neonatal. La infección del SNC debe ser descartada antes de su uso, debido a que se desconoce la eficacia en el tratamiento de las infecciones del SNC (ver el apartado «Manejo de las complicaciones en los neonatos»). Algunos ensayos con un número reducido de pacientes han demostrado eficacia de micafungina75 y caspofungina69 en el tratamiento de los neonatos con candidiasis invasora. Aunque los datos son limitados, las investigaciones preliminares han mostrado que micafungina es bien tolerada en los neonatos4,35,75,89. Dosis únicas de micafungina (0,75 a 3,0mg/kg) fueron bien toleradas en neonatos prematuros con peso>1.000g; sin embargo, el incremento en la filtración del fármaco produjo concentraciones plasmáticas bajas35. Una investigación posterior mostró que dosis repetidas de 15mg/kg también fueron bien toleradas en neonatos y brindaron concentraciones plasmáticas equivalentes a una dosis de 5mg/kg en adultos89. Los datos sobre el uso de caspofungina en neonatos también son limitados; las investigaciones preliminares mostraron que la administración una vez al día de caspofungina (25mg/m2) fue bien tolerada en neonatos y lactantes (<3meses), y que esta dosis brindó una concentración plasmática similar a la obtenida en los adultos, que reciben 50mg/día83.

Fluconazol es eficaz y bien tolerado por los neonatos. Sin embargo, dado que este tratamiento es fungistático, no es considerado una opción de primera línea para la candidiasis invasora neonatal, excepto para el caso de las candidiasis del tracto urinario. Además, los neonatos pueden haber recibido previamente fluconazol como profilaxis. Se puede efectuar la desescalada terapéutica y pasar de la utilización de un fármaco fungicida a usar fluconazol cuando el paciente está estable y se tiene información de la sensibilidad a los antifúngicos de la especie de Candida aislada.

Se recomienda fluconazol (12mg/kg/día) para el tratamiento de la candidiasis del tracto urinario en neonatos97. El fluconazol es muy soluble en agua, se excreta principalmente por la orina en su forma activa, y alcanza fácilmente concentraciones urinarias que superan la concentración mínima inhibitoria para la mayoría de las cepas de Candida18. Varios estudios han descrito el tratamiento exitoso con fluconazol de lactantes y recién nacidos con infección del tracto urinario por C. albicans36,93.

Los hemocultivos positivos persistentes se asocian con complicaciones focales (SNC, ojos, corazón, huesos, riñones, bazo e hígado) y con una elevada tasa de mortalidad14. Por lo tanto, se deben obtener cultivos seriados del sitio (o de los sitios) infectado(s), para predecir la necesidad de una vigilancia intensiva y la intervención para el manejo de las complicaciones focales (figura 2)21,68. No se han encontrado diferencias en las características basales de los pacientes en 2 estudios que compararon neonatos con y sin candidemia persistente21,54. En uno de estos estudios, la infección persistente fue definida como un hemocultivo repetido positivo, obtenido≥24h después de alcanzar el objetivo de dosificación de la terapia antifúngica21. En el otro estudio, la candidemia fue considerada persistente cuando su duración oscilaba entre 7 y 22 días54. Una duración mayor a un día entre el momento del hemocultivo y la dosis inicial del tratamiento antifúngico sistémico implica un incremento del riesgo para el desarrollo de candidemia persistente en los neonatos78. En un estudio de cohorte prospectiva de una única institución, que incluyó neonatos de MBPN con diagnóstico de candidiasis invasora, el 10% de los neonatos tuvieron candidemia persistente definida como un cultivo positivo durante≥2 semanas, a pesar de la terapia antifúngica16. En el mismo estudio de 307 neonatos con candidiasis invasora, hasta el 21% de los pacientes tuvieron hemocultivos negativos en forma intermitente mientras estaban recibiendo terapia antifúngica16. Esto demuestra que los cultivos posteriores en un neonato con diagnóstico previo de candidemia pueden dar resultados falso-negativos. Un hemocultivo negativo no es suficiente para indicar ausencia de infección en estos pacientes y se requieren al menos 2 hemocultivos negativos para confirmar la ausencia de infección43.

El tratamiento de las complicaciones que surgen por la diseminación de la infección por Candida no está bien definido en los ensayos clínicos; sin embargo, la penetración tisular de los antifúngicos disponibles para el tratamiento es un aspecto importante. Fluconazol tiene una excelente penetración tisular y aproximadamente el 70% de la dosis administrada se elimina sin cambios por la orina; por lo tanto, fluconazol es la mejor elección para las candidiasis renales y del tracto urinario18,88,100. Una alternativa al uso de fluconazol es la AmB-d. La L-AmB no está indicada en la infección renal por Candida debido a su limitada penetración tisular71. La endocarditis generalmente se asocia con candidemia persistente53,54,81. Aun así, la endocarditis fúngica también se ha observado en un paciente con un solo hemocultivo positivo14,68. El abordaje terapéutico para los neonatos con endocarditis por Candida incluye el tratamiento con fármacos fungicidas con la capacidad de penetrar en las biopelículas. Los antifúngicos más adecuados son las equinocandinas (micafungina o caspofungina) o la L-AmB, junto con la rápida retirada del CVC y probablemente el uso de cirugía en el contexto de una terapia prolongada. Debido al alto riesgo de mortalidad, es difícil decidir realizar una cirugía en neonatos y, habitualmente, los cirujanos prefieren que los pacientes sean tratados durante 2-3 semanas antes de considerarla.

El tratamiento de la osteomielitis por Candida requiere un abordaje quirúrgico y un tratamiento prolongado durante al menos 4-6 semanas. Las opciones terapéuticas incluyen 2-4 semanas de tratamiento con fármacos fungicidas, ya sea L-AmB (3-5mg/kg/día), AmB-d (0,5-1mg/kg/día) o una equinocandina (micafungina o caspofungina), seguido por fluconazol a una dosis de 12mg/kg/día96.

Los neonatos con candidemia cuya duración es de al menos 5 días tienen mayores probabilidades de desarrollar complicaciones oftalmológicas. La endoftalmitis puede producirse tan tempranamente como en el primer día de infección; sin embargo, es una complicación más probable en la candidemia prolongada. La terapia antifúngica sistémica habitualmente tiene éxito en el tratamiento de esta complicación10. Se ha informado de un amplio rango de daño ocular en neonatos con candidiasis invasora (0-44%). En un estudio retrospectivo, se observaron anormalidades de la retina en 4 de 67 pacientes (6%) cuando se efectuó un examen de oftalmoscopia indirecta. En los casos de infección ocular en neonatos con candidiasis invasora, se recomienda un tratamiento prolongado con AmB-d o L-AmB20. Los posibles beneficios de las equinocandinas podrían ser limitados debido a las concentraciones casi indetectables de estas en el humor vítreo96.

La infección del SNC es una complicación relativamente frecuente de la candidemia; sin embargo, los hallazgos de los cultivos del LCR son variables, y un LCR normal no excluye la infección del SNC30. El tratamiento de elección es L-AmB o AmB-d. En neonatos, las concentraciones de AmB-d en el LCR pueden alcanzar el 40-90% de los valores séricos (penetración razonablemente buena)12. L-AmB puede tener una mejor penetración en el SNC en comparación con AmB-d, y se puede, además, administrar a dosis más elevadas, considerando su buen perfil de seguridad100. En un estudio observacional multicéntrico, la esterilización del LCR requirió más tiempo en los neonatos que recibieron AmB-d y flucitosina que en aquellos que recibieron solamente AmB-d16.

Se carece de datos que orienten en el uso de otros tratamientos en la meningitis por Candida. Los datos preclínicos sugieren que micafungina penetra en la mayoría de los subcompartimentos del SNC; sin embargo, se requieren investigaciones clínicas para establecer la eficacia en el tratamiento de la infección del SNC en neonatos. Se pueden requerir dosis más elevadas de micafungina para alcanzar concentraciones adecuadas dentro del SNC37. En un estudio de seguridad y farmacocinética de micafungina en lactantes, se observó que el 82,6% de los pacientes tuvieron una disminución mayor de la carga micótica dentro del SNC con una dosis de 10mg/kg/día38. Dos estudios de tratamiento de candidemia con caspofungina demostraron su eficacia en un pequeño número de neonatos con meningitis por Candida65,69. Sin embargo, en el momento de la publicación de esta recomendación, las equinocandinas no están indicadas para el tratamiento de las complicaciones del SNC.