Los mohos del género Aspergillus son la causa más frecuente de infección fúngica en los receptores de TP. Se estima que alrededor del 6% de los receptores (rango entre 3-15%) desarrollan una aspergilosis, con una incidencia anual del 3,8%51. Aspergillus fumigatus es la especie aislada con mayor frecuencia, pero también se identifican otras especies, como Aspergillus niger, Aspergillus flavus o Aspergillus terreus. La identificación de A.terreus es especialmente relevante por su potencial resistencia a la anfotericinaB. La infección por Aspergillus es frecuente en los 6 primeros meses postrasplante, cuando los cambios en el injerto son especialmente relevantes y la intensidad de la inmunosupresión es mayor. El 72% de los casos de aspergilosis se producen en estos primeros meses, y el tiempo medio de infección tras la intervención es de 3,2meses. Otros periodos de mayor riesgo son los episodios de rechazo agudo y la bronquiolitis obliterante, que condiciona cambios estructurales en el pulmón y obliga a intensificar el tratamiento inmunosupresor2,21,46–48,56.

Las esporas de Scedosporium son ubicuas en el suelo y en las aguas contaminadas. Las 2especies identificadas como patógenas en el hombre son Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans (Lomentospora prolificans), y ambas especies tienen una distribución mundial, incluyendo Europa, Australia y Estados Unidos2,6,40,48.

La infección por Scedosporium se produce tras la inhalación de las esporas ambientales y su paso al pulmón o los senos paranasales, o a través de inoculación directa por la vía cutánea. Se han descrito episodios de infección nosocomial en pacientes inmunodeprimidos como consecuencia de la contaminación del aire (en relación con remodelación de edificios).

Scedosporium apiospermum es el segundo hongo filamentoso aislado con mayor frecuencia en los pacientes con fibrosis quística en los que, además de infección invasiva, puede producir una reacción alérgica similar a la producida por Aspergillus.

Los mucorales o zigomicetos son también mohos ubicuos en la naturaleza y pueden causar infecciones tras la inhalación de esporas o la inoculación accidental. En pacientes inmunodeprimidos los mucorales pueden causar infecciones rinosinusales, pulmonares, cerebrales, gastrointestinales o cutáneas. Los géneros de mucorales que producen con mayor frecuencia enfermedad en enfermos con TP son Rhizopus y Mucor.

Aunque la infección por mucorales se produce prácticamente siempre en pacientes inmunodeprimidos, su desarrollo es poco frecuente en el receptor de trasplante de órgano sólido. En este sentido, aparecen en menos del 1% de las infecciones fúngicas observadas en este grupo de pacientes.

En los receptores de TP la presentación más frecuente es la pulmonar, aunque también se han descrito casos de infección de la anastomosis bronquial y de localización rinosinusal y gastrointestinal.

La colonización de la vía aérea por Aspergillus viene definida por la ausencia de enfermedad probada o probable2,6,36. En los receptores de TP la colonización por Aspergillus es frecuente antes y después de la intervención. Dicha colonización cursa de forma asintomática y es un hallazgo de laboratorio en los cultivos de seguimiento de esputo o de muestras endobronquiales.

La colonización pretrasplante ha sido especialmente estudiada en los pacientes con fibrosis quística. Se ha detectado colonización por Aspergillus antes de la intervención en más del 50% de los pacientes con fibrosis quística, y esta colonización ha sido asociada al desarrollo de formas de infección traqueobronquiales tras la intervención21. Se desconoce la frecuencia y los factores de riesgo para la colonización bronquial pretrasplante en otros receptores pulmonares como los pacientes afectados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y de fibrosis pulmonar.

La colonización postrasplante es frecuente en los 6 primeros meses tras la cirugía y ha sido descrita hasta en el 46% de los casos6,21. Los pacientes con colonización postrasplante tienen un riesgo de enfermedad invasiva en el primer año 6 veces superior a la de los que no presentan colonización40. A partir del primer año, la colonización por Aspergillus es un marcador precoz de rechazo crónico y un factor de riesgo para su aparición56.

Más de una tercera parte de los casos de infección aspergilar en el receptor de TP son formas de enfermedad traqueobronquial. La traqueobronquitis por Aspergillus es la infección invasiva de la vía aérea sin afectación concomitante del parénquima pulmonar que afecta casi de forma exclusiva al receptor de TP y, como se ha mencionado previamente, es especialmente frecuente en los pacientes con fibrosis quística con colonización antes de la intervención6,21,41.

Las lesiones macroscópicas características de la afectación traqueobronquial son la inflamación difusa de la vía aérea, las úlceras necróticas por invasión vascular local y las placas de fibrina, que pueden ser muy extensas y llegar a formar pseudomembranas obstructivas (figs. 1 y 2). Las lesiones suelen iniciarse en la anastomosis bronquial, que es la zona sometida a una mayor isquemia bronquial tras la intervención. El tiempo medio de aparición es de 50días postrasplante. Si la infección se limita a la zona de anastomosis se conoce como infección de la sutura bronquial. A partir de dicha zona la infección puede extenderse por contigüidad hacia las vías aéreas más distales o hacia la zona traqueal.

Figura 1.

Infección aspergilar de la sutura bronquial. Traqueobronquitis por Aspergillus fumigatus.

(0.07MB).

Figura 2.

Placa pseudomembranosa secundaria a la infección por Aspergillus de la sutura bronquial.

(0.08MB).

Los síntomas incluyen tos, disnea, fiebre, estridor y hemoptisis. Ocasionalmente el diagnóstico se realiza por una fibrobroncoscopia de rutina en pacientes asintomáticos. Los hallazgos son muy variados, yendo desde una simple estenosis a dehiscencias de la vía área.

La mortalidad asociada a la traqueobronquitis es de alrededor del 20%. Sin tratamiento, los pacientes están en riesgo de desarrollar enfermedad invasiva46,48.

La incidencia de aspergilosis invasiva en el receptor de TP está alrededor del 6%, aunque algunos autores opinan que la incidencia real puede ser superior al no realizarse de forma sistemática un estudio necrópsico de rutina en los receptores de TP2.

Dado que la mayor parte de los programas de trasplante realizan de forma sistemática profilaxis antifúngica en los primeros meses postrasplante, la forma más frecuente de la enfermedad aparece actualmente de forma tardía. En este sentido, el tiempo medio desde la intervención hasta el desarrollo de la aspergilosis invasiva es de 504días, y el factor de riesgo observado con mayor frecuencia en esta fase tardía es el rechazo crónico (fig. 3)56.

Figura 3.

Aspergilosis traqueobronquial que progresa a una aspergilosis invasiva en un paciente con fibrosis quística, rechazo crónico y tratamiento previo con timoglobulina.

(0.14MB).

Los síntomas son inespecíficos: fiebre, tos, dolor torácico, disnea y hemoptisis. Gracias a las mejoras progresivas del manejo terapéutico la mortalidad de la aspergilosis invasiva se ha reducido en los últimos años al 40-50%, según las series más recientes2,51.

La aspergilosis diseminada es infrecuente y se caracteriza por la extensión de la infección fúngica a órganos extratorácicos como el sistema nervioso central, las articulaciones, los huesos, la piel y el globo ocular.

Las técnicas microbiológicas convencionales, la tinción y el cultivo, son de elección en el diagnóstico de las infecciones fúngicas y dan información de las diferentes especies así como de las sensibilidades a los antifúngicos. No obstante, la rentabilidad de estas pruebas es baja en el TP, incluso en el caso de una infección activa, y además no ofrecen los resultados en el tiempo deseable40,46. Por ello es necesaria la realización de técnicas más sensibles y rápidas, como las que se exponen a continuación.

El galactomanano (GM) es un polisacárido de la pared fúngica que se libera durante el crecimiento del hongo (crecimiento de las hifas). Diferentes hongos son capaces de liberar GM, entre ellos Aspergillus. El GM se puede determinar mediante test ELISA, tanto de suero como de lavado broncoalveolar (BAL). Por tanto, es una forma de inferir el crecimiento del hongo allí donde se aísle. El dilema está en cuál es la muestra idónea para analizar y el límite de positividad (punto de corte) de la prueba. Existen diferentes estudios que indican que el GM en suero no es de utilidad en trasplantes de órganos sólidos11,19. De hecho, un metaanálisis mostró una sensibilidad del 82% en pacientes neutropénicos hematológicos frente a solo un 22% en pacientes con trasplante de órgano sólido34. Concretamente en el TP se ha descrito una sensibilidad de alrededor del 30% en la detección de la aspergilosis invasiva14,33, por lo que este método no debería usarse para su diagnóstico en TP. Respecto a la determinación de GM en BAL, un valor de 0,5 debería considerarse indicativo de infección invasiva. Con ello se pierde especificidad pero se gana en sensibilidad (comunicación personal del Dr. Husain en San Diego, congreso de la ISHLT 2014, recomendaciones para el manejo de la infección por hongos en trasplantes cardiotorácicos). Además, un GM positivo sin otra manifestación orienta a la detección precoz de una infección invasiva más que a la simple colonización22. Existen diferentes estudios sobre esta cuestión: un metaanálisis13 y 5 estudios centrados en trasplantes pulmonares/cardiotorácicos7,15,22,33,52, 2 de ellos retrospectivos7,22 y 3 prospectivos15,33,52.

Usando un punto de corte de 0,5, la sensibilidad del GM en BAL varió entre el 77 y el 100%, y la especificidad entre el 40 y el 100%. Incrementar el punto de corte de 0,5 a 1 mejoró la especificidad pero no la sensibilidad, por lo que actualmente se recomienda un punto de corte de 0,5 como valor umbral diagnóstico en BAL. De hecho, como es un marcador de crecimiento de las hifas en el estudio de Luong et al.22, podía considerarse un marcador precoz de infección más que de colonización. Un tema pendiente es cómo protocolizar el BAL, dado que está sujeto a variabilidad entre centros en función precisamente del protocolo usado.

La realización de PCR (polymerase chain reaction) para amplificar el ADN de Aspergillus ha demostrado tener utilidad en la detección de infecciones invasivas. Esta técnica puede usarse en muestras de suero y en BAL, con una sensibilidad descrita entre el 75-88 y el 70%, respectivamente24,53.

La PCR tiene el mismo inconveniente que el cultivo, y es que no discrimina entre infección y colonización22. Además, presenta una amplia variación entre centros, no diferencia entre las subespecies de Aspergillus y hay reactividad cruzada con otros mohos. Por todo ello, no se recomienda su uso de forma rutinaria.

El 1,3-β-D-glucano (BDG) es otro componente de la pared celular del hongo que se libera a la circulación sanguínea durante la enfermedad invasiva. No es específico de Aspergillus, siendo detectable en infecciones por mohos y levaduras (como Candida y Pneumocystis).

Solo existe un estudio prospectivo en TP en suero, con unos valores BDG (punto de corte positivo de 60pg/ml con el test Fungitell) de sensibilidad y especificidad del 71 y del 59%, respectivamente, en la enfermedad invasiva1. Su utilidad en BAL no se ha estudiado con profundidad. Por todo ello no se recomienda su uso rutinario en clínica; se precisan más estudios tanto en suero como en BAL.

El signo del halo, expresión de hemorragia angioinvasiva por el moho infectante, es muy poco frecuente en TP en contraposición al paciente neutropénico. De hecho, son hallazgos relevantes las consolidaciones peribronquiales y las opacidades en vidrio deslustrado8,12,32,44,45.

Es interesante que el tipo de profilaxis antifúngica influye en la imagen radiológica (por ejemplo, los pacientes con profilaxis presentan menos nódulos). Posiblemente estamos asistiendo a diferentes patrones radiológicos en función del tiempo postrasplante, el diferente grado de inmunosupresión y las profilaxis aplicadas.

A pesar de disponer de potentes antifúngicos, el tratamiento de las aspergilosis invasivas en TP fracasa en un porcentaje elevado. Así, se asume una mortalidad del 50%6,40,47,48,51. La modalidad más adecuada del tratamiento antifúngico (monoterapia, secuencial o combinada) no está establecida. No obstante, la monoterapia con voriconazol es el tratamiento de elección (categoría A-I, guía IDSA [Infectious Diseases Society of America])49,55 tanto para la traqueobronquitis aspergilar como para la aspergilosis pulmonar invasiva. La Agencia Europea del Medicamento aprobó en 2002 la inclusión del voriconazol para el tratamiento de la aspergilosis invasiva, las infecciones invasoras por especies de Candida resistentes al fluconazol y las infecciones graves causadas por Fusarium y Scedosporium apiospermum. La eficacia del voriconazol en el tratamiento de infecciones por Aspergillus y S.apiospermum se ha demostrado en varios casos individuales de infección fúngica invasora en TP (con afectación pulmonar y diseminadas a riñón, piel, mediastino, ojos, sistema nervioso central y otros focos)40,55. En general, la estrategia apunta a una duración mayor que en otros pacientes inmunodeprimidos, que puede oscilar entre los 4 y los 6meses (incluso de por vida en las escedosporiasis), o al menos hasta 6semanas después de la resolución clínica o radiológica. Se recomienda el tratamiento quirúrgico tanto en formas pulmonares invasoras localizadas como en otras ubicaciones accesibles.

El tratamiento antifúngico combinado ofrece prometedores resultados in vitro, en modelos animales y en clínica. No obstante, faltan estudios prospectivos que validen estos resultados. Las interacciones aditivas in vitro y la buena respuesta clínica de las infecciones fúngicas invasoras tratadas con una combinación de voriconazol y equinocandinas, anfotericinaB o terbinafina sugieren un gran potencial de los tratamientos combinados. A partir de los resultados de 2 únicos estudios23,42,43 de combinación de antifúngicos (voriconazol y equinocandina) se desprende que, si no todos, al menos puede que existan algunas subpoblaciones de trasplantados con posibilidad de beneficiarse de esta estrategia en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva, como son los infectados por cepas de A.fumigatus y aquellos con insuficiencia renal, en los cuales podría disminuir la mortalidad.

Las infecciones por mucorales tienen una incidencia en trasplantados pulmonares de 13,7-14 casos por cada 1.000 pacientes. No obstante, se han descrito infecciones fúngicas invasoras por Scedosporium, Fusarium, Purpureomyces, Paecilomyces, Scopulariopsis, Acremonium, Trichoderma y otros géneros en pacientes con TP6,47,48.

El tratamiento de la mucormicosis requiere un diagnóstico rápido, la corrección de los factores predisponentes y la resección quirúrgica, si es posible. La anfotericinaB lipídica es el tratamiento médico de elección. Los azoles, como el posaconazol y el ravuconazol, tienen buena actividad in vitro.

Las infecciones por S.apiospermum suponen el 25% de las infecciones fúngicas invasoras producidas por hongos filamentosos de otros géneros diferentes a Aspergillus9,16. Son más habituales en el trasplante unipulmonar, donde el pulmón nativo actúa como reservorio. En una infección fúngica invasora por hialohifomicetos en TP, el voriconazol debe ser considerado como tratamiento de primera línea hasta la identificación de la especie causante. El voriconazol es eficaz en el control, pero puede no erradicar el hongo, por lo que es recomendable un tratamiento antifúngico indefinido o combinado (azol con terbinafina).

La infección por Fusarium es excepcional en TP. Dada la resistencia de esta especie a la mayoría de los antifúngicos, la aproximación terapéutica sería una combinación de una formulación lipídica de anfotericinaB y de voriconazol.

En los pacientes receptores de un TP existen varias consideraciones de interés para el manejo de las infecciones por otros hongos filamentosos. En primer lugar, la alta incidencia de insuficiencia renal que acontece en los trasplantados, en algunos casos superando el 40% de los enfermos a los 5años del trasplante, obliga al ajuste de la dosis de muchos fármacos según el aclaramiento de la creatinina, además de vigilar la presencia de algunos excipientes nefrotóxicos que contienen algunos antifúngicos (como la ciclodextrina, en el caso del voriconazol, administrado por vía intravenosa)49.

En segundo lugar, deben valorarse las potentes interacciones farmacológicas de los triazoles (itraconazol, voriconazol y posaconazol) con la mayoría de los inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus) (tabla 7). Esto es debido a que inhiben el metabolismo hepático de la isoenzima CYP3A4 en el citocromo P450 y obligan al ajuste de la dosis y la monitorización de las concentraciones en sangre, fundamentalmente reduciendo la posología. Debido a las interacciones, los propios agentes antifúngicos pueden comprometer la viabilidad del injerto: puede que se favorezca la aparición de rechazo del injerto o, al contrario, puede promoverse un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, dado que en muchas ocasiones las dosis de los inmunosupresores se reducen más del 50%.

En tercer lugar, otro problema actual es el riesgo de selección y aparición de infecciones por hongos emergentes, derivado en parte de las estrategias de profilaxis universales de amplio espectro o de tratamiento anticipado que se están aplicando en receptores de alto riesgo49.

Por último, hay que considerar la retirada de elementos extraños, como dispositivos de asistencia ventricular, nutrición parenteral o prótesis endobronquiales, que pueden perpetuar la infección en estos pacientes.

En situaciones especiales se emplean en aplicaciones locales agentes antifúngicos, mayoritariamente la anfotericinaB, en un intento de conseguir concentraciones mucho más altas del antifúngico en localizaciones concretas y delimitadas, y así obviar los efectos sistémicos adversos del fármaco. La instilación intracavitaria transtorácica de anfotericinaB puede ser eficaz en el caso del aspergiloma o bola fúngica, pero implica riesgos de neumotórax, hemoptisis y diseminación pleural. La administración de este antifúngico por instilación directa constituye un abordaje alternativo al tratamiento de la aspergilosis traqueobronquial, en asociación con el tratamiento sistémico29.

La administración de antifúngicos por vía inhalatoria mediante nebulizaciones en aerosol se ha ensayado con fármacos de diferentes familias de antifúngicos. Sin embargo, esta modalidad basa su conocimiento sobre todo en estudios de profilaxis antifúngica más que de indicación de tratamiento de una infección fúngica invasora establecida, donde las experiencias comunicadas son más limitadas y dirigidas al objetivo de un tratamiento adyuvante.