Las equinocandinas comparten las propiedades farmacodinámicas pero presentan algunas diferencias en su comportamiento farmacocinético, cuestión de interés en la práctica asistencial. No se absorben por vía oral. Su distribución en el organismo es un tanto especial ya que alcanzan concentraciones intracelulares elevadas, aunque en alguno de los fármacos puede ser reducida. Se fijan en elevada proporción a proteínas plasmáticas, por lo que al menos en el caso de la anidulafungina y la caspofungina se recomienda la administración de una dosis de carga; es discutible que no se realice con la micafungina. Se eliminan a través del metabolismo no microsómico, por lo que la concentración urinaria es muy reducida. En el proceso de eliminación biliar participan algunas proteínas transportadoras que probablemente son el origen de las interacciones descritas con la caspofungina y la micafungina. Estos dos fármacos han de ser utilizados con precaución en pacientes con alteración grave de la función hepática, pero todos ellos pueden utilizarse sin precauciones especiales cuando existe insuficiencia renal o el paciente precisa la utilización de técnicas de depuración externa.
The echinocandins share pharmacodynamic properties, although there are some interesting differences in their pharmacokinetic behaviour in the clinical practice. They are not absorbed by the oral route. They have a somewhat special distribution in the organism, as some of them can reach high intracellular concentrations while, with some others, the concentration is reduced. They are highly bound to plasma proteins, thus it is recommended to administer a loading dose for anidulafungin and caspofungin, although this procedure is not yet clear with micafungin. Echinocandins are excreted via a non-microsomal metabolism, so the urinary concentration is very low. Some carrier proteins that take part in the biliary clearance process are probably involved in the interactions described with caspofungin and micafungin. These two drugs must be used with caution in patients with severely impaired hepatic function, while all of them can be used without special precautions when there is renal impairment or the patient requires renal replacement therapy.
Las equinocandinas disponibles, caspofungina, micafungina y anidulafungina, presentan una estructura lipopeptídica con un peso molecular elevado que supera los 1.200Da. El origen de todas ellas es semisintético ya que son obtenidas de forma natural de algunos hongos y posteriormente modificadas en el laboratorio. La caspofungina se obtiene de Glarea lozoyensis, la anidulafungina de Aspergillus nidulans y la micafungina de Coleophoma empetri.
La estructura química central presenta una composición similar de aminoácidos que consiste en dihidroxiornitina-4, dihidroxiprolina, dihidroxihomotiroxina y 3-hidroxi-4-metilprolina, por ello los tres fármacos comparten mecanismo de acción y espectro antifúngico. Además, la caspofungina presenta un ácido graso dimetil-oxo-tetradecilo, la micafungina un sulfoxi y un difenil-isoxazol, y la anidulafungina un alcoxi-trifenilo. En estos componentes de la estructura se concretan las diferencias en la farmacocinética, en los efectos adversos y en la capacidad de producir interacciones55,56,86.
FarmacocinéticaEn la tabla 1 se describen los parámetros farmacocinéticos más relevantes de las tres equinocandinas. Como no se absorben por vía oral se precisa la administración parenteral intravenosa.
Farmacocinética de las equinocandinas
| Caspofungina | Micafungina | Anidulafungina | |
|---|---|---|---|
| Biodisponibilidad | <10% | <10% | <10% |
| VD | 0,14l/kg | 0,22l/kg | 0,5l/kg |
| T1/2 | 9-11h | 11-17h | 24-26h |
| Fijación a proteínas | >95% | >95% | >95% |
| Metabolismo | Hidrólisis peptídica, n-acetilación y degradación espontánea | Arilsulfatasa, COMT | Degradación química |
| Eliminación urinaria activa | 1,4% | <1% | <1% |
| Ajuste de la posología en la insuficiencia renal | No precisa | No precisa | No precisa |
| Ajuste de la posología en la insuficiencia hepática | Child Pugh 7-9: dosis de mantenimiento: 35mg/día. Child Pugh>9: sin información, evitar | Aumento de las concentraciones si bilirrubina >5mg/dl. Precaución | No precisa |
T1/2: semivida de eliminación; VD: volumen de distribución.
El volumen de distribución de la anidulafungina es superior al de los restantes miembros de la familia21,34,82. Esta característica puede tener relevancia cuando aumenta el volumen de agua corporal o se presentan edemas, ya que el aumento del volumen de distribución va a ser mayor en los fármacos que tienen un volumen de distribución menor con riesgo potencial de reducción de las concentraciones plasmáticas.
Se ha evaluado la distribución de estos fármacos a diferentes tejidos, especialmente en modelos animales, y se ha comprobado que alcanzan concentraciones elevadas en la mayor parte de los tejidos (pulmón, hígado, bazo, riñón)27,87, mientras que las concentraciones en el sistema nervioso central son reducidas37,40,42,46,65,69,71,76.
La anidulafungina, tras la administración asociada con el voriconazol, da lugar a concentraciones dentro del macrófago alveolar que superan a las plasmáticas; además, este fármaco genera concentraciones en el líquido pleural que se sitúan alrededor de 1mg/l16,59. La micafungina y la caspofungina presentan un perfil de distribución a los diferentes compartimentos del pulmón similar al de la anidulafungina, aunque la concentración en el líquido de lavado alveolar es en ambos casos reducida, aproximadamente el 5% de la plasmática9,63,93.
Se ha evaluado la difusión de la micafungina al exudado de quemaduras en tres pacientes que recibieron 200mg diarios del fármaco. Las concentraciones determinadas fueron 1,41mg/l (<0,1-3,98mg/l) el primer día y 6,65mg/l (1,10-14,81mg/l) en el cuarto día de tratamiento75. Las concentraciones de micafungina en la córnea, iris y coroides tras la administración de 150-300mg fueron elevadas, aunque inferiores a las plasmáticas, mientras que en los humores vítreo y acuoso las concentraciones resultaron muy reducidas58, resultados coincidentes con los descritos con la caspofungina80.
Las equinocandinas circulan en el plasma fijadas a proteínas en elevada proporción (>95%), por lo que la fracción libre de estos fármacos es reducida, lo que implica la conveniencia de administrar una dosis de carga inicial tal y como se viene haciendo con la anidulafungina y la caspofungina81, pero no con la micafungina, a pesar de que este fármaco tarda en alcanzar el estado de equilibrio, y con ello las concentraciones plasmáticas más elevadas, entre 3 y 5 días de tratamiento34. Esta circunstancia debe ser valorada, ya que se han descrito algunos resultados en los que parece existir relación entre la eficacia de la micafungina y la dosis administrada67,89. De hecho en la práctica asistencial se ha señalado que la micafungina se llega a utilizar con dosis de carga hasta en el 21% de los pacientes12.
Se ha descrito que las concentraciones plasmáticas de albúmina reducidas se asocian con concentraciones reducidas de caspofungina como probable reflejo del aumento del volumen de distribución y del aclaramiento62. Este hecho no se ha descrito con las otras dos equinocandinas21,28,50,52,91.
Existe una asociación estadísticamente significativa entre las concentraciones reducidas de caspofungina y un peso superior a 75kg. Este es el motivo que explica que se recomiende utilizar una dosis de mantenimiento de 70mg/día en lugar de los 50mg habituales cuando el peso supera los 80kg62. Con esta recomendación desaparece la dosis de carga, lo que coloca a la caspofungina en la misma situación que la micafungina. Recientemente se ha confirmado la necesidad de ajustar la dosis de la caspofungina al peso del paciente, puesto que los pacientes cuyo peso medio era 150kg o 50kg presentaban grandes diferencias en los valores de AUC y de Cmax29. Los resultados obtenidos en un estudio de farmacocinética poblacional de caspofungina ratifican que el peso es una covariable de importancia con influencia sobre el volumen de distribución y sobre el aclaramiento del fármaco97.
En el caso de la micafungina se ha señalado que los pacientes tratados con micafungina que presentaban un peso superior a 66,3kg podrían necesitar dosis más altas28.
Se ha demostrado que la plasmaféresis es capaz de eliminar cerca del 40% de la cantidad total de micafungina en el organismo44, lo que probablemente puede extrapolarse a los otros dos fármacos.
EliminaciónLas equinocandinas se eliminan muy poco por la orina, porcentaje inferior al 5%, aunque las concentraciones alcanzadas probablemente son útiles para el tratamiento de la candiduria78. La excreción biliar parece importante, especialmente para la micafungina y sus metabolitos, y en ella participan algunas proteínas transportadoras que pueden ser el origen de algunas interacciones por competencia. Se ha descrito que la caspofungina es transportada hacia el canalículo biliar por la OATP-1B1, mientras que en el caso de la micafungina intervendría la ABCC2/Mrp2. La concentración en bilis de la micafungina es solamente ligeramente superior a la concentración plasmática59,64,74,90.
La eliminación de los tres fármacos se realiza a través de diferentes sistemas de metabolismo. Mientras la caspofungina sufre hidrólisis, N-acetilación y degradación no enzimática, la micafungina sufre un proceso más complejo con participación de una arilsulfatasa, oxidación a través de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) e hidroxilación7. Por último, la anidulafungina sufre una degradación no enzimática.
En el proceso del metabolismo de la micafungina interviene una arilsulfatasa que genera un derivado catecol que implica la participación de la COMT. Es posible que la micafungina pueda reducir la actividad de esta enzima41, lo que disminuye la capacidad de depurar algunos productos tóxicos como los estrógenos. Esto podría explicar la presencia de focos de alteración hepatocitaria y de tumores hepáticos en ratones hembra que recibieron tratamiento durante al menos 3 meses13,47,73.
InteraccionesLas equinocandinas son, con toda probabilidad, los antifúngicos con mejor perfil de interacciones; entre ellas destaca la anidulafungina por la ausencia de interacciones.
La caspofungina reduce el AUC del tacrolimus un 26%, mientras que la ciclosporina, el nelfinavir, la rifampicina y algunos otros inductores de la actividad mitocondrial reducen el AUC del antifúngico, por lo que se recomienda aumentar la dosis de mantenimiento a 70mg/día sin modificar la dosis de carga83, aunque recientemente se ha señalado que este ajuste puede ser insuficiente11.
Con la micafungina se ha descrito un aumento del AUC de la ciclosporina del 11%, un aumento del AUC del tacrolimus del 2%, del sirolimus del 21% y del nifedipino del 18%, mientras que con la anidulafungina solo se ha descrito un aumento del AUC del antifúngico provocado por la ciclosporina17,24,25,30,32.
La micafungina produjo un aumento del AUC de la anfotericina B de aproximadamente un 30%90, mientras que la ciclosporina A puede ser capaz de aumentar la concentración de la micafungina en ratas al reducir el aclaramiento biliar aproximadamente un 80%1.
La combinación de la anidulafungina con el voriconazol no produce modificaciones de la farmacocinética ni toxicidad asociada22,43.
Farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepáticaSe recomienda el uso de la caspofungina con precaución en pacientes que presentan Child-Pugh inferior a 7-9, mientras que cuando el valor se sitúa en cifras más elevadas se aconseja reducir la dosis de mantenimiento a 35mg/24h31,88. La anidulafungina puede utilizarse sin ningún tipo de precaución especial en pacientes con cualquier tipo de alteración de la función hepática23.
La micafungina se acumula cuando la bilirrubina se incrementa, especialmente cuando supera los 5mg/dl60,66.
Farmacocinética en niños y ancianosEn un estudio realizado con la caspofungina se describió que una dosis de 50mg/m2 generaba concentraciones semejantes a las de los adultos61,92. Los neonatos presentan un aclaramiento de micafungina elevado, por lo que se recomienda la dosis de 3mg/kg en niños entre 2 y 8años, mientras que en prematuros se recomiendan dosis de 15mg/kg/día33,38,39,77.
En el caso de la anidulafungina se ha observado que dosis de 1,5mg/kg proporcionan valores de AUC óptimos para el tratamiento8,14.
Farmacocinética e insuficiencia renalEl hecho de que las equinocandinas no se eliminen por vía renal justifica que no se hayan detectado alteraciones farmacocinéticas en pacientes que presentaban alteración de la función renal. Además, el elevado tamaño de las moléculas unido a la elevada fijación a proteínas supone que la probabilidad de eliminar estos fármacos a través de los diferentes tipos de diálisis sea muy reducida23.
Las equinocandinas presentan un peso molecular elevado, más de 1.200Da; también es elevada la fijación a proteínas plasmáticas, lo que dificulta su eliminación a través de los diferentes procedimientos de hemofiltración. Se han realizado estudios específicos con las tres equinocandinas para valorar su comportamiento farmacocinético en estas situaciones y se ha comprobado la ausencia de modificaciones relevantes en los parámetros, aunque se asume que puede existir cierto grado de adherencia de las moléculas a los filtros. Sin embargo, las concentraciones y la biodisponibilidad de cada uno de estos fármacos durante este tipo de técnicas es similar a las presentes en los pacientes que no precisan de ellas, de donde puede deducirse la ausencia de necesidad de ajustar la dosis, incluso en aquellas situaciones más extremas en las que sea necesario retirar o sustituir el filtro con frecuencia elevada2,10,36,48,54,79,96.
Otras situacionesAlgunos estudios han destacado que la farmacocinética de la anidulafungina no experimenta modificaciones en pacientes que se encuentran en situación crítica. Entre ellas se incluyen la alteración de la función hepática, de la función renal, la reducción de las proteínas, el sobrepeso y la presencia de interacciones18,51, incluso cuando se trata de sujetos con edad avanzada en los que la comorbilidad es muy frecuente19.
Relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicasEl efecto farmacológico de las equinocandinas, que resulta fungicida frente a Candida, es dependiente de la concentración y, por tanto, se relaciona directamente con las asociaciones Cmax/CMI y AUC/CMI, habiéndose descrito valores óptimos situados entre 10 y 203,4. Probablemente por ello la optimización del tratamiento podría pasar por administrar dosis más elevadas en intervalos más frecuentes, lo que implica mantener los valores de AUC en el tiempo pero alcanzando una Cmax más elevada5,20.
Efectos adversosLos efectos adversos descritos con mayor frecuencia resultan muy parecidos para los tres principios activos: fiebre (7-17%), exantemas (10-14%), escalofríos (5-10%), flebitis (<5%), náuseas (<2%) o hipopotasemia68,70,94. Estos efectos son muy similares en niños33,39,77,92.
La caspofungina ha sido relacionada con cuadros de anafilaxia e infiltrados pulmonares, y junto con la anidulafungina también en alteraciones cardiacas53. Se ha señalado que las tres equinocandinas en concentraciones próximas a las terapéuticas pueden producir efectos sobre la contractilidad de cardiomiocitos aislados en ratas6,26,35,45,49,84,85.
En un metaanálisis realizado para valorar la tolerabilidad y hepatotoxicidad de los antifúngicos en tratamiento empírico se describió que el incremento en la concentración de las enzimas hepáticas era más probable con la caspofungina, pero que esta circunstancia no requería la supresión del tratamiento. En el caso opuesto, una mayor incidencia de retirada del tratamiento por supuesta hepatotoxicidad, se encuentra la micafungina95, especialmente cuando se administran dosis elevadas98.
Con la caspofungina se han descrito alteraciones reversibles y ligeras de la función hepática, especialmente cuando se administraron dosis superiores a las recomendadas15,57,72.
Conflicto de interesesEl autor ha participado como consultor y/o ponente en diversas actividades de Astellas, MSD y Pfizer.
