El episodio psicótico se caracteriza por la presencia de síntomas afectivos y cognitivos de índole positiva (delirios, alucinaciones y conducta extraña) y también, con frecuencia, de índole negativa (apatía y alogia, por ejemplo).

Alrededor del 3% de la población general sufre un episodio psicótico a lo largo de su vida1. El primer episodio de psicosis (PEP) suele ocurrir entre los 15 y los 30 años. En estas edades, las habilidades académicas, profesionales y sociales están en momentos de gran expansión. En los varones, la edad de aparición suele ser más temprana. La aparición precoz se asocia con una mayor carga genética, un deterioro cognitivo grave y una peor evolución y pronóstico2–5.

La evolución clínica después de un PEP suele ser hacia un cuadro crónico y variable, y causa una gran pérdida en la calidad de vida de los pacientes y de sus familias, en la salud física y, además, supone un elevado coste para la sociedad, ya que, en Europa, representa el 11,2% de la carga mundial de las enfermedades cerebrales6. La remisión completa solo se produce en un tercio de los pacientes7. Hasta un 80% de los pacientes sufre una recaída en los 5 años siguientes al PEP, con un riesgo importante de presentar, además, resistencia al tratamiento8.

Si bien existen estudios naturalísticos de gran extensión, enmarcados en la vida real de pacientes con esquizofrenia crónica9, la población PEP representa una oportunidad única para evaluar de una manera más clara las variables clínicas y los resultados funcionales de los trastornos psicóticos. La caracterización de la población con un PEP se ha convertido en un área prioritaria en investigaciones recientes, y goza de un interés creciente, con estudios llevados a cabo y a gran escala en los Estados Unidos10, Europa11–13 y también en España14–16. De hecho, en la última década, el número de publicaciones sobre PEP, esquizofrenia y los metaanálisis sobre esta sigue una línea ascendente (fig. 1). Además, recientemente han aparecido algunas revistas monográficas sobre este tema17, se incluirá un debate nosológico sobre su representación en la próxima edición del DSM-V18,19, y los sistemas de salud han aumentado la inversión económica para crear programas de asistencia específicos para esta población20.

Figura 1.

Número total de artículos sobre primer episodio psicótico, esquizofrenia y metaanálisis sobre la esquizofrenia publicados entre 2001 y 2011.

(0.15MB).

La realización de estudios longitudinales en el inicio de la enfermedad es especialmente importante, ya que evita el efecto de las variables de confusión tales como la influencia del tratamiento antipsicótico o la cronicidad11. Tales variables provocan cambios estructurales a largo plazo y tal vez sirvan para explicar la inconsistencia de los hallazgos obtenidos hasta el momento15. Los pacientes con un PEP son, por lo tanto, un excelente grupo para estudiar los factores de riesgo ligados al desarrollo de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos relacionados con procesos de estrés neural.

El diseño general de los estudios con PEP presenta ciertos desafíos que deben tenerse en cuenta a la hora de diseñar nuevos estudios. Las muestras suelen ser heterogéneas, a menudo no incluyen niños ni adolescentes, los instrumentos de evaluación varían entre los diversos estudios y, por lo general, excluyen aquellos casos en los que existe comorbilidad por consumo de drogas o riesgo de suicidio, 2 condiciones habituales en el PEP11,15. Por esta razón, se necesitan estudios realistas que representen la totalidad de la población con PEP.

La interacción «fenotipo-genotipo y ambiente. Aplicación de un modelo predictivo en los primeros episodios psicóticos». El estudio PEPs es un estudio multicéntrico, prospectivo, longitudinal, naturalístico y de seguimiento, diseñado para evaluar las variables clínicas, neuropsicológicas, bioquímicas y genéticas y de neuroimagen en una muestra de 350 pacientes con un PEP en España, y emparejados con controles sanos por edad, sexo y nivel socioeconómico. Este proyecto está financiado por el sistema sanitario público español a través del Fondo de Investigación Sanitaria. Los pacientes fueron reclutados en 16 centros ubicados por todo el territorio español y con experiencia en la realización y evaluación de diagnósticos, así como en la administración de entrevistas semiestructuradas y escalas clínicas para valoración y tratamiento. Este estudio es un esfuerzo conjunto de investigación colaborativa que está surgiendo en España21, y es un buen ejemplo de la sinergia entre los diversos enfoques interdisciplinarios en materia de salud mental22. Catorce de los equipos son miembros del Centro de Investigaciones Biomédicas en Red en Salud Mental (CIBERSAM), una red española de investigación translacional en aspectos neurocientíficos relacionados con la salud y la enfermedad mental (www.cibersam.es). Los otros 2 hospitales son centros colaboradores. El objetivo es evaluar las características clínicas, los factores pronósticos funcionales, las especificidades diagnósticas de los hallazgos y los cambios fisiopatológicos en el cerebro durante los primeros 2 años después de sufrir un episodio psicótico mediante el empleo de un enfoque integrativo y translacional. El estudio se organiza del modo ilustrado en la figura 2.

Figura 2.

Organización del estudio PEPs.

(0.2MB).

La investigación de las últimas décadas demuestra la heterogeneidad de la etiología de los trastornos psicóticos, en los que los factores genéticos y ambientales desempeñan un papel clave. La genética juega un papel importante en los trastornos psicóticos, como lo demuestra la existencia de familias con varios individuos afectados o los estudios con gemelos monocigóticos23. La heredabilidad de la enfermedad se estima en torno al 80%24, con mayor prevalencia de la patología cuanto mayor sea la carga genética compartida con el familiar afectado25,26. Sin embargo, estos estudios no evalúan la contribución de la interacción entre los genes y el ambiente27–30.

Como sucede en otros trastornos complejos, las variantes genéticas comunes suelen tener una penetración baja y un efecto moderado sobre el riesgo, mientras que las variantes raras pueden explicar un mayor efecto en una proporción más reducida de casos31,32. Por otra parte, las asociaciones obtenidas en estos estudios están más relacionadas con los mecanismos de la enfermedad, su evolución y clasificación que con el riesgo de desarrollar el trastorno33.

En los últimos años, se ha reformulado el concepto clásico de enfermedad psicótica34,35, que además de su expresión psiquiátrica, pasa a ser un trastorno heterogéneo con un impacto multisistémico36–42. En pacientes con un diagnóstico de psicosis no afectiva reciente, se han descrito un número considerable de anormalidades cardiovasculares y metabólicas, antes de iniciar tratamiento con medicación antipsicótica, lo que supone una esperanza de vida más corta. Entre estos hallazgos se encuentran una tolerancia anormal a la glucosa y diabetes36–42, acortamiento de los telómeros e incremento de la presión del pulso43, síndrome metabólico44–47, aumento de la grasa visceral43,48, algunos polimorfismos en el gen de la enzima conversiva de la angiotesina49, una tasa superior de muerte súbita de origen cardiaco50,51, así como una aceleración en los procesos de envejecimiento52.

La literatura del campo ha detectado como principales condiciones ambientales de riesgo de psicosis: el estrés prenatal, padres de edad avanzada, malnutrición, infecciones durante el embarazo, hipoxia perinatal, presencia de acontecimientos traumáticos, ser urbano, pobreza, pertenecer a un grupo étnico minoritario y el consumo de cannabis53,54. En el caso del cannabis, el aumento del riesgo de psicosis se asocia con la exposición al mismo antes de alcanzar la edad adulta, lo que sugiere una interacción con el desarrollo55. Siguiendo el concepto de sensibilización56, existen pruebas de que la exposición a ciertos factores ambientales, que interactúan con factores genéticos, puede alterar la transmisión dopaminérgica, la funcionalidad cognitiva y neuroendocrina, los patrones de interacción interpersonal y el procesamiento afectivo, y, por lo tanto, puede conducir a un mayor empeoramiento de la psicopatología56–59.

A diferencia de otros estudios anteriores con un enfoque más ajustado, y dada la diversidad de la presentación de síntomas y de funcionamiento global asociada a los trastornos psicóticos, uno de los grandes desafíos a los que se enfrentó el estudio PEPs fue la selección de métodos de evaluación eficaces para este tipo de estudio longitudinal, naturalístico y de seguimiento.

Un estudio de este tipo, realizado en condiciones reales de tratamiento, debe emplear métodos rápidos y de gran relevancia que se puedan administrar en la práctica clínica. Además, el estudio PEPs también ofrece una oportunidad para comprobar la eficacia de estas medidas de evaluación y la posibilidad de introducir otras nuevas que podrían representar dominios y métodos de evaluación novedosos. El objetivo principal de esta evaluación es la precisa caracterización de una muestra de pacientes con un PEP a fin de optimizar la supervisión de su evolución, las herramientas terapéuticas y el pronóstico funcional.

El ámbito y nivel de detalle de las evaluaciones del estudio se reconsideraron de acuerdo con el tiempo necesario para recoger la información de cada sujeto, así como con la relevancia de los diversos dominios para las hipótesis de interacción ambiental y genética, la fiabilidad del instrumento, y la frecuencia con la que este había sido utilizado previamente en estudios sobre trastornos psicóticos tanto clínicos como en la comunidad.

Obviamente, los costes de realización están en gran parte directamente relacionados con el número y la frecuencia de las evaluaciones realizadas en el estudio. Al tratarse de un proyecto de financiación pública, este aspecto se ha tenido especialmente en cuenta.

En este artículo se describen las medidas de evaluación utilizadas en el estudio PEPs, que se enumeran en la tabla 1 y se desarrollan con más detalle a continuación.

Presentamos aquí los criterios de valoración clínicos y de funcionamiento adoptados en el estudio PEPs. El objetivo de la presente investigación fue tratar de minimizar la heterogeneidad clínica de otros estudios, en busca de un diseño más válido desde el punto de vista de la eficiencia y de la relevancia clínica. Solo estudios longitudinales de primeros episodios, como el que aborda este proyecto, pueden ayudar a resolver estos problemas. En nuestro caso, la selección de la muestra procuró imitar a un conjunto de pacientes del «mundo real» con un PEP. En nuestra opinión, este diseño aporta al estudio una validez única comparada con otros trabajos previos que utilizan muestras más extensas. Este es un factor clave para evaluar la aplicabilidad de los resultados a la práctica clínica diaria. Por otra parte, el tamaño de la muestra, con casi 350 PEPs y 250 controles, es otro factor esencial para evaluar la aplicabilidad de los resultados a la práctica clínica diaria.

Diseñamos, pues, un estudio que pretendía establecer un equilibrio entre un protocolo eficaz, clínicamente relevante y administrado de manera estructurada, y la necesidad de captar la complejidad del heterogéneo cuadro clínico que supone un PEP con sus influencias ambientales.

Otra característica clave de este estudio es que la edad de inclusión es más amplia que en otros trabajos anteriores, ya que incluye niños y adolescentes, además de adultos. Este hecho hizo que aumentase el número de pacientes en el grupo de <20 años. Esta amplia franja de edad resalta el hecho de que la edad media de la muestra (23,63±5,9) tiende a ser inferior a la de otros estudios con cohortes de PEP de gran tamaño (estudio OPUS: 26,6±6,4; estudio EUFEST: 26±5,6)11,12.

Otro punto fuerte del estudio PEPs es la amplia batería neuropsicológica utilizada. Comparada con la otros proyectos centrados en el PEP, por ejemplo el EUFEST, que utilizó una reducida batería de evaluación (velocidad de procesamiento, motricidad, memoria verbal y flexibilidad cognitiva)116,117, la batería neuropsicológica de nuestro estudio es muy amplia y abarca las áreas propuestas por el consenso NIMH MATRICS (salvo la memoria verbal)99,100.

Un beneficio para los pacientes que aceptaron participar en este estudio es que recibieron un exhaustivo seguimiento durante 2 años, con pruebas analíticas, electrocardiogramas, 2 RM y 2 evaluaciones cognitivas. Esta monitorización no invasiva aportó a los pacientes una mejor caracterización clínica y una atención personalizada superior a la habitual, con independencia de los resultados obtenidos tras la conclusión del proyecto. En nuestra opinión, este hecho explica por qué la mayoría de los pacientes a los que se les ofreció participar en este protocolo aceptaron la invitación.

Una limitación en la evaluación de la evolución de algunas variables puede ser el diseño naturalístico del estudio, pero, por otra parte, dicho enfoque aumenta el reclutamiento y ofrece una imagen global del tratamiento habitual y de los resultados clínicos en estos pacientes.

Un problema adicional es el uso de determinadas escalas para adultos cuyo lenguaje no está adaptado a niños, aunque se ha realizado un gran esfuerzo por utilizar escalas adaptadas para la evaluación cognitiva y clínica. Este problema requiere mayor consideración y, para algunos análisis, es posible que haya que excluir a los niños de menos edad.

Otra limitación del estudio es que no hubo una evaluación específica del insight, aparte de ciertos elementos incluidos en algunas escalas (por ejemplo, el ítem G12 de la escala PANSS, lack of judgment and insight, traducido como «falta de juicio e introspección») o el ítem 11 de la escala Young, insight and self-awareness, traducido como «conciencia de la enfermedad». Además, la determinación de las concentraciones plasmáticas de antipsicóticos en cada visita constituyó una aproximación indirecta al cumplimiento farmacológico (y por lo tanto, del insight), sin olvidar que mide solo un aspecto parcial e indirecto de la conciencia de tener una enfermedad mental (sobre todo en menores de edad). Otros estudios han realizado una evaluación profunda del insight y el cumplimiento farmacológico, ya que está relacionado con el riesgo de sufrir una recaída en pacientes con un PEP8.

Desde que en 2007 se creó CIBERSAM, la red española de salud mental, este es el mayor proyecto de colaboración emprendido en nuestro país21. La magnitud de un estudio como este debería aumentar la posibilidad de hallazgos relevantes y resultados aplicables a la gestión diaria de los pacientes psicóticos, a la vez que aumenta la complejidad general del proyecto.

La caracterización de una muestra española de pacientes que han presentado un PEP es de gran interés, puesto que conocemos el riesgo elevado de presentar un segundo episodio psicótico8.

El enfoque a la evaluación de los resultados clínicos y funcionales adoptado en este análisis de interacción genética-ambiental en el PEP pretende satisfacer las necesidades de un estudio de seguimiento naturalístico con casos y controles dispersados geográficamente. La metodología de evaluación pretende dar la misma importancia a los resultados clínicos que a los funcionales y de la manera más eficiente posible. Los datos recopilados deberían resultar valiosos para una amplia gama de investigadores interesados en los resultados del tratamiento en esta población.

Este estudio fue en parte subvencionado por el Ministerio Español de Economía y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III, FEDER de la Unión Europea, Generalitat de Catalunya, Secretaria d’Universitats i Recerca del Departament d’Economia i Coneixement (2009SGR1295), Universitats i Comissionat por Recerca del Departamento d’Innovació, Universitats i Empresa (DIUE) (2009SGR1295), el centro Esther Koplowitz y CIBERSAM.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.