La clozapina es el único fármaco indicado específicamente para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria al tratamiento, habiendo demostrado una mejoría superior a la de otros antipsicóticos en la sintomatología positiva, negativa y cognitiva. Su perfil de efectos secundarios hace que sea cuestionable su papel como antipsicótico de primera elección en pacientes vírgenes de tratamiento neuroléptico, no obstante, a lo largo de los años y en diferentes poblaciones se han observado importantes variaciones en el riesgo de agranulocitosis por clozapina. La aparición de agranulocitosis parece un efecto secundario no dosis-dependiente, y aunque existen diferentes hipótesis sobre su fisiopatología y posibles asociaciones con otros factores desencadenantes1, todavía no hay datos concluyentes. Aunque los estudios iniciales evidenciaban una incidencia de agranulocitosis entre el 1 y el 2%2, estudios posteriores realizados desde la introducción de la monitorización de los recuentos de leucocitos y neutrófilos han demostrado un riesgo menor, siendo más parecida a la de otros antipsicóticos (un estudio realizado en España en el periodo 1993-98 calculó un 0,2% de incidencia durante los 3 primeros años de tratamiento, IC 95%: 0,1-0,6)3. Puesto que los pacientes con esquizofrenia refractaria al tratamiento suponen una proporción importante de los pacientes con hospitalización psiquiátrica prolongada, y ante la ausencia de datos específicos de los efectos hematológicos de la clozapina en esta población, nos propusimos estudiar las variaciones en los recuentos de leucocitos y neutrófilos en pacientes de estas características.

Nuestro estudio presentó un diseño observacional, analítico, longitudinal, retrospectivo, de medidas repetidas de los recuentos de leucocitos y neutrófilos durante las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina. Se seleccionó una muestra de mujeres ingresadas en la unidad de cuidados psiquiátricos prolongados (UCPP) del Complejo Asistencial Benito Menni de Ciempozuelos (Madrid) a 31 de diciembre de 2012, y que realizaron tratamiento con clozapina durante algún periodo de su estancia, independientemente de la edad, diagnóstico clínico, motivo del inicio del tratamiento, u otras variables. Los criterios de exclusión fueron: haber iniciado el tratamiento con clozapina antes de su ingreso en la unidad, o presentar un protocolo de controles hematológicos incompleto por un error en el cumplimiento (no en el caso de que la interrupción fuera por un motivo clínico). Durante el estudio se recopilaron datos sociodemográficos de las pacientes, como la edad y los diagnósticos psiquiátricos codificados según la CIE-10.

Para la recogida de datos se utilizaron los controles hematológicos realizados durante el seguimiento (según normativa vigente4). En nuestro caso la recogida de datos se restringió a los recuentos basales (previo al inicio del tratamiento con clozapina) y a las primeras 18 semanas de tratamiento. Se recogieron las dosis de clozapina administradas en cada semana a cada paciente, y el resto de fármacos que se administraron a cada paciente de forma concomitante. El periodo de tiempo abarcado por estos recuentos fue de 34años, siendo los valores más antiguos los de una paciente que inició tratamiento en 1978, y los más recientes, de 2012. Se calcularon los estadísticos descriptivos habituales para la edad de las pacientes y para las dosis de clozapina administradas en cada semana. Se calcularon las frecuencias de los diferentes diagnósticos presentes en la muestra (tabla 1 y fig. 1). Se calcularon las incidencias acumuladas de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis presentes en nuestro estudio con los intervalos de confianza al 95%. Se utilizaron los puntos de corte admitidos internacionalmente como límite en el que resulta aconsejable retirar la clozapina: leucopenia como un recuento de leucocitos <3×10¿9/l, neutropenia como un recuento de neutrófilos entre 0,5 y 1,5×10¿9/l, y agranulocitosis como un recuento de neutrófilos <0,5×10¿9/l5-7. Se realizó una representación gráfica de los recuentos medios de leucocitos y neutrófilos en las diferentes semanas, con sus correspondientes intervalos de confianza al 95% (figs. 2 y 3), como una primera aproximación cuantitativa a los cambios producidos en los recuentos de leucocitos y neutrófilos. Para comprobar si estos cambios fueron significativos, se realizó un ANOVA (univariado) y MANOVA (multivariado según Traza de Pillai) de un factor para medidas repetidas (one-way repeated measures ANOVA y MANOVA) a través de las ecuaciones del modelo lineal general (MLG). También se realizaron comparaciones 2 a 2 de los efectos principales entre las distintas semanas estudiadas, tanto para los recuentos de leucocitos como de neutrófilos, con la corrección de Bonferroni (recuento basal-semana 1, recuento basal-semana 2, etc.). Del listado de fármacos empleados en nuestra muestra de forma concomitante a la clozapina, se seleccionaron aquellos que se consideraron más relevantes en su posible influencia sobre los niveles de leucocitos y neutrófilos, bien porque existe bibliografía que lo sugiere (en nuestro caso se estudió el litio8-10), bien por su elevada frecuencia en la muestra (en nuestro caso, el valproico y el biperideno). Para su análisis se realizó con cada uno de ellos, y tanto para leucocitos como para neutrófilos, un MANOVA con varios factores intersujeto (exposición a la clozapina y a cada uno de los fármacos estudiados), realizando un análisis mixto (clozapina aislada y clozapina + otro fármaco).

Figura 1.

Dosis media de clozapina administrada durante las primeras 18 semanas de tratamiento.

(0.11MB).

Figura 2.

Media e intervalos de confianza al 95% de los recuentos de leucocitos iniciales y durante las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina.

(0.12MB).

Figura 3.

Media e intervalos de confianza al 95% de los recuentos de neutrófilos iniciales y durante las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina.

(0.12MB).

Para poder incluir en los ANOVA y MANOVA a aquellos pacientes en que se interrumpió el tratamiento con clozapina por presentar leucopenia o neutropenia durante las 18 semanas de seguimiento, se decidió arrastrar los últimos valores obtenidos de leucocitos y neutrófilos antes de la retirada de la clozapina en las restantes semanas (en nuestro caso solo se realizó con una única paciente que presentó leucopenia en la semana 3). Para todas las pruebas se comprobó que se cumplieron los supuestos estadísticos necesarios para su aplicación, y se estableció como nivel de significación estadística la presencia de una probabilidad de error aleatorio inferior al 5% (p<0,05). Para el análisis de los datos se utilizaron como herramientas informáticas los programas SPSS v. 18.0.0 y EPIDAT v. 3.0.

De las 273 pacientes ingresadas en la UCPP se seleccionó una muestra de 55 mujeres. Los datos sociodemográficos de la muestra, las dosis de clozapina empleadas y los diagnósticos psiquiátricos de las pacientes pueden verse en la tabla 1. En la figura 1 puede verse una curva con las medias de las dosis de clozapina en cada una de las primeras 18 semanas, con sus IC al 95%.

Durante las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina, tan solo una paciente presentó criterios de neutropenia (1.445neutrófilos/mm3) sin llegar a criterios de leucopenia (3.300leucocitos/mm3) en la semana 3, y con una dosis de clozapina de 150mg/día en el momento de la retirada. La tasa de incidencia de neutropenia durante las primeras 18 semanas fue del 1,82% (IC 95%: 0,05-10,13). En el caso de la leucopenia y de la agranulocitosis, la tasa de incidencia fue de 0% al no presentar ningún caso en nuestra muestra (en ambos casos la inferencia del intervalo de confianza resultó imposible). En las figuras 2 y 3 puede verse un incremento de leucocitos y neutrófilos muy llamativo desde el inicio del tratamiento hasta la semana 3-4, tendiendo después a la estabilización de las cifras alcanzadas, presentando oscilaciones más pequeñas con varios aumentos y descensos de menor entidad, pero manteniendo siempre cifras superiores a las de los valores iniciales. En nuestra muestra las medias de los recuentos basales fueron de 6.848leucocitos/mm3 y 4.014neutrófilos/mm3, con un pico máximo de leucocitos en la semana 13 (8.235leucocitos/mm3), y de neutrófilos en la semana 10 (5.579neutrófilos/mm3).

Al realizar el ANOVA (univariado) de los recuentos de leucocitos en las 19 semanas del estudio (recuento basal y cada una de las 18 semanas posteriores) no se cumplió el criterio de esfericidad para las variables (W de Mauchly=0,007; p=0,001), pero aplicando la corrección de Greenhouse-Geisser (G-G épsilon 0,637) se hallaron diferencias estadísticamente significativas F (11,47, 37)=2,114 (p=0,011), ŋ2P=0,038. En el MANOVA (multivariado) no se hallaron diferencias estadísticamente significativas F (18, 37)=1,743 (p=0,075), ŋ2P=0,459. En las comparaciones por pares de semanas fueron significativas las diferencias de los efectos principales entre el recuento basal y las semanas 3, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14 y 16 de tratamiento (no en las restantes semanas 1, 2, 7, 9, 15, 17 y 18) (tabla 2).

El ANOVA (univariado) para los neutrófilos tampoco cumplió el supuesto de esfericidad (W de Mauchly=0,002; p<0,001) y también requirió la corrección de Greenhouse-Geisser (G-G épsilon 0,574) para su estimación, siendo estadísticamente significativo F (10,33, 37)=3,312 (p=0,0002), ŋ2P=0,058. En el MANOVA (multivariado) para los neutrófilos también se hallaron diferencias estadísticamente significativas F (18, 37)=2,693 (p=0,005), ŋ2P=0,567. También fueron significativas las diferencias de los efectos principales entre la semana basal y las semanas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 y 18 (no en la semana 1) (tabla 3).

El litio estuvo presente en 2 pacientes de la muestra, por lo que se desestimó como posible causa que influyera en el resultado de la muestra, MANOVA (18 semanas de exposición a clozapina × presencia o no de litio asociado al tratamiento) para leucocitos F (17, 37)=1,393 (p=0,195), y para neutrófilos F (17, 37)=1,025 (p=0,456). El valproico estuvo presente en 26 pacientes. El MANOVA (18 semanas de tratamiento × presencia o no de ácido valproico asociado a la clozapina) tampoco resultó estadísticamente significativo, ni en el caso de los recuentos de leucocitos F (17, 37)=0,717 (p=0,766), ni en el de los neutrófilos F (17, 37)=0,657 (p=0,822). El biperideno estuvo presente en 18 pacientes. El MANOVA (18 semanas de tratamiento × presencia o no de biperideno asociado a la clozapina) tampoco resultó estadísticamente significativo, ni en el caso de los recuentos de leucocitos F (17, 37)=0,631 (p=0,845), ni de neutrófilos F (17, 37)=0,1004 (p=0,476).

Como se ha señalado en el apartado anterior, en nuestro estudio se obtuvo un aumento en la media de los recuentos de leucocitos y neutrófilos desde el inicio del tratamiento con clozapina. El aumento fue muy marcado al comienzo, estabilizándose desde la semana 3-4, manteniéndose en valores superiores a los iniciales hasta el final del seguimiento (semana 18), y con un pico máximo en las semanas 13 para los leucocitos y 10 para los neutrófilos. La influencia de los fármacos empleados de manera concomitante (litio, valproico y biperideno) no fue significativa.

En un estudio reciente de características similares a las del presente trabajo11 se hallaron también valores de leucocitos y neutrófilos superiores a los de los recuentos basales durante las 5 primeras semanas de tratamiento (con un pico máximo en la semana 2), pero descendiendo después, de forma progresiva y más lenta, por debajo de los niveles basales y alcanzando el valor mínimo en la semana 18. A pesar de las similitudes en el diseño de ambos estudios, también existen importantes diferencias en él que podrían explicar los resultados (tabla 4).

Aunque la tendencia general de aumento de los leucocitos y neutrófilos de nuestra muestra podría interpretarse como un factor protector de presentar leucopenia o neutropenia, no es posible hacer tal inferencia por la falta de datos concluyentes con respecto a la aparición de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis en nuestro estudio. Así, la tasa de incidencia de neutropenia hallada en nuestro estudio (1,82%) fue parecida a la hallada en otros estudios realizados previamente (0,93%3, 3,0%11), pero el intervalo de confianza para dicho parámetro fue muy amplio (IC 95%: 0,05-10,13).

La clozapina es una causa conocida de aumento y disminución de leucocitos y neutrófilos. Aunque existen diferentes hipótesis, algunos autores han evidenciado que esto podría deberse a que la clozapina actuaría a 2 niveles: de manera directa por el aumento de los radicales libres que estimularían los genes proapoptóticos (p53, bax alpha y bik), y de una manera indirecta estimulando la liberación de citoquinas (TNFa, IL-2, IL-6 y G-CSF) que aumentarían la expresión de genes productores de proteínas antiapoptóticas, induciendo la diferenciación y maduración de los mielocitos. El equilibrio entre los factores pro y antiapoptóticos sería por tanto decisivo en el recuento final de leucocitos y neutrófilos (siendo los factores genéticos los que determinarían de forma imprevisible y no dosis-dependiente la aparición de leucopenia grave y agranulocitosis)12. Aunque la agranulocitosis es la consecuencia más estudiada por su gravedad, existen diversos estudios que han comprobado la posible aparición de leucocitosis; de hecho, su frecuencia parece ser superior a la de la neutropenia y leucopenia1.

Estudios previos han señalado un mayor riesgo de leucopenia y agranulocitosis asociado a edad avanzada (superior a 64 años), a la toma asociada de fármacos mielosupresores y al sexo femenino3, por lo que nuestra muestra sería una población de elevado riesgo de padecer leucopenia y neutropenia. Serían necesarios nuevos estudios de carácter prospectivo y que incluyeran hombres y mujeres para demostrar si existe un aumento en los recuentos de leucocitos y neutrófilos en los pacientes con hospitalización psiquiátrica prolongada, y si este tiene alguna relación con el mayor o menor riesgo de presentar leucopenia o neutropenia.

El presente trabajo no ha precisado financiación específica por parte de ninguna institución.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.