La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) más frecuente1–3; se trata de una enfermedad grave, progresiva y mortal con una supervivencia media estimada de 3 a 5 años sin tratamiento antifibrótico. Definida como nueva entidad en 1970 por Scadding4, ha estado en continuo proceso de caracterización diagnóstica durante los últimos 20 años.

Las guías internacionales ATS/ERS/JRS5–8 han permitido una mejor aproximación diagnóstica y terapéutica, definiendo los hallazgos de la tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) y su correlación con la anatomía patológica, enfatizando el papel del comité multidisciplinar (CMD) como el estándar de oro para su diagnóstico. Este enfoque multidisciplinario ha demostrado tener muchos beneficios para la atención clínica de estos pacientes, mejorando la confianza del diagnóstico y guiando las decisiones de tratamiento9. Fue la guía de 20115 la primera en definir el «patrón NIU» en la TACAR y permitir el diagnóstico clínico-radiológico de FPI entre los pacientes con este patrón radiológico, evitando así la necesidad de realizar una biopsia quirúrgica a todos los pacientes. En el 2015 se realizó una actualización del tratamiento7, y en el 20188 de nuevo se reevaluaron los patrones radiológicos, histológicos y el papel de las técnicas diagnósticas.

El tiempo que transcurre desde el inicio de los síntomas hasta que el paciente es diagnosticado es una variable asociada a una mayor mortalidad y a un intervalo libre de progresión más breve10–13. Este periodo de tiempo puede ser superior a 3 años en uno de cada 4 pacientes11. Actualmente, con la existencia de fármacos antifibróticos que enlentecen la progresión de la enfermedad14,15, el diagnóstico precoz de la FPI cobra especial interés.

El objetivo de este estudio fue analizar el proceso diagnóstico de los pacientes con FPI desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico definitivo, así como el tiempo que transcurre desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento antifibrótico, en relación con la publicación de las sucesivas guías internacionales de práctica clínica.

Desde enero de 2012 hasta diciembre de 2019 se incluyeron 1.064 pacientes, de los cuales han sido analizados en el presente estudio 929. En la figura 1 se muestra el diagrama de flujo de los pacientes incluidos y las razones de su exclusión. Cuarenta y seis unidades de EPID de diferentes hospitales distribuidos por toda la geografía española participaron en el registro. Veinte de estas estaban acreditadas por SEPAR como unidades de «alta complejidad» (n=14), «especializadas» (n=4) o «básicas» (n=2), incluyendo entre todas ellas el 75,7% del total de los pacientes.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el estudio y las causas de su exclusión. *Los diagnósticos alternativos declarados durante el seguimiento de los pacientes fueron: 16 posibles neumonitis por hipersensibilidad crónica, una NINE fibrótica, 4 enfermedades autoinmunes y dudas diagnósticas por falta de progresión de la enfermedad en el paciente 24.

(0.11MB).

Seiscientos veintisiete (67,5%) de los casos incluidos en el Registro FPI de SEPAR eran varones fumadores o exfumadores y 98 (10,5%) pacientes presentaban antecedentes familiares de EPID. Las comorbilidades declaradas más frecuentemente fueron la hipertensión arterial (n=263; 28,3%), la diabetes mellitus (n=151; 16,3%), la cardiopatía isquémica (n=86; 9,3%), la enfermedad vascular periférica (n=39; 4,2%), la enfermedad cerebrovascular (n=30; 3,2%) y 55 (5,9%) sujetos incluidos habían presentado una neoplasia de órgano sólido en los 5 años previos al diagnóstico. Además, 279 (30%) de los pacientes estaba en tratamiento con estatinas, 151 (16,3%) con ansiolíticos/antidepresivos, 313 (33,7%) con antiagregantes y 63 (6,8%) con anticoagulantes. Sin embargo, en 214 (22,8%) pacientes no se declaró ninguna comorbilidad.

En la tabla 1 se describen las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes, subdivididas en grupos según el año de diagnóstico, y en la tabla 2, en función del método diagnóstico utilizado. Desde el punto de vista funcional, en el momento del diagnóstico 50 (5,3%) pacientes presentan una FVC≤50%, 455 (48,6%) una FVC entre 80-51% y 431 (46,0%) una FVC>80%. El diagnóstico se realizó mediante solo una TACAR de tórax e historia clínica compatible en 244 (26,3%) de los pacientes; 210 (22,6%) requirieron además de un LBA; 106 sujetos (11,4%) biopsia quirúrgica y LBA; 53 pacientes (5,7%) LBA y criobiopsia; 7 pacientes (0,7%) sólo criobiopsia; 108 (11,6%) sólo biopsia quirúrgica, y finalmente, 15 (1,6%) precisaron LBA, criobiopsia y biopsia quirúrgica.

La realización de pruebas diagnósticas invasivas para la obtención de muestras histológicas ha sufrido variaciones a lo largo del tiempo: la biopsia quirúrgica fue utilizada en el 50,7% de los pacientes diagnosticados antes del 2011 (Grupo A), mientras que después del año 2018 (Grupo D) solo se utilizó en un 14,2%. Un grupo numeroso de pacientes (53,3%) con «patrón radiológico NIU» en la TACAR son diagnosticados directamente en la unidad de EPID, sin ser presentados en el CMD.

El 6,3% de los pacientes fueron diagnosticados de forma incidental, encontrándose asintomáticos en el momento del diagnóstico. Los síntomas más frecuentes al diagnóstico fueron la disnea (82,6%) y la tos (57,7%). Hasta el 87,2% de los pacientes presentaban crepitantes tipo velcro al diagnóstico y acropaquías en el 21,2%.

El periodo de tiempo que transcurre desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es, en promedio, de 500,0 días (±582,6), con una mediana de 360 días (RIC 120-720). Un total de 539 pacientes (58%) fueron diagnosticados durante el primer año desde el comienzo de los síntomas respiratorios. En 195 (21,0%) pacientes, el tiempo empleado hasta el diagnóstico se demora más de 2 años, y en 106 de ellos (11,4%) se retrasa más de 3 años. Las variables con diferencias estadísticamente significativas (tabla 3) entre los pacientes en los que se realizó el diagnóstico en un periodo de tiempo igual o inferior a un año frente al resto de los pacientes fueron: presentar clínica de reflujo gastroesofágico (p=0,0190), disnea basal (p<0,0001), patrón TACAR (p=0,0182), grupo diagnóstico (0,0293), %FVC (p=0,021) y %DLCO (p<0,0001).

En cuanto al tratamiento, 727 pacientes recibieron algún fármaco antifibrótico: pirfenidona 502 (54,4%) y nintedanib 232 (25,0%). El promedio de tiempo que transcurre desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento fue de 309±596,5 días. Este periodo ha estado condicionado principalmente por la accesibilidad al tratamiento antifibrótico; así, en el Grupo A, la mediana de tiempo hasta el inicio del tratamiento fue de 1.155 días (RIC 685-2239), lo que ha ido disminuyendo progresivamente y en el Grupo D es de 0 días (RIC 0-41,5).

En la figura 2 se muestra la mediana de tiempo que se tarda con cada una de las técnicas complementarias hasta realizar el diagnóstico e iniciar el tratamiento.

Figura 2.

Mediana del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de FPI (días), dividido por el tiempo que transcurre entre la realización de cada una de las técnicas diagnósticas y desde el diagnóstico hasta el comienzo del tratamiento antifibrótico. Las cifras entre paréntesis hacen referencia al rango intercuartílico. Cálculos realizados sobre los 830 pacientes de los que se disponía de información sobre el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico. BIOPSIA: biopsia quirúrgica;

LBA: lavado broncoalveolar; Rx tórax: radiografía de tórax; TACAR: tomografía axial computarizada de alta resolución.

(0.15MB).

Este es el primer estudio que ha investigado el proceso diagnóstico que sigue el paciente con FPI, desde que comienzan los síntomas hasta que se realiza el diagnóstico e inicia el tratamiento antifibrótico, en España. Durante esta última década, la evaluación de los pacientes con FPI ha ido cambiando, fruto de la investigación clínica y la mejor caracterización de la enfermedad, resumida en las diferentes guías internacionales ATS/ERS/JRS5–8. En este trabajo se analizaron el tiempo empleado en el diagnóstico, las diferentes pruebas utilizadas y la existencia de abordaje multidisciplinar, en función del año en el que se diagnosticó la FPI, y poder valorar así el impacto de las guías internacionales en la práctica clínica. Además, se analizó cómo la aprobación y comercialización de los tratamientos antifibróticos influyó en el manejo terapéutico de los pacientes con FPI.

Las técnicas complementarias utilizadas para diagnosticar a los pacientes con FPI, y en especial las técnicas para conseguir una muestra histológica, han variado en esta década. La biopsia pulmonar ha pasado de utilizarse en el 52% de los pacientes antes de la guía clínica del 2011 (Grupo A) a tan solo en el 14,2% de los pacientes a partir de la guía del 2018 (Grupo D), en concordancia con lo observado también en otros registros europeos: INSIGHTS-IPF, PROOF y eurIPFreg17–19 y en el registro británico20, aunque la proporción total de pacientes biopsiados en este último es incluso inferior al 10%. La criobiopsia fue una técnica emergente a partir del 201121,22, y en nuestro registro ha ido sustituyendo a la biopsia pulmonar en el 8,3% de los pacientes, fundamentalmente a partir del año 2015. Esta última cifra fue superior a la observada en otros registros, donde solo se realizaba en el 1,8% de los pacientes19. Estas diferencias en el uso de la criobiopsia quizá sean debidas a que en España hubo varios centros pioneros y experimentados en la realización de esta técnica21,23–25. El porcentaje de pacientes con FPI que son sometidos a un LBA varía de forma llamativa en los diferentes registros entre un 4 y un 85%17–20,26–28.

El 26,2% de los pacientes del registro tenían un diagnóstico multidisciplinar; esta cifra fue superior a la observada en el registro sueco26, donde solo un 20% de los pacientes fueron diagnosticados por el CMD, pero se encuentra muy por debajo de otros registros, como el belga19 o el británico20, donde el 97,8 y el 89% de los pacientes son diagnosticados en el CMD, respectivamente. A pesar de estas cifras, el uso del abordaje multidisciplinar en España parece haber aumentado progresivamente desde 2011, especialmente en el caso de los pacientes que no presentan «patrón NIU» consistente en la TACAR. Una de las razones posibles para explicar estos datos es que probablemente los pacientes con historia clínica compatible y patrón NIU radiológico suponen un número muy elevado de casos, lo que requeriría más tiempo de dedicación a los CMD y daría lugar a escasa discusión. Como forma de optimizar el tiempo del CMD, se reserva este para los casos más complejos, controvertidos o que requieran integración del estudio citohistológico.

Estos datos en su conjunto reflejan las recomendaciones de las guías clínicas. La guía del 20115 fue la primera en permitir el diagnóstico clínico-radiológico de FPI entre los pacientes con el patrón radiológico «NIU», evitando así la necesidad de realizar una biopsia quirúrgica a todos los pacientes y considerando el CMD como el patrón oro, lo que queda reflejado en nuestros datos. A partir de 2011 el porcentaje de pacientes con biopsia pulmonar desciende progresivamente desde un 52% en el Grupo A hasta un 29,3, 16,7 y 14,2% en los grupos B, C y D, respectivamente. Paralelamente, el uso del CMD, que es casi anecdótico antes del año 2011 (6,5%), va aumentando progresivamente en los diferentes grupos: 22,9% en el Grupo B, 33,9% en el Grupo C y 30,7% en el Grupo D. La criobiopsia solo fue utilizada en un paciente antes de 2011, su uso aumenta desde el 2011 hasta el 2018 (7,3% en el Grupo B, 10,2% en el Grupo C), y tras la publicación de la guía de 2018 se frena su aumento (Grupo D 11,1%), porque el comité de expertos que la redactan no se posiciona sobre la criobiopsia, mencionando que debe realizarse solo en los centros expertos hasta estandarizar el procedimiento. En los grupos B, C y D, el hecho de que el porcentaje de pacientes con estudio histológico fuera superior al porcentaje de pacientes con patrón radiológico diferente al «patrón NIU» en la TACAR se explica porque es la historia clínica del paciente y la posible coexistencia de factores de riesgo de otras EPID lo que lleva a solicitar la criobiopsia o la biopsia quirúrgica, y poder confirmar el diagnóstico.

El tiempo medio hasta el diagnóstico de FPI fue de aproximadamente un año, similar al que se observa en otros estudios11 o registros17–19, y fue bastante inferior a otros trabajos donde la media es de 2 años18. El porcentaje de pacientes que tardan más de 2 años en ser diagnosticados de FPI es el 23,8%, inferior al observado en el registro IPF-PRO28 o el británico20, donde el 36,7-40% de los pacientes tardan más de 2 años desde el inicio de los síntomas hasta el diagnostico, o incluso más de 5 años en el 25% de los casos en el estudio de Hoyer et al.29. Se observó que a partir del 2011 el tiempo hasta el diagnóstico se redujo a la mitad, probablemente por varios factores, incluyendo la publicación y uso de la guía de diagnóstico ATS/ERS de 20115, donde destaca el rol clave de la TACAR de tórax con la consiguiente reducción de la necesidad de biopsia pulmonar quirúrgica en casos seleccionados, además del mayor conocimiento social y sanitario sobre la enfermedad, y de la aparición por primera vez de fármacos que pudieran mejorar la historia natural de la FPI. En los años siguientes apenas se ha reducido el tiempo hasta el diagnóstico, creemos que en parte porque las técnicas diagnósticas no se modificaron. Entender mejor los motivos que siguen limitando la reducción en el tiempo desde inicio de los síntomas hasta el diagnóstico resulta imprescindible para poder mejorar el proceso y realizar un diagnóstico precoz.

El manejo terapéutico de los pacientes con FPI se ha visto condicionado por la accesibilidad al tratamiento antifibrótico (dependiendo de la aprobación y reembolso de los antifibróticos dentro del Sistema Nacional de Salud español), permitiendo el tratamiento a pacientes con FVC superior al 80% a partir del año 2016. En nuestro registro, el 79,4% de los pacientes recibieron tratamiento antifibrótico en algún momento de su trayectoria, cifra muy superior al 10,3% observado en el estudio de Herberts et al.30, o en otros registros internacionales con políticas de reembolso diferentes, donde esa cifra varía: 20-70,5%18,20,27,31–34. En conjunto, la mediana de tiempo en recibir este tratamiento desde el diagnóstico ha sido de 52,5 días (RIC 0-152; media 309±596,5), con una reducción clara del número de días empleado para iniciar el tratamiento a partir del 2015, momento en el que el acceso a estas medicaciones se empezó a normalizar.

Las limitaciones de este estudio vienen condicionadas por el proceso de adquisición de datos; se trata de un registro nacional donde se introducen los datos de vida real de forma voluntaria, sin contraprestación económica, y las técnicas utilizadas en el diagnóstico y seguimiento varían según el investigador y su CMD. Sin embargo, podemos decir que los datos son de calidad, ya que más del 75% de los pacientes incluidos en el registro proceden de unidades de EPID acreditadas por la SEPAR, con un equipo multidisciplinar formado por neumólogos, radiólogos y patólogos expertos en EPID. Se han realizado, además, monitorizaciones de los datos en 2 momentos diferentes en todos los hospitales participantes, para manejar los datos perdidos y posibles errores de la base de datos. Se trata de un estudio en un ámbito geográfico determinado, con un sistema de salud gratuito y que abarca al 100% de la población, por lo que sus resultados pueden no ser generalizables a otras zonas. Desconocemos la trayectoria del paciente antes de ser valorado en la unidad de EPID.

En conclusión, los datos del Registro FPI de SEPAR han permitido identificar la evolución del proceso diagnóstico de la FPI, así como conocer la trayectoria del paciente con datos como el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico y hasta el inicio del tratamiento antifibrótico. Además, identifica áreas de mejora del proceso diagnóstico-terapéutico candidatas a actuaciones futuras.

El mantenimiento del cuaderno de recogida de datos en la web de la SEPAR fue financiado por Roche Farma S. A. Spain y Boehringer Ingelheim. Ninguna de estas 2 compañías farmacéuticas ha influido en el diseño del estudio, la colección de datos, el análisis, o la redacción del artículo.

MA, JARP, MMM, DCV y CV han participado en el diseño del estudio.

MA y MJL han realizado el análisis de datos.

MA, JARP, MMM, DCV, CV, ECJ y OAF han participado en la redacción del manuscrito y en la revisión crítica.

Todos los demás autores (EFF, RGS, SHL, EBM, JMGR, BSM, RGM, ADRO, MJSS, LLT, BNS, ZPH, LSB, MANB, ACE y KPC) han contribuido en la adquisición de datos, han leído y aprobado el manuscrito final.

Los autores del Grupo SEPAR-IPF National Registry (EGL, CSA, CLR, ALB, IGGM, ASF, GBP, EB, MAVM, JNSC, JAFM, RL, LGC, AUG, DP, MLC e IVF) han contribuido en la adquisición de datos.

Ninguno de los autores muestra conflicto de interés para el diseño y redacción del artículo actual.