La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma son las dos enfermedades obstructivas de la vía aérea más frecuentes (en el mundo, más de 250 millones de personas padecen EPOC1 y el asma afecta a más de 300 millones2) y sus incidencias van en aumento3. Con cifras cada vez mayores de tabaquismo en los países en desarrollo, y el envejecimiento poblacional en países de altos ingresos, se espera que la prevalencia de EPOC aumente en los próximos 40 años, y para 2060 puede haber más de 5,4 millones de muertes anuales por EPOC y afecciones relacionadas4. Además, la alta prevalencia y morbilidad de estas patologías condiciona un elevado coste para el sistema nacional de salud.

Por otro lado, las bronquiectasias (BQ) son la tercera enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea en frecuencia y con un coste sanitario también elevado5.

Es bien conocido que la EPOC, el asma y las BQ pueden presentar características clínicas y fisiopatológicas diferentes, pero pueden coexistir en un mismo paciente dentro de los llamados síndromes de solapamiento. Sin embargo, aún no está claro si este solapamiento se debe a la casualidad al ser patologías muy prevalentes, o si existe un factor de causalidad responsable de esta relación6.

Actualmente está claramente establecido que los pacientes con EPOC y BQ presentan un fenotipo clínico especial, con unas características clínicas propias y hay algunos datos que incluso apoyan una posible relación de causalidad7,8. En cambio, sobre la relación entre asma y BQ encontramos mucha menor evidencia científica. A continuación, revisaremos los estudios más recientes y destacados.

La EPOC es una enfermedad heterogénea tanto en la clínica, como en el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Diferentes estudios demuestran que los pacientes con EPOC tienen una elevada prevalencia de BQ, siendo mayor en los pacientes más graves7,9-19. Es más frecuente su asociación en el sexo masculino9,10,12,16,20-23 y suelen tener mayor edad y más exacerbaciones9,11,13,17,22-26. Además, las BQ en pacientes con EPOC suelen ser cilíndricas, de predominio en bases pulmonares, bilaterales y de gravedad moderada11,13,17,20,24. Los principales trabajos hasta la fecha se resumen en las tablas 1 y 2. Sin embargo, en los trabajos iniciales quedaban por aclarar aspectos importantes, como establecer si se trata de un fenotipo clínico específico o es sólo una comorbilidad, o si la relación entre ambas enfermedades es algo casual o la EPOC puede causar BQ y cuáles serían los mecanismos fisiopatológicos implicados (fig. 1).

Figura 1.

Hipótesis fisiopatológica para la formación de bronquiectasias en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la asociación de éstas con un incremento en el número o gravedad de las agudizaciones.

Fuente: Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ. EPOC y bronquiectasias. Arch Bronconeumol 2010; 46 (Supl 3):11-17.

(0.22MB).

La prevalencia de BQ en pacientes con EPOC se ha estudiado en múltiples trabajos, y puede oscilar entre el 4 y el 72%10,11,20,21,27-31. En el estudio ECLIPSE, la prevalencia observada de BQ fue la más baja (sólo el 4% del total y el 9% en EPOC más graves) lo que puede deberse a que se excluyeron los pacientes con diagnóstico previo de BQ14. Sánchez-Muñoz et al. evaluaron la presencia de BQ en pacientes ingresados por agudización; incluyeron 386.646 pacientes, de los que el 5,09% (19.679) presentaron BQ32. Por otro lado, Crisafulli et al. estudiaron a 449 pacientes que ingresaron por agudización de EPOC y de ellos presentaron BQ el 36% (160)33. Hay muchas razones que explican esta amplia variabilidad en la prevalencia de las BQ en la EPOC, entre las que destaca el hecho de no usar el mismo sistema de puntuación para valorar la presencia de BQ, la presencia de hipertensión vascular que lleva al infradiagnóstico de las mismas o el incluir pacientes con patología intersticial o enfisema sin engrosamiento de la pared bronquial, lo que llevaría a un sobrediagnóstico34.

También se ha abordado el tema desde la perspectiva inversa, habiéndose objetivado entre los pacientes con BQ un amplio porcentaje en los que se identifica a la EPOC como la etiología principal. En el registro histórico español de BQ de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) se analizaron 2.047 pacientes, cuya etiología se identificó en el 75,8% de los casos. Un 7,8% tuvo como causa la EPOC, teniendo estos pacientes peor función pulmonar35. Recientemente han sido publicados los resultados del registro español informatizado de BQ (RIBRON) que sustituyó al registro histórico, y que analiza datos de 1.912 pacientes con BQ de 43 centros españoles; la EPOC fue identificada como causa de BQ en el 10,2% de los pacientes36.

Respecto al impacto de las BQ en la EPOC, un metaanálisis que incluye 14 estudios observacionales de cohortes (cuatro de ellos españoles) se plantea como objetivo analizar el riesgo de exacerbaciones, el aislamiento de microrganismos potencialmente patógenos (MPP), valorar la obstrucción grave al flujo aéreo y la mortalidad general27. Este metaanálisis incluye a 5.329 pacientes con EPOC, de los cuales presentan BQ el 29% (1.572). Los pacientes con EPOC y BQ presentan más riesgo de sufrir agudizaciones que aquellos que sólo padecen EPOC (se valora en siete estudios, OR 1,97, IC 95% 1,29-3,00); el aislamiento de MPP se valora en cinco estudios, con cifras mayores en pacientes con EPOC y BQ (OR 3,76 IC 95% 2,37-5,96); el microrganismo que presenta una mayor probabilidad de aislamiento en pacientes con ambas patologías es la Pseudomonas aeruginosa(PA) (valorado en cuatro estudios, OR 4,75 IC 95% 1,25-18,04); también se objetiva un mayor riesgo de presentar obstrucción grave al flujo aéreo en pacientes con coexistencia de EPOC Y BQ, la cual se valora en siete estudios (OR 1,31 (IC 95% 1,09-1,58). Por último, el riesgo de mortalidad general, que se valora en cuatro estudios, está más elevado en aquellos pacientes que además de EPOC presentan también BQ (OR 1,96, IC 95% 1,04-3,70)27. Las principales limitaciones de este metaanálisis se deben a que los estudios incluidos son estudios de cohortes. Además, en la mayoría de ellos no se recoge la gravedad de la EPOC y sobre todo de las BQ, lo que explica la amplia heterogeneidad estadística.

Otro metaanálisis previo incluye seis estudios con un total de 881 pacientes con EPOC y de ellos el 54,3% (550) presentan además BQ28. Se vuelve a corroborar el hecho de que las BQ en la EPOC son más frecuentes en hombres, de más edad y con mayor índice acumulado de tabaquismo. Además, se encuentra mayor producción diaria de esputo, mayor número de exacerbaciones, peores datos de función pulmonar, marcadores de inflación sistémica más elevados con valores de proteína C reactiva (PCR) más altos y niveles de albúmina más bajos, porcentajes de colonización por MPP mucho más altos, y mayor número de aislamientos de PA. Este metaanálisis presenta importantes limitaciones como son el escaso número de estudios incluidos, uno de ellos incluso sin tomografía computarizada de alta resolución (TCAR); la variabilidad en los criterios diagnósticos de BQ; se incluye un estudio que modifica el término colonización crónica por infección persistente16 por lo que se sobrestima el porcentaje de colonización por MPP y PA. También existen sesgos en los datos de PCR, función pulmonar y exacerbaciones.

Estos hallazgos sobre el impacto de la presencia de BQ en pacientes con EPOC también se han encontrado en trabajos más recientes. Así, en un estudio que incluye a 508 pacientes con EPOC y BQ comparados con otros 503 pacientes que solo presentan EPOC9, se observa que los pacientes con BQ tenían una tasa más alta de colonización por MPP (en concreto un 25,19% presentaba cultivos positivos para PA), peores datos de función pulmonar y mayor sintomatología tanto en disnea medida por la escala mMRC, como en el cuestionario CAT (este ha sido recientemente validado para su uso en BQ)37,38. Respecto a los marcadores de inflamación sistémica, los pacientes con BQ tenían niveles más altos de leucocitos, neutrófilos, PCR y procalcitonina. Curiosamente, los niveles de linfocitos T reguladores fueron más bajos y los niveles de linfocitos Th17 más altos. Además, se observó un aumento del nivel de IL-17 e IL-6 y una disminución del nivel de IL-10 y TGF-β en la EPOC combinada con BQ9.

Otro estudio reciente en 347 pacientes con EPOC, de los cuales el 18,4% (64) presentaban además BQ, observó que los pacientes con ambas patologías presentaban peores datos de función pulmonar, mayor porcentaje de fumadores, mayor sintomatología medida por el cuestionario CAT y un porcentaje (50%) más alto de pacientes eran GOLD D en el grupo de BQ11.

Estos datos de empeoramiento de la sintomatología y la función pulmonar en pacientes con BQ y EPOC tienen su repercusión en peores niveles de calidad de vida medidos por el cuestionario QoL-B39,40.

Respecto a los datos microbiológicos, los estudios muestran una asociación consistente entre la presencia de EPOC con BQ y el aislamiento de MPP, destacando Pseudomonas aeruginosa, pero también hay datos que confirman una mayor prevalencia de colonización por Asperguillus fumigatus41-43 y micobacterias no tuberculosas en estos pacientes44. También hay datos de la presencia de altas tasas de infección cruzada relacionada con la asistencia sanitaria en pacientes con EPOC y BQ que podría ser superior a la observada en BQ debidas a fibrosis quística, aunque los datos de los que disponemos proceden de estudios con muestras discretas45.

El impacto sobre el aumento de exacerbaciones de los pacientes con EPOC que presentan además BQ ha sido valorado en múltiples estudios21,23,46-48. En el trabajo realizado por Chung et al., en el que se incluyen 3.955 pacientes con EPOC y BQ, comparados con 15.802 pacientes con EPOC sin BQ, se evalúa la aparición, durante cinco años, de eventos respiratorios agudos. En los pacientes en los que coexisten BQ y EPOC el riesgo de presentar una agudización es el más elevado (IRR 3,88, IC 95% 3,64-4,13), seguido de las neumonías23. Heraganahally et al. realizan un estudio en el que incluyen a 767 aborígenes australianos de los cuales 258 presentan EPOC, tienen disponible TCAR 139 pacientes (se incluyen 109 con radiografía de tórax) y de esos 258, el 31,8% presentan BQ (82 pacientes). En este trabajo los pacientes con ambas patologías presentan más ingresos hospitalarios, además de peor función pulmonar y peor estado nutricional21.

La presencia de BQ en pacientes con EPOC se ha relacionado además con un incremento de la mortalidad15,27,49. Así, en el trabajo realizado por Martínez-García et al., en el que se incluyeron 115 pacientes con EPOC y BQ, se concluye que la presencia de BQ en pacientes con EPOC se relaciona con un incremento de la mortalidad (OR 2,54, IC 95% 1,16-5,56, p = 0,02)15. De la Rosa et al. analizan los 158 pacientes con BQ asociadas a EPOC incluidos en el registro histórico español de BQ y los comparan con los pacientes con BQ de otras etiologías observando que la EPOC supone un riesgo aumentado de mortalidad de 1,7750. Este aumento de la mortalidad podría deberse a las especiales características de los pacientes con EPOC y BQ que se han observado en los estudios comentados previamente (suelen ser más graves, con más exacerbaciones, peor función pulmonar, mayor inflamación, etc.). Es conocido que el aumento de las exacerbaciones en pacientes con EPOC se relaciona directamente con la mortalidad y que una obstrucción más grave al flujo aéreo también aumenta el riesgo de muertes por EPOC. Por otro lado, las BQ se asocian con inflamación pulmonar y sistémica lo que puede ser el vínculo entre la EPOC y otras afecciones como enfermedades cardiovasculares o cáncer de pulmón, que también contribuyen a la mortalidad.

Los datos expuestos anteriormente sobre el impacto de la presencia de BQ en la EPOC también tienen una traducción en el incremento del gasto sanitario32,51,52. De este modo, se ha observado un aumento de los costes sanitarios en los pacientes que presentan ambas patologías en relación a los pacientes que solo presentan BQ52 o solo presentan EPOC32; además este aumento de los costes se relaciona directamente con una mayor gravedad en la puntuación multidimensional FACED52.

Queda por tanto bien establecido, con base en los estudios publicados, que la EPOC con BQ es un fenotipo específico, y que no se trata de una comorbilidad, ni una coincidencia7. Este fenotipo de EPOC-BQ presenta una serie de características diferenciales. Son pacientes con mayor sintomatología: mayor puntuación en el cuestionario CAT, mayor disnea, importante presencia de expectoración mucopurulenta y peor calidad de vida relacionada con la salud; presentan mayor riesgo de exacerbaciones y eventos respiratorios agudos, con todas las implicaciones que esto acarrea; tienen un mayor grado de infección bronquial crónica por MPP (destacando PA); mayor inflamación pulmonar y sistémica; mayor grado de obstrucción al flujo aéreo, peor pronóstico y mayor mortalidad.

Hay muchos aspectos aún que están por aclarar cómo son los mecanismos fisiopatológicos que llevan al desarrollo de BQ en pacientes con EPOC. Un estudio reciente de Martínez-García et al.8 en el que se incluyeron 201 pacientes con EPOC moderada y severa reclutados entre 2004 y 2007, encontró que del número total, el 57,2% (115) presentaban en el momento de la inclusión BQ en TCAR. Se les siguió de forma prospectiva durante 102 meses de media y se les realizó un segundo TCAR en 2015. Se usaron TCAR de 16 cortes, tanto para el estudio inicial como para el final; debido a que es extremadamente difícil obtener dos TCAR exactamente en la misma posición con ocho años de diferencia, los radiólogos utilizaron las estructuras óseas del tórax como referencias puntuales para comparar aproximadamente los mismos cortes de parénquima pulmonar en las dos tomografías. De los 201 pacientes incluidos inicialmente fallecen 99, se obtiene el segundo TCAR en 77 pacientes. La prevalencia de BQ en estos 77 pacientes al inicio del estudio era de 53,3% y al final del seguimiento del 72,7%. Al final del estudio en el 36,4% de los pacientes las BQ permanecen estables, en 16,9% aumentan en tamaño o extensión y en el 19,5% aparecen nuevas BQ. Los factores que se asociaron a mayor progresión de las BQ en pacientes con EPOC fueron la expectoración crónica mucopurulenta, el aislamiento de MPP y el número de hospitalizaciones por exacerbación de EPOC, siendo factores de riesgo independientes, prevenibles y tratables, lo que pone de relieve la necesidad de controlarlos y dirigirlos terapéuticamente en la clínica8.

También es importante considerar si el manejo terapéutico de los pacientes con EPOC y BQ debe ser diferente que en otros fenotipos de EPOC. La GesEPOC53 recomienda que en los pacientes con EPOC y BQ se sigan también las pautas de la normativa de tratamiento de las BQ54. En este sentido, un estudio reciente de Martínez-García et al. en el que se incluyó una cohorte de 201 pacientes con EPOC, de los cuales presentaban BQ el 57,25%, descubrió que aquellos pacientes con menos de 100 eosinófilos/μL en sangre periférica y con presencia de infección bronquial crónica (definida como 3 o más aislamientos de MPP en cuatro muestras consecutivas de esputo) en tratamiento con esteroides inhalados, son los que presentan el riesgo más elevado de padecer neumonía55. Además, hay datos expuestos anteriormente, de que en pacientes con EPOC y BQ la prevalencia de colonización por micobacterias no tuberculosas es elevada44, hecho que debe ser tenido en cuenta en la planificación terapéutica de estos pacientes56.

Desde los años noventa del siglo pasado sabemos que el asma y las BQ pueden coexistir57, aunque es ahora, probablemente a la vista de los estudios en EPOC, cuando el tema ha comenzado a resurgir con fuerza para conocer qué características tienen estos pacientes y sus posibles implicaciones terapéuticas y pronósticas. La mayor parte de los trabajos que tratan de establecer la prevalencia de las BQ en los pacientes con asma son transversales o retrospectivos, utilizan diferentes metodologías y presentan sesgos importantes como incluir fumadores58, aspergilosis broncopulmonar alérgica59 u otras enfermedades causantes de BQ. Debido a esto, se encuentran prevalencias de BQ en asma con porcentajes muy variables (2-80%)60. Sin embargo, estudios con mejor diseño metodológico reportan una prevalencia de BQ en asma grave del 25-30%61. Por otro lado, otros estudios sugieren que los pacientes con asma y BQ se comportan de forma diferente a los que solo tienen asma, teniendo mayor gravedad de la enfermedad y más agudizaciones62,63. El papel de los niveles de fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) se estudió por Chen et al.64, en un trabajo retrospectivo donde trataron de diferenciar a los pacientes asmáticos de los no asmáticos en una cohorte de pacientes con BQ. Para ello, midieron los niveles de FeNO en 99 pacientes diagnosticados de BQ mediante TCAR (veinte de ellos asmáticos). Se encontraron niveles de FeNO más altos en los sujetos con BQ y asma frente a los que tenían BQ pero no asma (40,1 ± 20,2 vs. 21 ± 9,8; p < 0,05). También se demostró que el nivel de FeNO es un buen predictor para distinguir entre BQ con asma y sin asma, estableciendo el punto de corte en 22,5 ppb, con una sensibilidad del 90%, una especificidad del 62,5% y un valor predictivo negativo del 96%.

En los últimos años se han publicado varios artículos que establecen la prevalencia de las BQ en el asma y que oscila entre 0,8-67,5%65,66. La amplia variabilidad de los datos de prevalencia de BQ en asma se debe a la heterogeneidad de los estudios, con distintas metodologías y no siempre realizando TCAR a todos los pacientes. Sin embargo, cuando se valora la prevalencia de asma en los pacientes con BQ los rangos no son tan amplios, variando entre el 1,4%67,68 y el 7%69, encontrando un 5,4% de asmáticos en el registro antiguo de BQ de SEPAR70 y del 7,8% en RIBRÓN33.

Así, entre los estudios recientes de prevalencia de BQ en asma cabe destacar el publicado por Padilla-Galo et al.71, que incluye de forma prospectiva 398 pacientes no fumadores con asma moderada-grave no controlada encontrando una prevalencia de BQ del 28,4%, siendo ésta mayor en los pacientes con asma grave (33,6%, p < 0,001). Otro estudio español72, obtiene resultados similares en un trabajo retrospectivo con 108 pacientes con asma grave, observando un 35% de BQ asociadas. En el TCAR se objetivaron otras alteraciones como engrosamiento bronquial (33%), enfisema (7%), atelectasias (6%), atrapamiento aéreo (4%) y patrón de árbol en brote (2%). Del mismo modo, Coman et al.73, en un estudio retrospectivo de 184 pacientes en seguimiento con asma grave, en una unidad de Alergología, encontraron un 47% de pacientes con asma y BQ. La mayor prevalencia de asma y BQ de los últimos estudios se encuentra en el de Dimakou et al.66, que de forma prospectiva estudiaron a 40 pacientes con asma grave no controlada, objetivando una prevalencia de BQ en el 67,5% de su muestra.

Todos los estudios anteriores se realizaron en adultos. Recientemente se ha publicado un trabajo74 donde solo se estudian niños. En él, de forma retrospectiva se incluyó a todos los niños con asma grave que se realizaron un TCAR y que realizaban seguimiento en una unidad específica de asma y utilizaron un grupo control de niños que se habían realizado un TCAR por otros motivos, pero que no tenían asma. En total estudiaron 30 niños asmáticos y ocho controles, objetivando una prevalencia del 27% de BQ entre el grupo de asmáticos graves, mientras que en los controles no se encontraron BQ. Los hallazgos radiológicos más frecuentes observados en el grupo de los asmáticos fueron el engrosamiento bronquial (80%) y el atrapamiento aéreo (60%).

En diferentes estudios se demuestra que los pacientes asmáticos con BQ suelen ser mayores71-73, con mayor gravedad71, mayor tiempo de evolución72, peor función pulmonar71,72, niveles más bajos de FeNO71, mayor expectoración crónica71 y expectoración purulenta71, mayor número de agudizaciones71-73 y de consumo de antibióticos66,71.

Así, Padilla-Galo et al.71 observan que la presencia de BQ en estos pacientes se relacionaba con mayor frecuencia de expectoración crónica (OR 2,95, p = 0,002); mayor gravedad del asma (OR 2,43, p = 0,006); al menos un episodio previo de neumonía (OR 2,42, p = 0,044) y menores niveles de FeNO (OR 0,98, p = 0,016). Del mismo modo, estos autores proponen una escala clínica predictiva con una AUC-ROC del 70% para el diagnóstico de BQ donde se incluyen los niveles de FeNO con punto de corte en 20,5 ppb.

En relación a la microbiología, en el estudio de Dimakou et al.66 los pacientes presentaron un 22,5% de cultivos de esputos positivos, fundamentalmente a Pseudomonas aeruginosa y a H. influenzae, y todos los pacientes donde se demostró la presencia de algún microorganismo tenían BQ.

Con respecto al tratamiento, recientemente se ha publicado un trabajo75 donde se observa que el mepolizumab (Nucala®, GlaxoSmithKline®)76 mejora el control de cuatro pacientes con asma grave y BQ, mejorando la función pulmonar y disminuyendo las agudizaciones y los niveles de eosinófilos en sangre y en esputo. Por ello los autores sugieren, que al disminuir la inflamación y mejorar el control del asma, el bloqueo de la vía de la IL-5 en el asma eosinofílica severa con BQ podría ser una buena estrategia terapéutica.

Si bien la presencia de BQ parece relacionarse con una mayor gravedad del asma y con peores parámetros de control, aún se desconoce el impacto que la presencia de BQ pueda tener en el pronóstico del asma, por ello es necesario ahondar en las implicaciones terapéuticas, el potencial mecanismo fisiopatológico que podría explicar su relación, y que llevaría a comprender esta posible causalidad entre el asma y las BQ6,7.

A pesar la amplia variabilidad de los datos, los pacientes con EPOC tienen una elevada prevalencia de BQ, siendo mayor en los pacientes más graves. Las evidencias anteriormente expuestas nos llevan a la conclusión de que la EPOC con BQ constituye un fenotipo especial que se caracteriza por mayor sintomatología, mayor número de agudizaciones, mayor porcentaje de colonización por MPP (fundamentalmente PA), peor función pulmonar, peor pronóstico y mayor riesgo de mortalidad. Todo esto tiene importantes implicaciones que van desde el aumento de los costes sanitarios, y tasas de hospitalización, hasta diferencias importantes en su manejo terapéutico. A pesar de que se ha realizado un extenso trabajo queda un amplio campo en el que seguir investigando. Son necesarios nuevos estudios específicamente diseñados para responder a cuestiones como cuáles son los mecanismos fisiopatológicos implicados en la causalidad o para el diseño de estrategias terapéuticas específicas, basadas en la evidencia, para estos pacientes.

Respecto a la presencia de BQ en pacientes con asma, a pesar del renovado interés por este tema, aún quedan grandes lagunas de conocimiento. Hay datos consistentes de que la prevalencia de BQ en asma grave es de alrededor del 30% y de que los pacientes en los que se asocian asma y BQ tienen peores parámetros de salud (son mayores, con mayor tiempo de evolución de asma, mayor porcentaje de agudizaciones y de consumo de fármacos). Sin embargo, no se conoce el mecanismo fisiopatológico de la relación entre el asma y las BQ o si existe una relación de causalidad, por lo que aún no sabemos si es solo una comorbilidad, fruto de la evolución propia de la enfermedad, o si se trata de un fenotipo especial. Además, estos pacientes tienen características diferentes, lo que puede conllevar implicaciones pronósticas actualmente no estudiadas o la necesidad de un tratamiento individualizado y específico.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.