Las alteraciones en el gen PNKP dan lugar a trastornos del neurodesarrollo con grados variables de epilepsia, retraso psicomotor, atrofia cerebelosa y neuropatía periférica1. En la literatura se describen varios cuadros clínicos:

• 1.

  Microcefalia, convulsiones y retraso del desarrollo (MIM #613402). Descrita por primera vez por Shen et al. en 2010, de herencia autosómica recesiva. Los pacientes tienen microcefalia congénita, epilepsia precoz con evolución rápida a encefalopatía epiléptica del desarrollo y discapacidad intelectual1–4.

• 2.

  Ataxia con apraxia oculomotriz tipo 4 (MIM #616267). Descrito en 2015 por Bras et al. Caracterizado por ataxia y apraxia oculomotora, secundarias a la destrucción cerebelosa. En muchas ocasiones asocian polineuropatía axonal sensitivo-motora. No presentan microcefalia, ni epilepsia3,5,6.

• 3.

  En los últimos años se han publicado pacientes con fenotipos intermedios3,4,7–10:

  Microcefalia asociada a neurodegeneración y polineuropatía. Fenotipo a medio camino entre los anteriores. Descrito por Poulton et al. en 2013, secundario a la variante homocigota tipo frameshift p.Thr424Glyfs*48, en 2 hermanos con microcefalia congénita, epilepsia, ataxia y degeneración cerebelosa progresiva2,4,7.

  Síndrome de Charcot-Marie-Tooth like. Caracterizado por pies cavos, polineuropatía sensitivo-motora y ataxia progresiva. No desarrollan apraxia oculomotora, epilepsia o discapacidad cognitiva8,9.

Se presentan los casos de 4 pacientes de una misma familia consanguínea con la variante patogénica en el gen PNKP NM_007254.3:c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49, detectada mediante exoma clínico. Se trata de una variante ya descrita previamente en la literatura como patogénica (tabla 1) (fig. 1).

Figura 1.

Árbol genealógico.

(0.28MB).

Caso 1. Paciente mujer de 16 años. Comienza con epilepsia a los 3 meses y tuvo un estatus convulsivo. La epilepsia se controló a los 4 años. Presentó microcefalia congénita, tetraparesia espástica y discapacidad intelectual. En la resonancia magnética (RM) craneal se visualiza atrofia cerebelosa y engrosamiento difuso del díploe. Clínicamente presenta atrofia de pantorrillas, arreflexia rotuliana y aquílea. En el electromiograma se objetiva neuropatía sensitivo-motora mixta de predominio axonal.

Caso 2. Paciente mujer de 2 años. La epilepsia comenzó a los 8 meses, y presentó un estatus convulsivo al año. Presentó microcefalia congénita, parálisis cerebral infantil y discapacidad intelectual grave. En la RM craneal se visualiza atrofia cerebral difusa.

Caso 3. Paciente varón de 7 años. La epilepsia comenzó a los 3 meses, tuvo varios estatus. La epilepsia se controló a los 2 años. Presentó microcefalia, parálisis cerebral infantil y discapacidad intelectual grave. En la RM craneal se visualiza atrofia cerebral difusa y adelgazamiento del cuerpo calloso.

En los casos 1, 2 y 3 se detectó la variante en el gen PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 en homocigosis.

Caso 4. Paciente varón de 8 años. Comenzó a los 2 años con crisis frontales. No presentó microcefalia, ni discapacidad intelectual, ni parálisis cerebral. Neuroimagen normal. Únicamente destacó la presencia concomitante de trastorno por déficit de atención e hiperactividad, con capacidad intelectual normal.

Se detectó la variante en el gen PNKP: c.1253_1269dup;p.Thr424Glyfs*49 en heterocigosis, por lo que se interpreta como portador asintomático. Consideramos que su epilepsia es una fenocopia. Esto quiere decir que comparte características fenotípicas con los pacientes que presentan la mutación en homocigosis, pero estas no pueden atribuirse a su genética.

El estudio de los progenitores de los 4 pacientes demostró que todos eran portadores de dicha variante en heterocigosis.