Introducción: El carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) es la neoplasia endocrina más frecuente. Es normalmente esporádico, pero el 5-9% de casos presenta agrupamiento familiar (CDTF), sugiriendo la existencia de susceptibilidad genética hereditaria.

Objetivos: Identificar genes involucrados en la susceptibilidad hereditaria al CDTF.

Métodos: Secuenciación del ADN germinal de una cohorte de 12 pacientes índice con CDTF en el panel dirigido de NGS TiroseqV.1 de diseño propio de 390 genes tiroideos (Illumina, NextSeq500). Filtrado de variantes por frecuencia poblacional < 1% y alta predicción patogénica in silico. Confirmación de variantes por PCR y Sanger y segregación fenotípica en familiares afectos y no afectos. Ante variantes sin segregación genotipo-fenotipo, se realiza exoma de 2 afectos.

Resultados: En 12 familias se identificaron un total de 17 variantes candidatas en 13 genes (DICER1, EIF3A, FOXE1, NCOA3, NOTCH, NRG1, NTRK1, PDE8B, PLCB1, TG, TPO, TSC2, UBR1). Tres variantes estudiadas segregaban con el fenotipo CPT: 2 en DICER1 (p.T480fs y p.D609Y) y 1 en EIF3A (p.R1046W). La inserción de 1 bp en DICER1 conduce a un frameshift (T480fs) de frecuencia poblacional desconocida, que se presenta sólo en miembros afectos de una familia con típico Sindrome DICER. La segunda mutación DICER1 es una missense (p.D609Y) presente en 2/2 afectos de 2 generaciones de otra familia, y ausente en 2 sanos. En EIF3A, la mutación p.R1046W, con MAF de 0,2%, cosegrega con CPT en otra familia, presentándose en 2/2 pacientes de 2 generaciones y ausente en cónyuges sanos.

Conclusiones: La NGS dirigida a un número amplio de genes tiroideos puede resultar útil en la investigación de la herencia del CDTF. Tres variantes hereditarias raras en DICER1 y EIF3A representan candidatos plausibles de susceptibilidad al CDTF que han de sustanciarse en ensayos funcionales in vitro.