Introducción: El sistema non-sense mediated decay (NMD) participa en el control de la expresión génica mediante la eliminación de ARNm y productos del splicing aberrantes. Uno de los procesos biológicos más alterados durante la progresión de la enfermedad hepática crónica (EHC) no alcohólica o metabólica (EHmet) es el procesamiento del ARN y su splicing alternativo, pero aún se desconoce la implicación del NMD en esta enfermedad y su progresión hacia carcinoma hepatocelular (CHC).

Objetivos: Definir la implicación del NMD y el papel de los factores alterados más relevantes como biomarcadores y/o dianas terapéuticas en la EHmet y el CHC.

Métodos: La expresión de 22 componentes del NMD se analizó mediante un array de qPCR [n = 89 CHC y tejidos adyacentes no tumorales (NTAT)] y se validó en 6 cohortes in silico (muestras sanas, NASH, CHC y/o NTAT). Se inhibió el NMD a través del tratamiento con NMDI14 y se sobreexpresó el componente SMG7 en dos líneas celulares de CHC para analizar el efecto funcional mediante ensayos in vitro.

Resultados: Existen cambios en la expresión de más del 45% de los componentes del NMD en la EHC, destacando SMG7, SMG8 y RMB8 que se sobrexpresaron consistentemente. De ellos, SMG7 y RBM8 estaban elevados en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y muestras de CHC-NASH. De hecho, la sobreexpresión de SMG7 in vitro aumentó parámetros de agresividad (proliferación o formación de colonias) en dos líneas celulares de CHC, mientras que la inhibición del proceso de NMD a través del uso de NMDI14 redujo la agresividad de estas células.

Conclusiones: Las alteraciones encontradas en la maquinaria del NMD podría servir para mejorar el diagnóstico, pronóstico o tratamiento de la EHC. En particular, SMG7 puede estar implicado en la agresividad tumoral y su bloqueo, inhibiendo el NMD, disminuye dicha agresividad.

Financiación: ISCIII (PI20/01301, FI21/00141), MINECO (FPU20/03957, FPU21-04833), JdA (PEMP-0036-2020, BIO-0139), FSEEN, CIBERobn y CIBERehd.