Introducción: Las mutaciones del gen USP8 son los cambios impulsores más comunes en los tumores hipofisarios corticotropos funcionantes (TCF). Tienen un efecto directo sobre el proteoma de las células a través de la alteración del proceso de ubiquitinación y la expresión génica. Su importancia en los TC silentes (TCS) es menos conocido. El objetivo del estudio es cuantificar la frecuencia de mutaciones somáticas de USP8 en una serie de CTS y de CTF y los efectos de las mutaciones en SCT.

Métodos: Seleccionamos 23 tumores de la línea corticotropa, de los cuales 11 eran TCS, de nuestra colección de PitNET. Recogimos los datos clínicos, radiológicos, inmunohistoquímicos y moleculares anonimizados de la base de datos del Registro Molecular Español de PitNET (REMAH). Las mutaciones del gen USP8 se se identificaron mediante secuenciación Sanger. La extracción de ADN y ARN y la síntesis de ADNc se realizó en el laboratorio Apoyo a la Investigación de ISABIAL. Realizamos RT-qPCR para los siguientes ensayos: MSH6, CASP8, SSTR2, SSTR5, EGFR, CABLES1, HSF1, AP-1, PD-L1, GH1, FSHB, LHB, TSHB, PRL, POMC, AVPR1B, CRHR1, TBX19, NEUROD1, POU1F1, GATA2, ESR1, SF1.

Resultados: Se han identificado diez mutaciones somáticas diferentes en 11 pacientes, resultando en una frecuencia del 47,83% en nuestra cohorte. Todas las mutaciones fueron heterocigóticas y todas se ubicaron en el exón 14 del gen USP8. Los CTS USP8-mutados eran más jóvenes que los CTS USP8-no mutados (p = 0,006). No hubo diferencias significativas entre otras variables clínicas y radiológicas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los CTS USP8 mutados y los USP8-no mutados en la expresión de los genes CRHR1 (p = 0,010), TBX19 (p = 0,031), CASP8 (p = 0,010), SSTR2 (p = 0,011) y SSTR2/Coeficiente SSTR5 (p < 0,001).

Conclusiones: Las variantes de SCT con mutación USP8 muestran un perfil más diferenciado que podría evolucionar a enfermedad de Cushing durante el período de seguimiento.