Objetivos: Caracterizar clínica, bioquímica y molecularmente pacientes con sospecha de diabetes MODY con variantes en PDX1 en seguimiento endocrinológico en un Hospital de tercer nivel de Madrid durante el periodo enero 2020-diciembre 2021.

Material y métodos: Estudio transversal que incluyó 153 pacientes adultos con sospecha de diabetes monogénica mediante panel de NGS de diseño propio, (MonDIABV1-4) dirigido al análisis de hasta 482 genes implicados en disglucemias. Las variantes detectadas se clasificaron según criterios ACMG y fueron priorizadas utilizando criterios de confianza y calidad, cobertura (20x/pb > 95%), frecuencia alélica en población control < 1% (gnomAD controls), impacto (“missense”, “nonsense”, “frameshift”, “splicing effect”) y predicción in silico de patogenicidad (CADD V1,4, score > 20). Los datos cuantitativos se expresaron mediante media ± desviación típica y los datos cualitativos en forma de frecuencias absolutas y porcentajes.

Resultados: 3/153 pacientes (2%), todas mujeres, de 51,3 ± 13,2 años e IMC 20,6 ± 9,8Kg/m², presentaron variantes deletéreas en PDX1 en heterocigosis. Las dos primeras, no relacionadas entre sí, comparten la variante NM_000209,4:c.770G>A, p.(Arg257Gln), (ACMG:VUS), no descrita previamente, y la tercera presenta la variante NM_000209,4:c.97C>A, p.(Pro33Thr) (ACMG: probablemente patogénica), descrita anteriormente en al menos tres ocasiones y caracterizada funcionalmente. La tercera paciente presentó además otra variante probablemente patogénica en el gen ABCC8: NM_000352,6:c.4607C>T, p.(Ala1536Val), por lo que se trata de una diabetes tipo MODY de probable origen digénico. Las tres pacientes tenían antecedentes familiares de DM, presentaron debut diabético a los 49 ± 12,8 años en forma de hiperglucemia simple sin clínica cardinal, autoinmunidad pancreática negativa, péptido C 2,8 ± 2,0 ng/ml, HbA_1c inicial de 5,8 ± 0,7% y actual de 6,2 ± 1,1%, perfil lipoproteico normal. La tercera paciente, con mutaciones en PDX1 y ABCC8, presentó mayor hiperglucemia y necesidad de tratamiento farmacológico con hipoglucemiantes no insulínicos (HNI). Las otras dos en tratamiento con medidas higiénico-dietéticas y ninguna ha desarrollado por el momento complicaciones agudas ni crónicas de la diabetes tras 2,3 ± 0,4 años de evolución. En todos los casos, el diagnóstico de DM fue incidental e inicialmente fueron erróneamente catalogadas de DM tipo 2 (los 2 casos que comparten la variante de PDX1) o diabetes gestacional (DG) en el tercero, con un retraso en el diagnóstico molecular de 2 ± 0,8 años.

Conclusiones: PDX1-MODY es extremadamente infrecuente con presentación muy variable. En nuestros casos, se caracteriza por hiperglucemia leve bien controlada con medidas dietéticas y/o HNI, sin incidencia de complicaciones agudas ni crónicas de la diabetes a corto plazo. La asociación de variantes en distintos genes implicados con disglucemias se relaciona con peor control metabólico y podría modificar su curso clínico.