Introducción: La colitis microscópica (MC) es una condición relativamente común caracterizada por diarrea acuosa crónica, que afecta hasta al 0,5% de los adultos mayores, principalmente mujeres. Actualmente se considera una enfermedad inflamatoria intestinal de etiología desconocida, que se manifiesta como dos formas clínicamente superpuestas, colitis colagenosa (CC) y colitis linfocítica (LC). Se sospecha un componente genético, y en estudios previos se ha identificado un papel predisponente en CC para variantes de HLA del haplotipo 8.1. Sin embargo, nunca se han realizado análisis diferenciales más amplios a gran escala del riesgo de CC y LC en todo el genoma (estudios GWAS).

Métodos: Realizamos un meta-análisis GWAS de 7,5 millones de polimorfismos (SNP) en 1498 casos de CC y 373 de LC desde centros terciarios en EE. UU. Y Europa (Suecia, Alemania, Lituania, Países Bajos y España) y 13.487 casos de controles poblacional. Los alelos individuales de HLA y los residuos polimórficos se imputaron y probaron para determinar su asociación, incluidos los análisis de sensibilidad realizados en casos con exclusión documentada del diagnóstico de enfermedad celíaca (mediante anticuerpos antitransglutaminasa tisular y/o biopsia duodenal). Se estudiaron las correlaciones genéticas con otros rasgos y diagnósticos (basados en códigos ICD10) usando LD score regression (LDSC).

Resultados: Detectamos una única señal de fuerte asociación en GWAS para CC, mapeada dentro de la región HLA en el cromosoma 6 (SNP principal rs2844531; p = 1,97 × 10^-32; OR = 2,00). Esta señal mostró efectos de riesgo genético aún más fuertes cuando solo se probaron los casos de CC con exclusión confirmada de enfermedad celíaca (N = 688; p = 4,3 × 10^-17; OR = 2,11), y estuvo completamente ausente en la LC, a pesar del tamaño de muestra con el poder adecuado (confirmado mediante análisis de simulación). La imputación de HLA asignó la señal de riesgo CC a múltiples alelos y residuos polimórficos del haplotipo 8.1 (mejor evidencia estadística para DRB1*03:01; p = 7,9 × 10^-27; OR = 1,84). Se identificó un locus adicional en un análisis combinado (MC) de datos de CC y LC, en una región del cromosoma 10 que alberga los genes SVILP1, LYZL2 y ZNF348 (rs7924137; p = 1,40 × 10^-8, OR = 1,36). Los análisis de LDSC revelaron que CC comparte su arquitectura genética con neumonía, organismo no especificado (J18; r_g = 0,770; p = 0,048), otras enfermedades del esófago (K22; r_g = 0,447; p = 0,023), úlcera gástrica (K25; r_g = 0,500; p = 0,048) y otros.

Conclusiones: CC y LC son condiciones genéticamente distintas, lo que afecta la validez de las clasificaciones de colitis microscópicas y, finalmente, los mecanismos postulados como factores comunes patogénicos subyacentes. La creciente evidencia directa e indirecta vincula los factores infecciosos, incluidos los factores genéticos del huésped involucrados en la respuesta a la infección, con un mayor riesgo de CC.