E2F4 como factor de susceptibilidad en el cáncer colorrectal de inicio temprano

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La prote&#237;na E2F4 contiene una secuencia de 13 residuos de serina consecutivos en su dominio de transactivaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Estas son codificadas por una serie de tripletes &#40;AGC&#41; cuyo n&#250;mero se altera muy frecuentemente en los c&#225;nceres colorrectales &#40;CCR&#41; con fenotipo de inestabilidad de microsat&#233;lites&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Las prote&#237;nas E2F4 codificadas por genes con un n&#250;mero alterado de tripletes AGC muestran una mayor capacidad transactivadora y son capaces de producir una estimulaci&#243;n de la proliferaci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la sobreexpresi&#243;n de E2F4 tiene efectos proliferativos y tumorog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Se ha indicado que los alelos de E2F4 con un n&#250;mero de tripletes distinto de 13 en la l&#237;nea germinal favorecen el desarrollo del CCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; El objetivo es analizar la relaci&#243;n entre la presencia de alelos del gen <span class="elsevierStyleItalic">E2F4</span> con un n&#250;mero de tripletes ACG distinto de 13 y una mayor susceptibilidad a desarrollar un CCR&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se seleccionaron 44 pacientes con CCR diagnosticado antes de cumplir los 51 a&#241;os&#46; Ninguno de los 44 pacientes ten&#237;a mutaciones germinales &#40;s&#237;ndrome de Lynch&#41;&#46; La extracci&#243;n de ADN se realiz&#243; de sangre perif&#233;rica &#40;l&#237;nea germinal&#41; y de tejido tumoral &#40;l&#237;nea tumoral&#41;&#46; Para el ensayo de los factores de transcripci&#243;n de la familia E2F se utiliz&#243; el Nushift kit &#40;EMSA&#41;&#44; de Geneka Biotechnology&#44; Inc&#46; &#40;Cat&#46; N&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> 2006690&#41;&#46; El ADN de la l&#237;nea tumoral se utiliza como control para valorar que no hay diferencias con la l&#237;nea germinal por la inestabilidad de microsat&#233;lites&#46; La inmunohistoqu&#237;mica se realiz&#243; utilizando la t&#233;cnica est&#225;ndar&#46; Como grupo control se utiliz&#243; el ADN extra&#237;do de sangre perif&#233;rica de 344 individuos sanos no emparentados&#46; Dadas las bajas frecuencias de los alelos&#44; se agruparon en funci&#243;n del tama&#241;o de la variaci&#243;n&#44; independientemente de que fueran inserciones o deleciones&#58; V &#40;1&#41; variaciones de un triplete &#40;tanto inserciones como deleciones&#41;&#59; V &#40;2&#41; de 2 tripletes&#44; y as&#237; sucesivamente&#46; Estad&#237;stica&#58; test de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> cuando fue posible y test exacto de Fisher en el resto de los casos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN de la l&#237;nea tumoral no mostr&#243; diferencias con el ADN germinal en cuanto a la inestabilidad de los microsat&#233;lites a estudio&#46; En cuanto al total de alelos alterados de E2F4 en la l&#237;nea germinal&#44; se observa un 9&#37; en el grupo de CCR &#40;8 de 88 alelos&#41; frente al 7&#37; del grupo poblacional &#40;48 de 688&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Respecto a la distribuci&#243;n de los alelos&#44; en el grupo poblacional se observaron m&#225;s inserciones que deleciones&#44; mientras que en el grupo de CCR fue similar&#46; Como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#44; hay un desequilibrio en la distribuci&#243;n de las frecuencias de los alelos&#44; siendo m&#225;s frecuentes los que representan variaciones de mayor tama&#241;o en la poblaci&#243;n con CCR&#46; As&#237;&#44; en el grupo poblacional el 75&#37; &#40;36&#47;48&#41; de las variaciones corresponden a inserciones y&#47;o deleciones de un &#250;nico triplete&#44; mientras que en el de CCR esta variaci&#243;n solo representa el 12&#37; &#40;1&#47;8&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; El an&#225;lisis del ARNm sintetizado por distintos alelos de E2F4 no demostr&#243; diferencias en la expresi&#243;n o en la vida media de los mismos&#46; El an&#225;lisis in situ de la prote&#237;na E2F4 mediante inmunohistoqu&#237;mica mostr&#243; una mayor concentraci&#243;n de prote&#237;na E2F4 en las preparaciones procedentes de tejido tumoral de individuos con alelos alterados de E2F4&#46; Existe una gradaci&#243;n de mayor a menor&#44; que se correlaciona con la mayor diferencia con respecto a 13&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En humanos&#44; la secuencia repetitiva AGC de E2F4 es polim&#243;rfica en el 4-6&#37; de la poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; As&#237;&#44; en nuestro estudio no se observan diferencias en la frecuencia con que se identificaron los alelos de E2F4 distintos de 13 repeticiones en el grupo de CCR frente al poblacional &#40;9 frente a 7&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se observan diferencias en la distribuci&#243;n de los distintos alelos&#46; As&#237;&#44; en el grupo poblacional el 75&#37; de las variaciones &#40;36&#47;48&#41; correspond&#237;an a expansiones y contracciones de un solo triplete&#44; mientras que en el grupo con CCR eran solo del 12&#37; &#40;1&#47;8&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la distribuci&#243;n de los alelos entre ambas poblaciones es diferente para todas las variaciones mayores de un triplete&#44; lo que permite especular con la hip&#243;tesis de que los alelos que se alejan de 13 en m&#225;s de un triplete aportan una susceptibilidad incrementada al desarrollo del CCR&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis del ARNm en individuos portadores de alelos de distintos tama&#241;os no mostr&#243; diferencias en la expresi&#243;n de cada uno de ellos ni en la vida media de los mismos&#46; Para valorar la influencia de este polimorfismo en la distribuci&#243;n y concentraci&#243;n de la prote&#237;na E2F4 a nivel celular se recurri&#243; a las t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica&#44; observ&#225;ndose un incremento en la intensidad de la tinci&#243;n cuando los alelos de E2F4 eran de menor tama&#241;o en la l&#237;nea germinal&#46; La tinci&#243;n fue exclusivamente citoplasm&#225;tica&#44; afectando fundamentalmente a las c&#233;lulas glandulares&#44; especialmente a las tumorales&#46; As&#237; mismo&#44; la tinci&#243;n fue intensa en los macr&#243;fagos en todos los casos&#44; probablemente debido a su actividad fagocitaria sobre las c&#233;lulas tumorales&#46; La ausencia de tinci&#243;n nuclear es&#44; posiblemente&#44; consecuencia de la incapacidad del anticuerpo utilizado en la t&#233;cnica inmunohistoqu&#237;mica de reconocer su ep&#237;topo cuando E2F4 est&#225; dimerizado con alguna de las prote&#237;nas DP y unido al ADN&#46; La actividad reguladora de E2F4 est&#225; en parte modulada por su localizaci&#243;n celular &#40;fundamentalmente nuclear en las c&#233;lulas en reposo y citoplasm&#225;tica en las c&#233;lulas en divisi&#243;n&#41;&#46; Por lo tanto&#44; la presencia de E2F4 en el citoplasma de las c&#233;lulas glandulares podr&#237;a estar relacionada con la elevada actividad proliferativa desarrollada por estas c&#233;lulas&#44; muy especialmente las de car&#225;cter tumoral&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diversidad de mecanismos mediante los cuales los factores de transcripci&#243;n de la familia E2F son capaces de regular la expresi&#243;n gen&#233;tica dificulta la interpretaci&#243;n de las consecuencias derivadas de la acumulaci&#243;n de E2F4&#46; En este caso la actividad de la prote&#237;na parece estar &#237;ntimamente ligada al transporte activo a trav&#233;s de la membrana nuclear&#44; mediado por miembros de la familia pRB como consecuencia de su acumulaci&#243;n&#44; lo que podr&#237;a alterar la actividad reguladora del ciclo celular de otros miembros de la familia E2F&#46; La utilizaci&#243;n de piezas parafinadas tiene como inconvenientes la mala calidad del ADN extra&#237;do&#44; as&#237; como la imposibilidad de analizar ARNm o prote&#237;nas&#44; con la excepci&#243;n&#44; en algunos casos&#44; de la aplicaci&#243;n de t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica&#46; Sin embargo&#44; permite seleccionar m&#225;s detalladamente las distintas &#225;reas de los tejidos tumorales y&#44; en algunos casos&#44; abordar la secuenciaci&#243;n de fragmentos no muy extensos de ADN&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; no hay evidencia de que la expansi&#243;n o la contracci&#243;n en el n&#250;mero de tripletes del gen <span class="elsevierStyleItalic">E2F4</span> tenga una capacidad desencadenante del proceso tumoral en el CCR&#44; aunque s&#237; existen datos suficientes para sospechar que los alelos que se diferencian del com&#250;n de 13 repeticiones &#40;AGC&#41; en m&#225;s de un triplete pueden aportar un cierto grado de susceptibilidad al desarrollo de CCR&#44; posiblemente como consecuencia de la alteraci&#243;n en la concentraci&#243;n de la prote&#237;na&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Control &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>688&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#225;ncer colorrectal &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36 &#40;30i<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6d&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1i&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V &#40;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1d&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;1i<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1d&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;2i<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1d&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1d&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;1d&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;2i<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1d&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;2i<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1d&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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