El compromiso vascular en la esclerosis sistémica es una característica principal de la enfermedad y desempeña un papel fundamental en su morbimortalidad. El síndrome de Raynaud está presente en casi todos los pacientes, y con frecuencia es reportado como la primera manifestación clínica. Las úlceras digitales pueden tener varias etiologías, aunque una causa isquémica es el origen más frecuente y ocurre hasta en 50% de los pacientes. A menudo se observa un profundo impacto en la vida diaria debido al dolor y al deterioro funcional. Su mecanismo fisiopatológico primario es el compromiso microvascular, aunque los vasos más grandes también pueden verse afectados. Cuando se observan lesiones recurrentes se debe evaluar el compromiso de los vasos grandes, que puede deberse a la enfermedad en sí o a aterosclerosis, siempre que existan factores de riesgo. Además, estas úlceras presentan un mayor riesgo de infección y progresión a gangrena. La presencia de lesiones digitales puede ser un marcador de la gravedad de la enfermedad, ya que algunos informes han sugerido una asociación con hipertensión pulmonar y compromiso cardíaco.
Las estrategias de tratamiento han progresado significativamente en los últimos años. La vasodilatación con inhibidores de los canales de calcio se ofrece universalmente. Cuando se observan signos isquémicos el tratamiento debe iniciarse de inmediato. Las infusiones de prostaciclina se deben considerar en casos graves, ya que han demostrado la capacidad de promover la curación de la ulceración. Siempre que se observen lesiones recurrentes se puede administrar bosentán.
Se puede proponer el manejo con inhibidores de la fosfodiesterasa, aunque su posicionamiento no está claro. El tratamiento local es igualmente importante durante el curso de la enfermedad. Las intervenciones quirúrgicas rara vez son necesarias.
Vascular compromise in systemic sclerosis is a pivotal feature of the disease and plays a fundamental role in its morbidity and mortality. Raynaud's syndrome is present in almost every patient and is often reported as the first clinical manifestation. Digital ulcers may present several etiologies, although an ischemic cause is the most frequent origin and occurs in up to 50% of patients. A profound impact on daily life is often observed due to pain and functional impairment. Their primary pathophysiological mechanism is microvascular compromise, although larger vessels may be affected as well. When recurrent lesions are observed, large vessel compromise should be assessed, which may be due to the disease itself or due to atherosclerosis, whenever risk factors are present. Further, these ulcers present an increased risk of infection and progression to gangrene. The presence of digital lesions may be a marker of severity of the disease, as some reports have suggested an association with pulmonary hypertension and cardiac involvement.
Treatment strategies have progressed significantly over the last years. Vasodilatation using calcium channel inhibitors is universally offered. When ischemic signs are observed, treatment should be started readily. Prostacyclin infusions should be considered in severe cases, as they have shown the capacity to foster ulceration healing. Whenever recurring lesions are observed, bosentan may be offered.
Management with phosphodiesterase inhibitors may be proposed, although their positioning is unclear. Local treatment is equally important over the course of the disease. Surgical interventions are seldom needed.
No hay una definición universalmente aceptada de las úlceras digitales en la esclerosis sistémica (ES). Se puede considerar el mecanismo etiológico para distinguir entre las úlceras isquémicas, las relacionadas con deformidades articulares y aquellas asociadas con calcinosis (figs. 1 y 2). Un estudio basado en la evaluación de imágenes clínicas por expertos mostró una adecuada reproducibilidad intraobservador (coeficiente κ 0,81), aunque la reproducibilidad interobservador fue más débil (coeficiente κ 0,46)1. Este hecho presenta una consideración metodológica relevante por las siguientes razones: 1) este compromiso está incluido dentro de los criterios de clasificación revisados para la ES2; y 2) las úlceras digitales se consideran un resultado, ya sea primario o secundario, en varios ensayos clínicos. Estos conceptos han sido abordados por algunos autores cuyo objetivo es la estandarización de los enfoques clínicos3,4. Un estudio internacional propuso una definición específica a través de una revisión de la literatura y un consenso de expertos: «pérdida del recubrimiento epidérmico con rotura de la membrana basal (que separa la dermis de la epidermis). Aparece clínicamente como vasos sanguíneos visibles, fibrina, tejido de granulación y/o estructuras subyacentes más profundas (p. ej., músculo, ligamento, grasa) o como aparecería en el desbridamiento. Por lo tanto, esta definición excluye una cicatriz, una abrasión, una incisión, una fisura o una laceración»5.
Definición y etiología de las úlceras digitales en la esclerosis sistémica.
Adaptada de Suliman et al.5.
En la práctica clínica es fundamental considerar los diagnósticos diferenciales, tales como la macroangiopatía aterosclerótica, fenómenos de trombofilia (p. ej., el síndrome antifosfolípido), eventos embólicos (incluyendo las embolias sépticas, como en la endocarditis), vasculitis (particularmente la crioglobulinemia) e incluso síndromes paraneoplásicos6.
FisiopatologíaLa vasculopatía es una característica cardinal de la ES. Sin lugar a dudas está representada por la amplia prevalencia del síndrome de Raynaud, que está presente en más del 95% de los pacientes y suele ser su primer signo clínico. Por lo tanto, el compromiso de la arquitectura microvascular y la activación de las células endoteliales parecen ser algunos de los eventos más tempranos en la historia natural de la enfermedad. La fisiopatología de las úlceras es compleja e incluye isquemia vascular, y probablemente la participación de factores mecánicos (fig. 3). En las etapas tempranas el daño vascular es principalmente vasomotor y reversible. Sin embargo, la aparición de anomalías estructurales vasculares difusas conduce finalmente a la obliteración de la microcirculación, lo que genera una hipoxia tisular progresiva que con el tiempo se vuelve permanente. Además, las células endoteliales de las arteriolas experimentan apoptosis, lo que promueve la expresión de moléculas de adhesión y su interacción con varias citoquinas y factores de crecimiento. Estos fenómenos promueven la proliferación de la íntima que bloquea la luz y activa los pericitos. La producción endotelial de sustancias vasodilatadoras, como el óxido nítrico (NO) y las prostaciclinas se reduce, mientras que aumenta la producción de sustancias vasoconstrictoras, como la endotelina-1. Asimismo, el desequilibrio del control neurovascular es principalmente periférico, aunque se han identificado alteraciones centrales, como la reducción de sustancias vasodilatadoras (p. ej. el péptido relacionado con el gen de la calcitonina) y la vasoconstricción debida a la activación de los receptores adrenérgicos α-2. Además, se han descrito varias alteraciones que contribuyen a la obstrucción vascular, a saber, fibrinólisis insuficiente debida al compromiso endotelial, activación de leucocitos, reducción de la deformabilidad de los eritrocitos, aumento de la viscosidad de la sangre y aumento de radicales libres (es decir, estrés oxidativo). La activación plaquetaria induce la sobreexpresión del tromboxano, una molécula vasoconstrictora7,8. Otro elemento importante es el incremento de la síntesis del factor de crecimiento vascular endotelial, que es estimulada por el aumento de la permeabilidad endotelial y la hipoxia. Su acción puede representar un intento de reparar el daño vascular; sin embargo, es insuficiente o ineficaz, como lo ilustra el aumento de las concentraciones séricas y su asociación con la presencia de áreas avasculares en la capilaroscopia. Además, el factor de crecimiento vascular endotelial parece ser un vínculo molecular entre el daño vascular y la fibrosis. Adicionalmente, al parecer se presenta una alteración en los mecanismos compensadores del daño vascular, a saber, la angiogénesis (es decir, crecimiento compensatorio de nuevos vasos a partir de vasos residuales) y la vasculogénesis (es decir, formación de novo de vasos)9,10. Algunas de estas moléculas pueden ser biomarcadores potenciales del riesgo de ulceración.
![Mecanismos fisiopatológicos propuestos para las úlceras digitales en la esclerosis sistémica. La fisiopatología de las úlceras digitales (UD) en la esclerosis sistémica (ES) es compleja e involucra varios mecanismos, en los que la vasculopatía es una característica fundamental. Los recuadros grises muestran los principales mecanismos identificados. Los recuadros rojos muestran los eventos críticos. Debido a una interacción multifacética entre factores genéticos, epigenéticos y ambientales, un individuo susceptible desarrolla ES en la que aparecen UD. La lesión vascular inicial es principalmente vasomotora y reversible, debida en particular a lesión por isquemia-reperfusión, como el fenómeno de Raynaud. Adicionalmente, una respuesta inmune aberrante contribuye a la injuria inicial. En los pacientes con ES las células T γδ expresan CD49d, un marcador de activación que media la adherencia a las células endoteliales (CE) a través de la molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), y se ha demostrado que induce el daño de las CE. Las células B producen anticuerpos contra las CE; los anticuerpos anti-células endoteliales (AECA) inducen la apoptosis de las CE, mientras que los anticuerpos anti-molécula de adhesión intercelular-1 (AICAM) promueven la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la expresión de VCAM-1. Estas agresiones inducirán la apoptosis de las CE, la infiltración de células inflamatorias y la proliferación de pericitos, lo que contribuirá al desarrollo de vasculopatías proliferativas-obliterativas y destructivas. El primero promoverá la remodelación de los vasos pequeños, mientras que el segundo producirá la pérdida de estos vasos, dando lugar a oclusión vascular. Además, la lesión vascular promueve la activación plaquetaria y la formación de depósitos intravasculares de fibrina. Como se ha descrito una fibrinólisis deficiente e hipercoagulabilidad en los pacientes con ES, estos fenómenos promoverán la oclusión de los vasos. La pérdida de vasos pequeños dará lugar a una fibrosis tisular debido a la activación de los fibroblastos dérmicos, que entre otros efectos, reducirá la distensibilidad vascular, que es un estímulo importante para la secreción de óxido nítrico sintasa (NOs) por las CE. Además, se ha observado una reducción de otras sustancias vasodilatadoras, como las prostaciclinas (PC) y un aumento de las sustancias vasoconstrictoras, incluyendo la endotelina-1 (ET-1) y el tromboxano A (TXA). Este desequilibrio se ve agravado por un control vascular deficiente, en el que se han descrito alteraciones centrales de la vasodilatación (p. ej. el péptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP]) y vasoconstricción debida a la activación de los receptores adrenérgicos α-2. Todos estos eventos conducirán a una hipoxia tisular con la formación de una úlcera isquémica. Se ha reportado un estado proangiogénico aberrante y una vasculogénesis defectuosa en estos pacientes. Por ejemplo, después de la lesión vascular, las células progenitoras endoteliales (CPE) de la médula ósea se movilizan y son reclutadas hacia las lesiones vasculares. Sin embargo, en la ES se ha descrito una disminución del número, disfunción, y/o reclutamiento deficiente, que da lugar a una reparación vascular ineficaz. Se ha observado un aumento de la síntesis del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus sigla en inglés, Vascular Endothelial Growth Factor), que es estimulado por el aumento de la permeabilidad endotelial y la hipoxia. Su acción puede representar un intento de reparar el daño vascular, sin embargo es insuficiente o ineficaz. Algunos otros eventos (ver recuadros grises) contribuyen al desarrollo de úlceras isquémicas. Adicionalmente, estos defectos promueven la transición de endotelial a mesenquimal, que dará lugar a fibrosis tisular. En cuanto a las úlceras mecánicas sus mecanismos se deben principalmente a tensión cutánea y traumatismo físico. Las úlceras relacionadas con calcinosis presentan traumatismo mecánico debido a las lesiones por calcinosis, pero presentarán una respuesta inflamatoria y secreción de material calcinótico. Adaptada de: Allanore et al.[8], Matucci-Cerinic et al.[9] y Asano et al.[7].](https://static.elsevier.es/multimedia/01218123/00000027000000S1/v2_202304191554/S0121812320301274/v2_202304191554/es/main.assets/gr3.jpeg?xkr=ue/ImdikoIMrsJoerZ+w997EogCnBdOOD93cPFbanNc1SMvz46gXX2zWoVNOOjrSTwdN3jKSy8lwLSDyjyDlrBGcuJfG/AhJjyZGtWYHhXz+2MqYtJxHNZBiczcuf75cKimmIHKbrTARiGTI+HL4vryScdtE1nsaCrtA8+8s6uD0UKvqZ3y1kb5RVDG5bcJqpFDvyyTbDtZdlwaGzmPqa+Gm32OX6i+oFU5j560lyJu0it46iv2EVw8pISZukZnUhC9cp+1tnvgHw9hxMYheBO10c65YYUw9RY6cf//nseviJUPgBfweDfIJWKdpTZfV "Mecanismos fisiopatológicos propuestos para las úlceras digitales en la esclerosis sistémica. La fisiopatología de las úlceras digitales (UD) en la esclerosis sistémica (ES) es compleja e involucra varios mecanismos, en los que la vasculopatía es una característica fundamental. Los recuadros grises muestran los principales mecanismos identificados. Los recuadros rojos muestran los eventos críticos. Debido a una interacción multifacética entre factores genéticos, epigenéticos y ambientales, un individuo susceptible desarrolla ES en la que aparecen UD. La lesión vascular inicial es principalmente vasomotora y reversible, debida en particular a lesión por isquemia-reperfusión, como el fenómeno de Raynaud. Adicionalmente, una respuesta inmune aberrante contribuye a la injuria inicial. En los pacientes con ES las células T γδ expresan CD49d, un marcador de activación que media la adherencia a las células endoteliales (CE) a través de la molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), y se ha demostrado que induce el daño de las CE. Las células B producen anticuerpos contra las CE; los anticuerpos anti-células endoteliales (AECA) inducen la apoptosis de las CE, mientras que los anticuerpos anti-molécula de adhesión intercelular-1 (AICAM) promueven la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la expresión de VCAM-1. Estas agresiones inducirán la apoptosis de las CE, la infiltración de células inflamatorias y la proliferación de pericitos, lo que contribuirá al desarrollo de vasculopatías proliferativas-obliterativas y destructivas. El primero promoverá la remodelación de los vasos pequeños, mientras que el segundo producirá la pérdida de estos vasos, dando lugar a oclusión vascular. Además, la lesión vascular promueve la activación plaquetaria y la formación de depósitos intravasculares de fibrina. Como se ha descrito una fibrinólisis deficiente e hipercoagulabilidad en los pacientes con ES, estos fenómenos promoverán la oclusión de los vasos. La pérdida de vasos pequeños dará lugar a una fibrosis tisular debido a la activación de los fibroblastos dérmicos, que entre otros efectos, reducirá la distensibilidad vascular, que es un estímulo importante para la secreción de óxido nítrico sintasa (NOs) por las CE. Además, se ha observado una reducción de otras sustancias vasodilatadoras, como las prostaciclinas (PC) y un aumento de las sustancias vasoconstrictoras, incluyendo la endotelina-1 (ET-1) y el tromboxano A (TXA). Este desequilibrio se ve agravado por un control vascular deficiente, en el que se han descrito alteraciones centrales de la vasodilatación (p. ej. el péptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP]) y vasoconstricción debida a la activación de los receptores adrenérgicos α-2. Todos estos eventos conducirán a una hipoxia tisular con la formación de una úlcera isquémica. Se ha reportado un estado proangiogénico aberrante y una vasculogénesis defectuosa en estos pacientes. Por ejemplo, después de la lesión vascular, las células progenitoras endoteliales (CPE) de la médula ósea se movilizan y son reclutadas hacia las lesiones vasculares. Sin embargo, en la ES se ha descrito una disminución del número, disfunción, y/o reclutamiento deficiente, que da lugar a una reparación vascular ineficaz. Se ha observado un aumento de la síntesis del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus sigla en inglés, Vascular Endothelial Growth Factor), que es estimulado por el aumento de la permeabilidad endotelial y la hipoxia. Su acción puede representar un intento de reparar el daño vascular, sin embargo es insuficiente o ineficaz. Algunos otros eventos (ver recuadros grises) contribuyen al desarrollo de úlceras isquémicas. Adicionalmente, estos defectos promueven la transición de endotelial a mesenquimal, que dará lugar a fibrosis tisular. En cuanto a las úlceras mecánicas sus mecanismos se deben principalmente a tensión cutánea y traumatismo físico. Las úlceras relacionadas con calcinosis presentan traumatismo mecánico debido a las lesiones por calcinosis, pero presentarán una respuesta inflamatoria y secreción de material calcinótico. Adaptada de: Allanore et al.[8], Matucci-Cerinic et al.[9] y Asano et al.[7].")
Mecanismos fisiopatológicos propuestos para las úlceras digitales en la esclerosis sistémica.
La fisiopatología de las úlceras digitales (UD) en la esclerosis sistémica (ES) es compleja e involucra varios mecanismos, en los que la vasculopatía es una característica fundamental. Los recuadros grises muestran los principales mecanismos identificados. Los recuadros rojos muestran los eventos críticos. Debido a una interacción multifacética entre factores genéticos, epigenéticos y ambientales, un individuo susceptible desarrolla ES en la que aparecen UD. La lesión vascular inicial es principalmente vasomotora y reversible, debida en particular a lesión por isquemia-reperfusión, como el fenómeno de Raynaud. Adicionalmente, una respuesta inmune aberrante contribuye a la injuria inicial. En los pacientes con ES las células T γδ expresan CD49d, un marcador de activación que media la adherencia a las células endoteliales (CE) a través de la molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), y se ha demostrado que induce el daño de las CE. Las células B producen anticuerpos contra las CE; los anticuerpos anti-células endoteliales (AECA) inducen la apoptosis de las CE, mientras que los anticuerpos anti-molécula de adhesión intercelular-1 (AICAM) promueven la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la expresión de VCAM-1. Estas agresiones inducirán la apoptosis de las CE, la infiltración de células inflamatorias y la proliferación de pericitos, lo que contribuirá al desarrollo de vasculopatías proliferativas-obliterativas y destructivas. El primero promoverá la remodelación de los vasos pequeños, mientras que el segundo producirá la pérdida de estos vasos, dando lugar a oclusión vascular. Además, la lesión vascular promueve la activación plaquetaria y la formación de depósitos intravasculares de fibrina. Como se ha descrito una fibrinólisis deficiente e hipercoagulabilidad en los pacientes con ES, estos fenómenos promoverán la oclusión de los vasos. La pérdida de vasos pequeños dará lugar a una fibrosis tisular debido a la activación de los fibroblastos dérmicos, que entre otros efectos, reducirá la distensibilidad vascular, que es un estímulo importante para la secreción de óxido nítrico sintasa (NOs) por las CE. Además, se ha observado una reducción de otras sustancias vasodilatadoras, como las prostaciclinas (PC) y un aumento de las sustancias vasoconstrictoras, incluyendo la endotelina-1 (ET-1) y el tromboxano A (TXA). Este desequilibrio se ve agravado por un control vascular deficiente, en el que se han descrito alteraciones centrales de la vasodilatación (p. ej. el péptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP]) y vasoconstricción debida a la activación de los receptores adrenérgicos α-2. Todos estos eventos conducirán a una hipoxia tisular con la formación de una úlcera isquémica.
Se ha reportado un estado proangiogénico aberrante y una vasculogénesis defectuosa en estos pacientes. Por ejemplo, después de la lesión vascular, las células progenitoras endoteliales (CPE) de la médula ósea se movilizan y son reclutadas hacia las lesiones vasculares. Sin embargo, en la ES se ha descrito una disminución del número, disfunción, y/o reclutamiento deficiente, que da lugar a una reparación vascular ineficaz. Se ha observado un aumento de la síntesis del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus sigla en inglés, Vascular Endothelial Growth Factor), que es estimulado por el aumento de la permeabilidad endotelial y la hipoxia. Su acción puede representar un intento de reparar el daño vascular, sin embargo es insuficiente o ineficaz. Algunos otros eventos (ver recuadros grises) contribuyen al desarrollo de úlceras isquémicas. Adicionalmente, estos defectos promueven la transición de endotelial a mesenquimal, que dará lugar a fibrosis tisular.
En cuanto a las úlceras mecánicas sus mecanismos se deben principalmente a tensión cutánea y traumatismo físico. Las úlceras relacionadas con calcinosis presentan traumatismo mecánico debido a las lesiones por calcinosis, pero presentarán una respuesta inflamatoria y secreción de material calcinótico.
Adaptada de: Allanore et al.[8], Matucci-Cerinic et al.[9] y Asano et al.[7].
Los vasos grandes, como las arterias digitales o cubitales, resultan afectados en algunas ocasiones sin la presencia de lesiones ateroscleróticas11. En las lesiones recurrentes puede estar indicada la angiografía por resonancia magnética o la tomografía computarizada para determinar la necesidad de estrategias de reperfusión.
EpidemiologíaLa literatura sobre la epidemiología de las úlceras digitales es consistente y sugiere que uno de cada 2 pacientes presentará al menos una úlcera digital durante el curso de su enfermedad3,12–14. La primera ulceración puede aparecer temprano y habrá un mayor riesgo de recurrencia. El factor de riesgo más fuerte para el desarrollo de una úlcera es el hecho de haber tenido una úlcera previa. En cuanto a las asociaciones clínicas, la literatura reciente ha mostrado un mayor riesgo en los pacientes que sufren del subtipo cutáneo difuso, y en presencia de autoanticuerpos anti-topoisomerasa i3,12–14. Los pacientes de sexo masculino presentan un mayor riesgo de úlceras y complicaciones vasculares15. Algunos informes han sugerido una asociación con otros signos de vasculopatía, tales como la presencia de telangiectasias, una reducción de la difusión del monóxido de carbono, e incluso con la hipertensión pulmonar. Un estudio prospectivo realizado por el EUSTAR ha sugerido que la presencia de ulceraciones puede ser un marcador de reducción de la supervivencia14. Estos hechos han llevado a proponer el concepto de un fenotipo vascular unificado durante el curso de la ES8.
Consecuencias clínicasLas úlceras digitales suelen ser recurrentes, múltiples y tienden a afectar a ambas manos. El tiempo de cicatrización depende de la severidad de las lesiones y del momento de la intervención médica, aunque se reconoce que esta por lo general se retrasa. Un estudio en el que se hizo seguimiento a 100 pacientes y se observaron 1.614 lesiones, sugirió un tiempo promedio de cicatrización de 76 días16. La presencia de calcinosis subyacente prolongó el tiempo de cicatrización (94 días). Se informaron otros factores negativos, tales como la presencia de osteomielitis, edema perilesional, necrosis anormalmente seca o húmeda, la presencia de una úlcera por presión, estructuras subyacentes visibles (p. ej. tendones, ligamentos) o gangrena16. Las infecciones locales son comunes y el aislamiento de Staphylococcus aureus es frecuente. No obstante, se pueden aislar algunos otros microorganismos, tales como enterobacterias, destacando así la extrema importancia de la higiene y la educación del paciente, especialmente cuando existen heridas crónicas. En el registro europeo DUO el 32% de los pacientes requirió terapia antibiótica para una infección de tejidos blandos17. Cuando se sospecha una infección osteoarticular se debe realizar una resonancia magnética.
Por otra parte, se debe considerar el riesgo de complicaciones con compromiso vascular, tales como isquemia crítica que puede evolucionar a gangrena; estos eventos algunas veces se asocian a infecciones. En un estudio de 2.080 pacientes la gran mayoría había desarrollado úlceras durante el curso de su enfermedad (58%)18. De ellos la tercera parte (32%, n=666) presentó úlceras persistentes o recurrentes, y entre estas el 30% (n=197) se consideraron graves (debido a la presencia de gangrena, amputación o a la necesidad de simpatectomía). En el ensayo aleatorizado que evaluó los efectos del bosentán en la recurrencia de las úlceras en 188 pacientes, el 11% requirió amputación19. En el registro DUO, de 4.944 pacientes reclutados, 4.642 presentaron datos analizables relacionados con el desarrollo de gangrena: 82% (n=3.787) se clasificaron como «nunca», 18% (n=855) como «gangrena previa» y 6% (n=258) como «gangrena actual». Los 3 grupos fueron bastante homogéneos, aunque el hábito de fumar fue más frecuente en los grupos con gangrena previa y actual. La severidad y la complejidad del compromiso vascular fueron confirmadas por la mayor frecuencia de hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas en los grupos con historia de gangrena. Basándose en los datos de pacientes con un seguimiento adecuado (n=3.809) los análisis multivariados mostraron que en el momento de la inclusión los hábitos de fumar previos, una historia de 3 o más úlceras digitales y un episodio previo de gangrena o simpatectomía predijeron el desarrollo de un nuevo episodio de gangrena (n=243)20.
El síntoma cardinal de las ulceraciones es el dolor, que por lo general es continuo y se presenta durante la noche, produciendo un significativo impacto funcional negativo. Un análisis reciente del registro DUO, basado en 2.327 pacientes, mostró que un mayor número de úlceras en el momento de la inclusión (0, 1-2 y ≥3) se asoció con un mayor riesgo de incapacidad para trabajar durante el mes anterior (8%, 42% y 48%, respectivamente), una mayor discapacidad para realizar las tareas cotidianas sencillas (35%, 54% y 63%, respectivamente) y un mayor gasto debido a la necesidad de ayuda remunerada (número promedio de horas: 17, 36 y 64, respectivamente)21. Las úlceras digitales son uno de los fenómenos fundamentales que llevan a una discapacidad permanente en la ES22. La reducción del número y la severidad de las úlceras permitirá disminuir la carga de discapacidad asociada a la enfermedad, especialmente cuando se recupera la funcionalidad de la mano23. La figura 4 resume las principales consecuencias de las úlceras digitales en la ES.
Manejo
Cuando aparecen úlceras digitales el manejo debe ser inmediato y debe basarse en la percepción del paciente de los cambios clínicos y en la disponibilidad de intervenciones médicas por parte del médico tratante. Los signos tempranos de alerta a tener en cuenta son: una frecuencia cada vez mayor de episodios agudos del fenómeno de Raynaud, una prolongación de la fase cianótica y cualquier otro cambio tisular que sugiera necrosis digital.
Tratamientos no farmacológicosEl paciente debe evitar los estímulos fríos que desencadenan las crisis de Raynaud. Los hábitos de fumar son igualmente nocivos y se deben implementar intervenciones encaminadas a dejar el tabaco24,25. Siempre que sea posible se deben evitar o suspender los medicamentos que desencadenan el fenómeno de Raynaud. Respecto a las úlceras mecánicas asociadas con deformaciones articulares se recomienda un bajo umbral de reconocimiento, especialmente cuando existen lesiones locales debidas a traumatismos.
El tratamiento local es fundamental y se debe instruir a los pacientes sobre los hábitos de cuidado adecuados. Los 3 objetivos del tratamiento local son: prevenir las complicaciones infecciosas, proteger las heridas del traumatismo que puede generar un agravamiento local o dolor y promover la cicatrización. Se recomienda la limpieza de la herida con solución salina o con agua y jabón. El uso de soluciones antisépticas puede generar eccema de contacto, dermatitis irritativa, promover la resistencia a los antibióticos y retrasar la cicatrización. Por lo tanto, se deben evitar los antibióticos locales. La limpieza mecánica y el desbridamiento se deben realizar con una analgesia apropiada. La elección de apósitos adhesivos se basa en la etapa de cicatrización y en el aspecto de la úlcera. Los apósitos hidrocoloides (es decir, sustancias que forman un gel cuando se mezclan con agua) se basan en un medio húmedo26. En este tipo de heridas también se pueden utilizar algunas otras opciones de apósitos, tales como las películas de poliuretano hidrocelular. Los tules neutros (es decir, una tela liviana y muy fina que se asemeja a una red o una gasa), la Vaseline® o la parafina son alternativas adecuadas. En caso de sobreinfección local en ocasiones se aplican productos antibacterianos tópicos, como el Flammazine® (sulfadiazina de plata) en una capa gruesa, y se cubren con una compresa seca o con una compresa empapada en Vaseline® o silicona y se sujetan temporalmente con un vendaje de gasa.
En los casos severos o refractarios se ha ofrecido a los pacientes con ES oxígeno hiperbárico, que es una alternativa en desarrollo para las úlceras diabéticas27,28.
Tratamiento farmacológicoVasodilatadoresLos vasodilatadores desempeñan un papel fundamental en el manejo de las úlceras digitales en la ES.
Bloqueadores de los canales de calcioLos bloqueadores de los canales de calcio (BCC) constituyen una estrategia efectiva para el manejo de las úlceras digitales, ya que reducen el número y la severidad de las crisis de Raynaud.
Un metaanálisis sugiere una reducción del número y la severidad de los episodios agudos dentro de un periodo de 2 semanas de −8,3 (IC −15,7; −0,91) y de −0,7 (−1,2; −0,17), respectivamente, para el grupo de los BCC como un todo, y de −10,2 (−20,1; −0,3) y −0,99 (−1,74; −0,24), respectivamente, para la nifedipina29. Ninguno de los estudios incluidos presentó datos sobre la prevención o la evolución de las úlceras digitales. Un ensayo cruzado controlado, que evaluó a 10 pacientes, reportó una reducción del número de úlceras digitales, aunque sin significación estadística. Otro ensayo comparó el iloprost y la nifedipina (10 a 20mg 3 veces al día) durante un seguimiento de 16 semanas y mostró una reducción de 4,3 en comparación con 1,4 úlceras digitales (p<0,001) a favor de la nifedipina; sin embargo, la evolución fue similar a la del iloprost, y la falta de un control con placebo desvirtuó una interpretación adecuada30.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina iiAunque la justificación para proponer estas clases de fármacos como estrategia de tratamiento parece sólida, los datos sobre el síndrome de Raynaud no respaldan ni su utilidad ni su eficacia para las úlceras digitales. Un estudio extenso durante un período de seguimiento de 3 años no reportó efectividad del quinapril para la prevención de la progresión vascular general de la enfermedad31,32.
ProstaciclinasLos análogos de las prostaciclinas son vasodilatadores potentes con propiedades antiagregantes y efectos antirremodeladores en las células musculares lisas. Los efectos adversos son principalmente complicaciones de los accesos venosos, hipotensión, vértigo, sofoco, dolor abdominal y diarrea, alergias cutáneas y en algunas ocasiones dolor mandibular. Dos estudios terapéuticos revelaron que las infusiones de prostaciclina mejoraron la cicatrización de las úlceras y evitaron la aparición de nuevas lesiones33,34. El protocolo de infusión consistió en una infusión continua de 0,5 a 20ng/kg/min durante al menos 6horas por 5 días consecutivos. Algunos otros autores han adaptado este protocolo en los casos severos utilizando infusiones repetidas por 3-5 días durante el invierno35. En un ensayo aleatorizado se estudió una preparación subcutánea (treprostinil), que sin embargo no mostró un efecto beneficioso sobre las úlceras36. Además, una preparación oral (selexipag), que fue desarrollada recientemente para la hipertensión pulmonar, no fue efectiva en un ensayo sobre el fenómeno de Raynaud asociado a la ES37.
Antagonistas de los receptores de la endotelinaLa endotelina-1 es la sustancia vasoconstrictora más potente. Presenta efectos de remodelación vascular debido a su acción sobre las células musculares lisas. Su efecto se produce a través de 2 receptores, a saber, ETA y ETB, que se expresan en las células musculares lisas y desempeñan un papel en la vasoconstricción y en la hiperplasia vascular; los receptores ETB también se expresan en las células endoteliales y promueven la vasodilatación. El bosentán es un antagonista no selectivo de la endotelina que bloquea tanto los receptores ETA como los ETB. Al principio fue aprobado para la hipertensión pulmonar y posteriormente, 2 ensayos de fase 3 sobre las úlceras revelaron un efecto significativo en la prevención de la recurrencia, pero no en la cicatrización ni en el síndrome de Raynaud19,38. Estos hallazgos fueron reforzados en un ensayo que incluyó a 188 pacientes que presentaban al menos una úlcera digital activa, quienes fueron aleatorizados y se les hizo seguimiento durante 24 semanas. El número total de úlceras fue 1,9±0,2 para el bosentán versus 2,7±0,3 para el placebo (p=0,035; magnitud de mejoría del 30%)19. Se observó una tendencia hacia un efecto mayor en los pacientes con un mayor número de úlceras en el momento de la inclusión. Se detectó un aumento 3 veces mayor de las aminotransferasas hasta en 10,5% de los pacientes que recibieron bosentán; se recomienda la monitorización al menos una vez al mes. Este medicamento por lo general se suministra a los pacientes con úlceras múltiples o recurrentes. Sin embargo, la duración del tratamiento no está bien definida y algunos grupos lo utilizan como estrategia de prevención en los pacientes de alto riesgo únicamente durante las estaciones frías, mientras que otros prefieren su uso prolongado.
El macitentán es otro inhibidor no selectivo de la endotelina que exhibe una mayor biodisponibilidad que el bosentán. Está aprobado para la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, en 2 grandes estudios aleatorizados no evitó la aparición de nuevas úlceras en la ES39.
El ambrisentan es un antagonista selectivo de los receptores ETA. Está aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, no ha sido evaluado en ensayos rigurosos para el manejo de las úlceras digitales. Solo se ha reportado un estudio con resultados preliminares, que son bastante inconclusos40. Por lo tanto, no se utiliza en el contexto de las úlceras digitales.
Inhibidores de la fosfodiesterasa-5Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 evitan la destrucción del GMP cíclico, aumentando así su biodisponibilidad y favoreciendo una alta concentración de NO. Este último actúa como vasodilatador debido a la relajación de las células musculares lisas y como agente antiagregante plaquetario.
En un metaanálisis que incluyó 6 ensayos aleatorizados, los inhibidores de la fosfodiesterasa fueron efectivos para reducir la actividad del síndrome de Raynaud asociado a la ES, aunque con un efecto moderado41. Además, un estudio que evaluó el sildenafil, 40mg u 80mg según necesidad, mostró un beneficio moderado sobre la actividad del síndrome de Raynaud en la ES42.
En cuanto a las úlceras digitales, un ensayo aleatorizado que incluyó a 83 pacientes comparó el sildenafilo 20mg 3 veces al día con placebo durante 12 semanas43. El resultado primario fue el tiempo de cicatrización de cada úlcera (se incluyeron 192 úlceras). La mediana del tiempo de cicatrización fue de 63 (59-86) días en el grupo placebo comparada con 56 (55-60) días en el grupo del sildenafilo (p=0,18). Sin embargo, desde la semana 8 la tasa de cicatrización fue superior en el grupo del sildenafilo (65% vs. 51%) y este beneficio persistió hasta la semana 12 (78% vs. 66%)43. Además, se informó una excelente tolerancia. Estos resultados no dieron lugar a una solicitud de registro para este medicamento. Este producto, del cual se encuentran disponibles formulaciones genéricas, se utiliza a menudo en la práctica clínica como medicamento de primera línea de uso no aprobado con el fin de evitar el uso de prostaciclinas. Algunos grupos lo utilizan antes de la aplicación del bosentán, o en asociación con este medicamento como terapia puente antes de utilizar la prostaciclina. El tadalafilo fue estudiado en un ensayo aleatorizado que respaldó los efectos beneficiosos de esta clase de fármacos sobre las úlceras, aunque con un bajo poder estadístico44.
Combinaciones de tratamientosSe recomienda el uso prolongado y sistemático de BCC en la ES para la prevención de la progresión de la enfermedad. Siempre que aparece una úlcera se debe continuar el BCC y se deben asociar vasodilatadores potentes, especialmente prostaciclinas para favorecer la cicatrización, y bosentán para evitar la recurrencia en caso de úlceras múltiples. El sildenafilo se ha utilizado como medicamento de uso no aprobado en ambas situaciones, aunque también se utiliza como una terapia puente para las prostaciclinas, así como en asociación con el bosentán en la enfermedad severa o refractaria45,46. Sin embargo, faltan ensayos aleatorizados que evalúen estas combinaciones, mientras que se ha suscitado un gran interés por el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar asociada a la ES.
Otras estrategias de tratamientoLos resultados preliminares de un ensayo aleatorizado han sugerido los efectos beneficiosos de la atorvastatina 40mg al día debido a una menor frecuencia de úlceras nuevas, con un perfil de tolerancia adecuado y sin eventos adversos musculoesqueléticos. Varios estudios han mostrado beneficios potenciales adicionales en este contexto, respaldando así la realización de ensayos más grandes47. Ocasionalmente se ofrecen anticoagulantes y terapias antiagregantes a los pacientes que desarrollan úlceras. Sin embargo, faltan estudios que respalden un beneficio. De hecho, un estudio abierto reportó la ausencia de efecto de una heparina de bajo peso molecular48. Además, la asociación de ácido salicílico y dipiridamol no fue útil en un estudio con bajo poder estadístico49. En la práctica clínica, con frecuencia se administran dosis bajas de ácido salicílico a pacientes con un fenotipo de compromiso vascular. Siempre hay que evaluar el balance riesgo-beneficio para esta intervención, ya que hay un alto riesgo de sangrado gastrointestinal en los pacientes con ES, especialmente cuando existen factores de riesgo para úlceras gástricas; también se puede presentar sangrado asociado a angiodisplasia.
Se han evaluado varias estrategias antioxidantes sin resultados convincentes (por ejemplo vitamina E, N-acetilcisteína, dimetil sulfóxido). En estudios preliminares se han evaluado vasodilatadores tales como ketanserina, prazosina y prostaglandinas49. No se han estudiado los inmunosupresores en este contexto específico, aunque tampoco se ha reportado un mayor riesgo con el rituximab, el tocilizumab o cualquier otro inmunosupresor sintético de uso habitual.
Intervenciones quirúrgicasLas intervenciones quirúrgicas rara vez están indicadas para el manejo de las úlceras digitales en la ES. El desbridamiento quirúrgico está indicado en casos excepcionales en los que el dolor no se puede controlar de otro modo, o cuando es necesario extirpar tejido necrótico como un factor potencial de riesgo de infección. En caso de momificación, siempre que sea posible, es igualmente recomendable evitar precipitar la eliminación del tejido cicatricial. Anteriormente se ofrecía la simpatectomía, aunque se ha ido abandonando gradualmente49. Una terapia equivalente mediante la inyección de toxina botulínica puede desempeñar un papel hoy en día, aunque su evidencia se basa solo en resultados preliminares particularmente enfocados en el síndrome de Raynaud50. La justificación de un tratamiento local sigue siendo firme. Se han estudiado varios agentes vasodilatadores o antioxidantes tópicos sin resultados convincentes49. Un desarrollo reciente propone la inyección de tejido graso, el cual puede contener células progenitoras que pueden favorecer la angiogénesis en un tejido lesionado y promover la cicatrización. Esta fracción de tejido parece ser rica en células madre mesenquimales que pueden ser igualmente beneficiosas. Recientemente se ha publicado un estudio piloto en pacientes con úlceras digitales que puede ofrecer alternativas para los casos refractarios51.
ConclusiónLas úlceras digitales son frecuentes en el transcurso de la ES y son una causa importante de morbilidad. Se producen debido a vasculopatía y, además de las medidas generales, su tratamiento se basa en el uso de agentes vasodilatadores. Un mejor sistema de clasificación de estas lesiones puede orientar las estrategias de atención y la formulación de protocolos de manejo estandarizados y personalizados.
Conflicto de interesesGerardo Quintana-López y Julián E. Barahona-Correa declaran no tener ningún conflicto de intereses para este manuscrito. Yannick Allanore informa de honorarios personales de Actelion, Bayer, Boehringer, BMS y Curzion, y subvenciones y honorarios personales por parte de Inventiva, Roche y Sanofi.
