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Estudio histológico e inmunohistoquímico de un caso de mullerianosis vesical" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "295" "paginaFinal" => "299" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "A 49-year-old woman with long-standing urinary symptoms. Histological and immunohistochemical study of a case of bladder mullerianosis" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1408 "Ancho" => 1876 "Tamanyo" => 538920 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Hematoxilina-eosina: presencia, en la lámina propria, de glándulas de tipo mulleriano, revestidas por un epitelio cúbico simple, en algunas áreas aplanado, que se corresponde con glándulas de tipo endometrial y sin evidencia de estroma endometrial. B) Hematoxilina-eosina: presencia, en la lámina propria, de glándulas de tipo mulleriano, revestidas por un epitelio cúbico simple ciliado con células secretoras, que se corresponde con epitelio de tipo seroso (trompa de Falopio). 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style=""></span>7) and mural unicystic ameloblastoma (MUA), and B. morphological areas of UA: luminal (<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15), intraluminal (<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9) and mural (<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8) (one-way ANOVA with Tukey's multiple comparison test, significance as <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.05).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Enrico Escobar, Fernán Gómez-Valenzuela, Cristian Peñafiel, Eduardo Chimenos-Küstner, Ricardo Pérez-Tomás" "autores" => array:5 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Enrico" 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class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tumor con mayor incidencia en la población mundial, con 1.927.425 nuevos casos en 2022 (15,1% del total), únicamente superado por pulmón y mama, y supone la segunda causa de muerte entre todas las neoplasias, según datos del proyecto GLOBOCAN 2022<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Además, según datos publicados por Argilés et al., alrededor del 30% de pacientes diagnosticados sufrirá una recaída<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducción de técnicas diagnósticas novedosas, como la biopsia líquida y la biología molecular, están ocupando las principales líneas de investigación con el objetivo de lograr terapias individualizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Sin embargo, el elevado coste y la necesidad de disponer de aparatos muy específicos, que exigen profesionales con una alta cualificación, hace que esta no sea accesible para todos los laboratorios ni todos los países.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario, la inmunohistoquímica (IHQ) es una técnica de coste reducido y muy extendida, que se emplea de forma rutinaria en los laboratorios de anatomía patológica. Esta se emplea de forma sistemática en el CCR para el estudio de las proteínas reparadoras, analizando los marcadores MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, ya que la presencia de tinción se correlaciona, generalmente, con ausencia de IMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La realización de técnicas de IHQ frente a las proteínas reparadoras puede ayudar a predecir el pronóstico y/o la respuesta que tendrá el paciente a diferentes tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años, la IHQ frente a la proteína caudal homebox 2 (CDX2) ha ido adquiriendo un papel relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> como marcador sensible y específico para el diagnóstico de CCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a>, habiéndose descrito una asociación inversa entre la tinción de CDX2 y el grado histológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">9–15</span></a>. La ausencia de tinción para este marcador se relaciona con un aumento de características de agresividad, como estado tumoral avanzado, pobre diferenciación celular, invasión vascular, inestabilidad de microsatélites, presencia de mutación en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, hipermetilación de CpG a nivel del genoma y/o peor supervivencia global a 5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">3,7,12,14,16–23</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a la información que nos aporta este marcador en el diagnóstico de CCR, no se ha encontrado evidencia que describa un método validado para cuantificar este marcador de forma cuantitativa.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello, este artículo tiene como objetivo implementar un método de cuantificación de la IHQ para CDX2 de forma que sea estandarizado y reproducible, apoyándose en el H-Score y empleando el software de libre acceso QuPath. El H-Score es un algoritmo que funciona con imágenes histológicas y se emplea para cuantificar tinciones de IHQ de forma estandarizada.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y métodos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron en este proyecto aquellos pacientes con diagnóstico de CCR entre el 01/01/2010 y el 31/12/2014, pertenecientes al Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Álava (previamente conocido como Hospital Santiago Apóstol y Hospital Universitario Txagorritxu). Tras la fecha del diagnóstico, se realizó un seguimiento hasta el año 2020 para cada caso. De esta forma se recogieron los datos de cada tumor durante un mínimo de 5 años, tiempo por el cual las guías consideran al paciente como libre de enfermedad. Este trabajo fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Clínica del Hospital Universitario Álava (Expte. 2019-068).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se elaboró una base de datos que permitiera recoger los datos epidemiológicos, histopatológicos, inmunohistoquímicos, genéticos y clínicos, para poder elaborar una base de datos extensa que reuniera todos los factores a estudiar.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para cuantificar la expresión de CDX2 se empleó un anticuerpo primario CDX2 monoclonal de conejo (referencia 760-4380, Roche). Es un IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span>/K que tiene una tinción nuclear, dirigido contra la proteína CDX2 humana, permitiendo identificar mucosa de colon.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la realización de las tinciones de hematoxilina-eosina y de las diferentes técnicas de inmunohistoquímica, se escanearon los cristales usando el escáner Ventana iScan HT (Roche) a 20x aumentos, que permite el escaneo de 400 cristales de manera simultánea. Las imágenes escaneadas fueron revisadas una a una para confirmar que la calidad fuese óptima. En aquellos casos donde la calidad de la imagen era pobre, se repitió el escaneo. Las imágenes se guardaron en un disco duro externo para ser analizadas mediante el programa QuPath (Belfast, Reino Unido)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se procedió a la cuantificación de la extensión e intensidad de las distintas determinaciones IHQ realizadas empleando distintos algoritmos de inteligencia artificial implementados en el software QuPath<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Para ello, en primer lugar, se procedió a identificar las células existentes en las diferentes áreas analizadas mediante la determinación de diferentes parámetros, como las características nucleares, citoplasmáticas y de intensidad para establecer los umbrales de detección.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, se realizaron diferentes marcajes manuales como podemos observar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>, con el fin de permitir la identificación de áreas tumorales y estromales y que sirvieran para el entrenamiento de los algoritmos de inteligencia artificial incluidos en el propio software (<span class="elsevierStyleItalic">random tree</span> y <span class="elsevierStyleItalic">artificial neural network</span>). De esta manera, y una vez entrenada, se pudo automatizar la identificación de las áreas ayudados de la medición de características como la relación núcleo/citoplasma.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez optimizada dicha detección, se establecieron los umbrales de positividad para las distintas determinaciones IHQ analizadas partiendo de las intensidades de tinción para el núcleo o citoplasma dependiendo de las características de tinción de cada determinación, estableciéndose tres umbrales de detección (baja, moderada e intensa).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para finalizar, se programaron distintos <span class="elsevierStyleItalic">scripts</span> que permitieran automatizar el proceso para futuras muestras, y exportar a hojas de cálculo distintos valores calculados, como el porcentaje de células positivas y el H-Score. El programa detecta las células teñidas y la intensidad de la tinción, realizando tres grupos: tinción alta (3+), tinción media (2+) o tinción baja (1+). Tras esto, el programa realiza una media de las células teñidas y su intensidad y la divide entre el total de las células, dando unos valores entre 0-300<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Este método permite realizar cuantificaciones estandarizadas, dejando de lado la cuantificación <span class="elsevierStyleItalic">de visu</span>, mucho más subjetiva (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de los tiempos libres de recaída y de supervivencia global fueron determinados mediante el test de Kaplan Meier. Las tasas de recaída y supervivencia libre de recaída se calcularán utilizando la recaída y la muerte como eventos. Asimismo, y con el objeto de establecer las variables independientes que permitieran estimar en función del tiempo, la probabilidad de recaída y de supervivencia global se ha llevado a cabo mediante la aplicación de un modelo de regresión de COX.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La búsqueda de los factores de riesgo independientes para la recidiva tumoral se realizó mediante la aplicación de modelos de regresión logística. En ambos modelos se incluyeron <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> todas las variables clinicodemográficas (edad, sexo, Índice de Masa Corporal [IMC], motivo de diagnóstico), histomorfológicas (localización, tamaño tumoral, grado histológico, extensión tumoral, tumor budding, invasión linfovascular, invasión perineural), inmunofenotípicas (proteínas reparadoras, CDX2, p53) y moleculares (inestabilidad de microsatélites y <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span>).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El método de selección de variables en ambos modelos de regresión (logística y COX) se ha llevado a cabo mediante la aplicación del método Forward<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resultados</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a los criterios aplicados sobre el programa Vitropath, se identificaron 169 pacientes con CCR. Para la cuantificación de la expresión de CDX2 se empleó el H-Score (índice resultante de relacionar la extensión de la positividad y la intensidad de dicha tinción), siendo el valor medio para la muestra de 231,67<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51,01.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al analizar la relación existente entre la expresión de CDX2 H-Score y los distintos factores clinicodemográficos, se observó una relación significativa con el motivo de diagnóstico dado que los tumores de los pacientes diagnosticados por sintomatología mostraron valores de CDX2 significativamente superiores a los registrados en los tumores de los pacientes incluidos en un plan de cribado (240,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45,38 frente a 222,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55,09; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,024) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis de las relaciones de la expresión de CDX2 H-Score con las características histomorfológicas reveló que los tumores situados en el colon derecho-transverso presentaron un H-Score significativamente inferior a los registrados en el colon izquierdo (216,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61,43 vs. 246,77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35,03; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,024).</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta variable también mostró una relación estadísticamente significativa con el grado histológico (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,046), observándose que los tumores pobremente diferenciados mostraron un H-Score inferior a aquellos moderadamente y bien diferenciados, siendo estos resultados estadísticamente significativos.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relación entre el CDX2 H-Score y el resto de variables histomorfológicas estudiadas no alcanzó la significación estadística: tamaño tumoral (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,171), tumor budding (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,121), invasión linfovascular (0,986), invasión perineural (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,871), extensión tumoral (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,139) o afectación linfática (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,463). Esta ausencia de asociación se mantuvo con las proteínas reparadoras: MLH1 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,339), PMS2 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,107), MSH2 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,685) y MSH6 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,685).</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez, también se ha investigado la relación del H-Score para CDX2 con la probabilidad de recidiva, incluyendo los 169 pacientes a los que se realizó un seguimiento.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El H-Score de CDX2 ha revelado ser un factor independiente del riesgo de recidiva tumoral en la muestra estudiada. Por cada unidad que aumenta el CDX2 H-Score, la probabilidad de recidiva disminuía en 0,992 puntos, es decir, a mayor intensidad y extensión de la tinción, menor era la probabilidad de recidiva.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concretamente, los pacientes cuyos tumores presentaban un CDX2 H-Score menor o igual a 152 puntos tuvieron un tiempo libre de recidiva significativamente inferior a aquellos con un H-Score superior a este umbral (1517,30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>410,01 días vs. 2609,47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99,90 días; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,017). Estas diferencias se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Discusión</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CDX2 es un factor de transcripción nuclear específicamente intestinal que regula el equilibrio entre la proliferación celular, la migración, la diferenciación del epitelio intestinal y la tumorgénesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27–32</span></a>. Cabe destacar su relación con diferentes parámetros analizados, habiéndose evidenciado que aquellos tumores pobremente diferenciados han mostrado menor H-Score para CDX2 que aquellos bien y moderadamente diferenciados. Estos resultados están ampliamente publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21,22,33,34</span></a>, estableciéndose como posible hipótesis que al ser el CDX2 un factor de transcripción intestinal específico y esencial para el desarrollo y la diferenciación del epitelio intestinal, su pérdida podría ocasionar una peor diferenciación tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Además, como el CDX2 inhibe la proliferación de células cancerígenas, se relaciona con un mayor control sobre la proliferación celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y, con ello, podría relacionarse con la mejor diferenciación tumoral, tal y como ha ocurrido en nuestra muestra.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, pudimos comprobar que, en la muestra estudiada, aquellos tumores situados en colon derecho-transverso mostraron un H-Score para CDX2 menor que aquellos en colon izquierdo. Atendiendo a nuestros resultados, esta relación podría explicarse por el hecho de que los tumores en colon derecho asocian mayores dimensiones, peor diferenciación tumoral y tumores de mayor estadio patológico y clínico, aumentando la probabilidad de que se hayan perdido características intrínsecas del epitelio sano, entre ellas el factor de transcripción CDX2. Aunque la literatura apoya ampliamente nuestros resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21,22,33,34</span></a>, justificando esta relación con el hecho de que aquellos tumores en colon derecho asocian IMS y este defecto podría afectar al gen CDX2, inhibiendo su expresión/correcto funcionamiento, esta hipótesis no está suficientemente demostrada, por lo que serían necesarios otros estudios que la validen.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la expresión de CDX2 en nuestra muestra, la presencia de valores bajos, definida como aquellos pacientes que mostraron un H-Score menor de 152 puntos, se ha relacionado con menor tiempo hasta la recaída con 1517 vs. 2609 días, respectivamente. Ello puede ser debido a que, como hemos comentado, una menor expresión de CDX2 acompaña mayores tasas de replicación, mayor carga tumoral y con ello mayor probabilidad de recaer. Esta relación entre una menor tinción de CDX2 y menor tiempo hasta la recaída ya ha sido publicada anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7,31</span></a>. Dalerba et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> describieron que en aquellos casos con CDX2 negativo frente a CDX2 positivo se produjo un incremento de 3,5 veces el riesgo de recaída. Sin embargo, estos autores realizaron una descripción cualitativa, dividiendo la intensidad de tinción de CDX2 en cuatro grupos: negativo, débilmente positivo, moderadamente positivo e intensamente positivo, perteneciendo los dos primeros a negatividad de tinción y los dos últimos a positividad de tinción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En el presente estudio hemos obtenido unos resultados similares empleando un software que obtiene datos más precisos y fácilmente reproducibles, ya que el algoritmo calcula la intensidad de tinción, dando un valor muy preciso para cada caso. Además, este algoritmo puede programarse en cualquier ordenador, siendo fácilmente reproducible.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores comentan sobre la potencia de este marcador en combinación con el pT tumoral y describen que, en su muestra, la combinación entre CDX2 bajo y pT4 (células tumorales en serosa) fue un factor pronóstico independiente para el riesgo de recaída y supervivencia global, siendo la combinación entre estos dos marcadores el mejor marcador pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, un grupo de investigadores liderado por Hansen et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span> afirmaron que en aquellos tumores que mostraban expresión positiva o moderada para CDX2 y que únicamente mostraban pérdida de CDX2 focal en los buds tumorales tenían un peor pronóstico que aquellos que mostraban una pérdida total de tinción CDX2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. En el presente estudio no hemos analizado los buds de forma individual, por lo que no tenemos resultados para poder compararlos por los descritos por Hansen et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusión</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a la literatura, podríamos sugerir que el CDX2 juega un papel importante y relevante como marcador de la agresividad tumoral en el CCR. La falta de métodos cuantitativos para valorar CDX2 y la ausencia de puntos de corte evita que este pueda ser utilizado como marcador pronóstico de forma rutinaria pese a la evidencia publicada que destaca su importancia. La existencia de programas como el QuPath, que permiten al patólogo acceder a distintas herramientas (recuento celular o cuantificar la intensidad de tinción de la IHQ, entre otras) puede mejorar la precisión de los diagnósticos que se realizan en la práctica diaria al ser estos estandarizados y reproducibles. Los resultados descritos en el presente estudio resultan muy importantes de cara a la inclusión de CDX2 de forma rutinaria en futuras guías y destacan la importancia de la patología digital, sin embargo, serían necesarios mayores estudios con mayor muestra para poder validar los resultados obtenidos en este estudio.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050"><span class="elsevierStyleBold">Responsabilidades éticas</span></span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Clínica del Hospital Universitario Álava (Expte.2019-068). A su vez, el consentimiento informado no fue necesario debido a que el estudio fue retrospectivo, con material presente en el archivo.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055"><span class="elsevierStyleBold">Financiación</span></span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido realizado al formar parte del proyecto de investigación:</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">«Predicción de riesgo de recaída en pacientes sometidos a cirugía de cáncer colorrectal mediante técnicas de <span class="elsevierStyleItalic">deep learning</span> (PRERCCOL)», financiado por el Gobierno Vasco con número de expediente 2020111031.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor no declara conflictos de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2269284" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1892084" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2269283" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1892083" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Responsabilidades éticas" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2024-04-15" "fechaAceptado" => "2024-06-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1892084" "palabras" => array:5 [ 0 => "CDX2" 1 => "Patología molecular" 2 => "H-Score" 3 => "Cáncer colorrectal" 4 => "Pronóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1892083" "palabras" => array:4 [ 0 => "CDX2" 1 => "Molecular pathology" 2 => "Colon cancer" 3 => "Prognosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El cáncer colorrectal es el tercer tumor con mayor incidencia en la población mundial y supone la segunda causa de muerte según el estudio Globocan. El CDX2 ha ido adquiriendo un papel importante como marcador sensible y específico en el diagnóstico del cáncer colorrectal. Sin embargo, la ausencia de inclusión de este marcador en las guías de anatomía patológica junto con la falta de estudios existentes impide que se use en el día a día. Pese a que múltiples estudios relacionan su ausencia de tinción con un peor pronóstico, la literatura no delimita cuán intensa debe ser la tinción para considerarse positiva o negativa. En el presente estudio, se describe el H-Score como método para determinar la positividad de tinción del CDX2, mediante un software de libre acceso llamado QuPath con una muestra de 169 pacientes. Además, se sugiere que aquellos pacientes cuyos tumores presentaron un H-Score para CDX2 menor o igual a 152 puntos tuvieron un tiempo libre de recidiva significativamente inferior a aquellos con un H-Score superior a este umbral. Es por ello, que mediante este estudio se pretende resaltar la importancia que tiene la cuantificación empleando la patología digital, como podría aplicarse en la práctica diaria y se sugiere un valor de referencia para CDX2 a partir del cual el pronóstico tumoral puede diferir.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Colorectal cancer is the third tumor with the highest incidence in the world population and is the second cause of death according to the Globocan study. CDX2 has been acquiring an important role as a sensitive and specific marker in the diagnosis of colorectal cancer. However, the lack of inclusion of this marker in the pathology guidelines together with the lack of existing studies prevent its daily use. Although multiple studies relate the absence of staining to a worse prognosis, the literature does not define how intense the staining must be to be considered positive or negative. In the present study, the H-Score is described as a method to determine the positivity of CDX2 staining, using free access software called QuPath with a sample of 169 patients. Furthermore, it is suggested that those patients whose tumors had an H-Score for CDX2 less than or equal to 152 points had a significantly shorter recurrence-free interval time compared to those with an H-Score greater than this threshold. For this reason, this study aims to highlight the importance of quantification using digital pathology, as it could be applied in daily practice, and suggests a reference value for CDX2 from which the tumor prognosis may differ.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">La traducción al inglés de este artículo se encuentra disponible como material adicional en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0045">Anexo</a>.</p>" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material adicional" "identificador" => "sec0050" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1286 "Ancho" => 2055 "Tamanyo" => 492176 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Marcaje manual de áreas de interés para realizar la cuantificación del H-Score.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1149 "Ancho" => 1730 "Tamanyo" => 344006 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pasos realizados para medir el H-Score: A) IHQ para p53. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cribado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">222,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Localización</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Derecho-Transverso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">216,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61,43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,024 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Izquierdo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">246,77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diferenciación tumoral</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pobremente diferenciado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">205,34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>63,43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,046 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderadamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">243,34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo de recidiva (días)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1517,30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>410,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>152 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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Journal Information
Original
Cuantificación del CDX2 mediante el H-Score y su valor pronóstico en el cáncer colorrectal
Quantification of CDX2 using H-Score and its prognostic value in colon cancer
Adriano Martínez-Aracil
Servicio de Anatomía Patológica, Bioaraba Research Health Institute, Hospital Universitario de Álava, Vitoria-Gasteiz, Álava, España