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elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ciclo de Krebs se considera tradicionalmente como una vía cíclica que únicamente opera acoplada a la fosforilación oxidativa y cuyo funcionamiento se encuentra limitado por la biodisponibilidad de 3 factores: oxígeno, equivalentes reductores en su forma oxidada (NAD<span class="elsevierStyleSup">+</span> - FAD<span class="elsevierStyleSup">+</span>) y acetato. Si se consideran las descripciones realizadas por Sir Hans A. Krebs, es posible entender que es una vía destinada a la oxidación del acetato (Acetil-CoA) sin generar un metabolito «final» evitando la acumulación de un subproducto metabólico gracias a su funcionamiento cíclico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT) hace posible utilizar el esqueleto de acetato mediante su condensación con oxalacetato sintetizando citrato (ácido tricarboxílico de 6 carbonos), ácido que mediante su descarboxilación secuencial genera 2 moléculas de dióxido de carbono (CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>) además de equivalentes reductores (NADH y FADH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones hipóxicas se asume que el funcionamiento del CAT se encuentra detenido. Esta suposición parte de una perspectiva tradicional en la cual la ausencia de oxígeno genera una alteración en el funcionamiento de la fosforilación oxidativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>. Se ha propuesto que esta alteración no radica en la detención de la cadena transportadora de electrones sino en su disfunción, lo cual conlleva la acumulación de radicales libres y el descenso en la producción de ATP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Dentro de este paradigma se asume que el CAT se encuentra «apagado», y que su funcionamiento se limita debido al incremento en la relación NADH/NAD<span class="elsevierStyleSup">+</span>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la sepsis y el choque séptico se ha propuesto que ocurre un descenso en el funcionamiento cíclico del CAT debido a que esta patología se encuentra asociada con una disfunción microvascular que deriva en una limitación del aporte de oxígeno (DO<span class="elsevierStyleInf">2</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Sin embargo, las alteraciones que impactan el consumo de oxígeno (VO<span class="elsevierStyleInf">2</span>) en la sepsis no se centran únicamente en el descenso del DO<span class="elsevierStyleInf">2</span> sino también en alteraciones en su utilización. Esta disfunción en la utilización del oxígeno se conoce como hipoxia citopática, la cual se caracteriza por una alteración en el funcionamiento mitocondrial y es una característica esencial en la fisiopatología de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>. En el anterior escenario se ha supuesto que el CAT se encuentra inhibido ya que los factores de los cuales depende su funcionamiento se hallan en cantidades limitadas, como es el caso del oxígeno y del NAD<span class="elsevierStyleSup">+</span>, o bien se encuentra comprometido su funcionamiento por la inhibición del ingreso del piruvato a la mitocondria, por tanto, la obtención de energía celular recae en la glucólisis debido a su funcionamiento citoplasmático y a la posibilidad de obtener ATP a partir de las reacciones de fosforilación a partir del sustrato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, el CAT posee ciertas características evolutivas y bioquímicas que le confieren a sus enzimas un funcionamiento diferencial pese al descenso de la biodisponibilidad del oxígeno. Lo anterior se sustenta principalmente en 3 hallazgos: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> en condiciones de hipoxia y durante la respuesta catabólica de la sepsis, se ha observado que las reacciones que constituyen la anaplerosis (reacciones de ingreso al ciclo) mantienen el CAT funcionante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, especialmente la reacción de la enzima glutamato deshidrogenasa (GDH) la cual es clave durante la reprogramación metabólica que ocurre durante los estados de hipoxia tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> las enzimas del CAT operan de forma anaerobia en organismos procariotas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">1,17</span></a> y en algún momento de la evolución del reino eucarionte previo a la inclusión de la maquinaria mitocondrial; estas mismas enzimas hacían parte de rutas no cíclicas que derivan en la acumulación de subproductos como el succinato manteniendo el estado óxido-reductor de la célula mediante la oxidación del NADH sin depender de la presencia de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> el funcionamiento del CAT es capaz de fraccionarse, aunque la enzima alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (αCGDH) es una enzima irreversible que depende de NAD<span class="elsevierStyleSup">+</span> y se considera la enzima limitante del ciclo; en modelos de hipoxia celular se ha observado que el CAT fracciona su funcionamiento y obtiene NAD<span class="elsevierStyleSup">+</span> a partir de la reversión de la reacción catalizada por la malato deshidrogenasa (MDH), permitiendo mantener el funcionamiento de la αCGDH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Literatura reciente ha evidenciado el cambio en el funcionamiento del CAT en condiciones de choque e hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">21–23</span></a>. Igualmente, se ha establecido en otros escenarios la importancia del reordenamiento de las reacciones del CAT para favorecer la reprogramación metabólica de la célula y la tolerancia a la hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Adicionalmente, existe evidencia experimental en torno a un fenómeno de reprogramación metabólica durante la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. El propósito de esta revisión sistemática es identificar la evidencia en torno a la cuantificación de los intermediarios del CAT en modelos animales de sepsis y en humanos, con un interés en identificar el comportamiento temporal de estos intermediarios en diferentes contextos.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realización de esta revisión sistemática se siguieron las recomendaciones pertinentes de la declaración PRISMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0040">apéndice A del material adicional</a>). Nuestra revisión no se registró en PROSPERO. Los estudios seleccionados debían desarrollarse en modelos animales de sepsis o ser producto de observaciones realizadas en pacientes con diagnóstico de sepsis o choque séptico. Dentro de la metodología y los resultados del artículo se debía encontrar la medición de intermediarios del CAT a nivel tisular o sanguíneo; no hubo restricción por tipo de estudio o idioma de la publicación.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en la cual se incluyeron estudios originales publicados en formato de texto completo. La búsqueda incluyó estudios desde el primero de enero de 1950 hasta el 11 de diciembre de 2018, en las bases de datos Medline-PubMed, Embase-Elsevier, Cochrane Library y LILACS. La estrategia de búsqueda fue la siguiente: ((Citric Acid Cycle[MesH] OR Citric Acid Cycle* OR Tricarboxylic Acid Cycle* OR Krebs Cycle) OR (Mitochondria[MesH] OR Mitochondrion OR Mitochondria) OR (citrates[MesH] OR Citrate) OR (Succinates[MesH] OR Succinic OR succinate) OR (malate OR malic acid[supplementary concept] OR malic) OR (fumarates[MesH] OR fumaric OR fumarate OR Fumarate Esters) OR (Oxaloacetates[MesH] OR Oxosuccinates OR Ketosuccinates OR Oxaloacetic Acids OR Oxaloacetate) OR (Isocitrates[MesH] OR isocitrate) OR (succinyl-coenzyme A[Supplementary Concept] OR succinyl-CoA OR succinyl-coenzyme A OR succinyl CoA OR succinyl coenzyme A) OR (lactate OR lactates[MesH]) AND ((Shock, Septic[MesH] OR Septic Shock OR Toxic Shock OR Endotoxic Shock) OR (sepsis[MesH] OR Severe Sepsis OR Pyemia* OR Pyohemia* OR Pyaemia OR Septicemia OR Blood Poisoning OR sepsis)).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos autores (JDC y JJD) revisaron los títulos y resúmenes de la búsqueda, identificando los estudios que cumplieron con los criterios de selección. Los desacuerdos entre los investigadores se solucionaron mediante consenso con un tercer autor (SLT), una vez leído el texto completo del artículo.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos obtenidos de cada estudio fueron: autores, años de publicación, tipo de estudio (biomodelo animal o estudio en humanos), mecanismo de inducción de sepsis o endotoxemia en el caso de los biomodelos animales, definición de sepsis empleada en el caso de estudios realizados en humanos, concentración a nivel sanguíneo o tisular de los intermediarios del CAT y, en caso de estar disponible, el tiempo entre el inicio de la sepsis y la obtención de las muestras de tejido o sangre.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluación del riesgo de sesgos se efectuó aplicando la propuesta de Altman para los estudios en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, y la herramienta SYRCLE para los estudios en animales. Esta última herramienta utiliza un sistema de semaforización para evaluar el riesgo de sesgo, que para el presente caso se realizó sobre 5 dominios: selección, asignación, detección, pérdida de animales y sesgo de reporte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Selección de estudios.</span> Nuestra búsqueda identificó 2.478 artículos de los cuales 80 se enfocaban en la actividad del CAT, y finalmente 10 de estos cuantificaban sus intermediarios en modelos animales o humanos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Características de los estudios.</span> Cinco corresponden a estudios en animales que midieron a nivel tisular estos intermediarios y utilizaron como controles animales sin sepsis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los 5 estudios restantes midieron los intermediarios a nivel sanguíneo en pacientes con diagnóstico de sepsis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Riesgo de sesgo de los estudios.</span> La evaluación de la calidad de los estudios se realizó con las clasificaciones de Altman y SYRCLE (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0040">apéndice B del material adicional</a>).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Síntesis de los resultados.</span> Los estudios en animales se realizaron en diferentes modelos de sepsis: 2 de endotoxemia (uno canino y otro porcino) y 3 de punción cecal en ratas, y evaluaron el CAT en tejidos renal, cardiaco y hepático. Dos estudios mostraron el incremento de los intermediarios del CAT: Liu y Zhang<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> reportaron un incremento temprano de los niveles del oxalacetato y Whelan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> identificaron un incremento de varios intermediarios del CAT. Otros 2 no mostraron variaciones de las concentraciones, Hotchkiss et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> encontraron estabilidad en las concentraciones de citrato, cetoglutarato y malato al igual que Lado et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>, mientras que en el estudio de Waltz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> se reportó un descenso de fumarato y malato a nivel renal.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los estudios realizados en humanos, el estudio Langley et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> es el estudio con mayor fortaleza metodológica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0040">apéndice B del material adicional</a>). En este se reportó un descenso en la concentración de citrato y malato en pacientes con sepsis que sobrevivieron en comparación con controles con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) sin infección, hallazgo semejante a los resultados de Cambiaghi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> que evidenciaron la disminución de los niveles de citrato en los pacientes que disminuyeron el puntaje de SOFA. Sin embargo, en otros grupos de pacientes con sepsis se ha encontrado un aumento de los intermediarios del CAT. Langley et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> observaron también un incremento en la concentración de estos intermediarios en los pacientes no sobrevivientes en comparación con el grupo control. Liu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> identificaron en una cohorte de pacientes supervivientes con choque séptico el incremento en la concentración de citrato, cetoglutarato, succinato y malato; y Mickiewicz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> reportaron el incremento de succinato en pacientes con choque séptico vs. controles con SIRS, incluyendo el succinato en un modelo predictivo de mortalidad en compañía de otros metabolitos. Finalmente, Fedotcheva et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> evidenciaron el descenso de varios intermediarios del CAT en el plasma de pacientes con sepsis en distintas fases de falla orgánica en comparación con individuos sanos.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los resultados de la presente investigación, se identificaron pocos estudios que midieran los metabolitos de CAT en sangre o tejidos, de los cuales 5 fueron realizados en modelos animales. Liu y Zhang evaluaron tejido hepático de un modelo canino de endotoxemia inducido por dosis altas de lipopolisacárido, encontrando un descenso temprano en la concentración de los intermediarios del CAT con una relación NADH/NAD<span class="elsevierStyleSup">+</span> conservada, lo cual implicaría un cambio en el estado óxido-reductor intramitocondrial con una tendencia hacia un estado más reductor donde se inhiben las deshidrogenasas del CAT, sin afectar las relaciones de estos equivalentes a nivel tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. En este estudio la elevación del oxalacetato es concordante con la inhibición de la ruta gluconeogénica que se ha descrito en la sepsis y que se relaciona con un descenso en los niveles de citrato. Este descenso en la actividad del CAT se encuentra en consonancia con los resultados de los estudios de Vary et al., quienes evidenciaron en la década de los 80 la inhibición de la enzima PDH en modelos animales y celulares de choque por endotoxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, estas observaciones contrastan con resultados de estudios realizados en otros tipos de biomodelos animales de sepsis y endotoxemia que analizaron tejido diferente al hepático. Hotchkiss et al. y Lado et al. evaluaron tejido cardiaco en modelos de endotoxemia en ratas y porcinos, evidenciando la estabilidad a las 48 y 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, respectivamente, de varios intermediarios del CAT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>. De manera paralela, en estudios en pacientes con sepsis, Zhang et al. reportaron que la proporción de piruvato que entra al CAT mediante su conversión en Acetil-CoA durante la sepsis no difiere de la encontrada en individuos normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>, por lo que no es posible asegurar la detención total y constante de la actividad enzimática de la PDH durante la sepsis ya que su funcionamiento depende de su regulación a nivel tisular y de la temporalidad de la noxa séptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">42–44</span></a>. Adicionalmente, Whelan et al. en un modelo murino de punción cecal observaron la persistencia en el funcionamiento del CAT a nivel hepático, incluso en condiciones en las cuales la cadena transportadora de electrones se encontraba inhibida, corroborando el funcionamiento del CAT a partir de sustratos diferentes a la glucosa durante la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>; sin embargo, en un modelo de sepsis semejante al de estos autores, Waltz et al. no reprodujeron los mismos resultados, cuando evaluaron el CAT en tejido renal, observando una disminución de fumarato y malato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. A partir de estos resultados se puede entender que a nivel tisular la actividad del CAT durante la sepsis es órgano-específica y posiblemente tiempo-dependiente, por lo que se puede observar su activación, su estabilidad o su inhibición dependiendo del tejido y la severidad de la sepsis.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al comportamiento de los intermediarios del CAT en pacientes sépticos, su ascenso ha sido documentado de manera indirecta en sepsis en estudios realizados en pacientes en estado crítico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>, siendo posible suponer que la elevación inicial de los intermediarios del CAT implica la presencia de un metabolismo catalítico; en estas circunstancias se genera la acumulación de metabolitos terminales que ocupan diferentes partes del CAT como producto de un alto consumo de fuentes energéticas, en especial lípidos y glucosa, constituyendo así una respuesta hipermetabólica que se ha descrito durante la sepsis y el trauma severo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los resultados de la revisión sistemática, los estudios en humanos nos ofrecen perspectivas adicionales para el análisis del funcionamiento del CAT. Los estudios de Langley et al., Cambiaghi et al., y Liu et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">35–37</span></a> indican que diversos intermediarios del CAT se encuentran disminuidos en sangre en la población de pacientes que sobrevivieron o que tuvieron menor disfunción orgánica, lo cual hace plausible que el funcionamiento del CAT incorpore estos intermediarios a través de su funcionamiento anaplerótico, y de esta forma el funcionamiento del ciclo a nivel tisular favorece el descenso de los intermediarios a nivel plasmático. A partir de estos hallazgos, es posible suponer la ausencia de anaplerosis y por tanto una acumulación de «combustibles» a nivel plasmático en individuos no sobrevivientes. Este hallazgo se relaciona con lo encontrado en las investigaciones de la década de los 80 de Cerra et al., quienes indicaron de una manera reveladora para la época que los pacientes no supervivientes exhiben un estado metabólico catabólico con un predominio sostenido de la elevación de aminoácidos ramificados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. La hipótesis de este comportamiento metabólico se centraba en una capacidad preservada de los supervivientes para incorporar sustratos del metabolismo intermediario en el CAT, lo cual se encontraba limitado para los pacientes no supervivientes, dando lugar a su elevación plasmática de manera sostenida.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En contraste con la interpretación anterior, Fedotcheva et al. observaron niveles disminuidos de algunos metabolitos del CAT en pacientes con disfunción multiorgánica, comparados con controles, y plantearon que en la etapa de disfunción multiorgánica de la sepsis el descenso de los intermediarios del CAT se puede explicar por la presencia de un metabolismo hibernante, lo cual es interpretado como un hipometabolismo con disminución de la actividad mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos obtenidos de la biología animal y de otros modelos animales de choque ofrecen otros argumentos en el camino de poder explicar el comportamiento tisular y plasmático de los intermediarios del CAT que se observa en los pacientes sépticos. En la literatura sobre metabolismo hibernante de especies de mamíferos, el descenso de los intermediarios del CAT a nivel plasmático ejemplifica un metabolismo persistentemente deprimido, lo cual permite conservar las reservas energéticas tisulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">50–52</span></a>, explicación que es concordante con la interpretación de Fedotcheva et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Se puede interpretar que el descenso en las concentraciones de los intermediarios del CAT que se documenta en los individuos supervivientes corresponda a una fase de recuperación metabólica en la cual el CAT reestablece su funcionamiento basal y recupera el balance entre la cataplerosis y la anaplerosis. Un comportamiento diferente es el que se observa en individuos con disfunción de órgano o en no supervivientes, ya que en este caso el descenso en las concentraciones del CAT se asociaría con la detención del funcionamiento metabólico y la aparición de quiescencia metabólica a nivel tisular.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cinética de los intermediarios del CAT también se ha investigado recientemente mediante análisis metabolómicos en otros tipos de choque. Estos estudios reportan la elevación de los intermediarios del CAT en fases tempranas del choque hemorrágico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">23,53</span></a> al igual que en biomodelos de isquemia/reperfusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">21,22,54,55</span></a>. Los datos reportados en estos análisis permiten asociar la elevación plasmática de los intermediarios del CAT con un funcionamiento diferente del ciclo en condiciones en las cuales la fosforilación oxidativa se encuentra bajo condiciones de descenso en la biodisponibilidad o en la utilización del oxígeno. En la última década, en diferentes modelos celulares de hipoxia y modelos tumorales, se ha documentado la reversión de algunas reacciones bioquímicas del CAT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">20,51</span></a>. Específicamente, la reversión de la reacción de la malato deshidrogenasa permite la oxidación del NADH reestableciendo en algún grado el estado óxido-reductor mitocondrial y con esto la preservación del funcionamiento de la αCGDH que depende de NAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">25,56</span></a>, manteniendo la continuidad del CAT en condiciones de hipoxia tisular e incluso durante la inhibición de la PDH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">17,21</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Este funcionamiento fraccionado del CAT permite mantener el catabolismo de fuentes energéticas y como consecuencia de su fragmentación se presenta la acumulación de subproductos metabólicos tal como el succinato.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los datos encontrados en la presente revisión y las investigaciones en torno al metabolismo en sepsis es posible proponer una hipótesis frente al comportamiento de los intermediarios del CAT: en una fase inicial, la elevación de los intermediarios a nivel sanguíneo y tisular puede corresponder a una respuesta catabólica que incorpora múltiples sustratos del metabolismo intermediario hacia la obtención de energía, incluso, durante un descenso en la función de la fosforilación oxidativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">34,38</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Sin embargo, en una fase posterior, el sostenimiento de esta respuesta hipercatabólica puede ser producto de una alteración severa en el metabolismo celular ya que en pacientes que no sobreviven a la sepsis se encuentra la elevación de estos intermediarios en comparación con pacientes supervivientes y con pacientes con mejor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">32,37,38</span></a>, en quienes se observa un descenso a nivel plasmático de estos intermediarios, lo cual implicaría la reversión de la fase hipercatabólica inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). En los individuos que persiste la respuesta hipercatabólica inicial, el descenso posterior de los intermediarios del CAT se encontraría relacionado con la aparición de un metabolismo hibernante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> en el que se preserva la supervivencia celular a costa de la función tisular; esta respuesta es considerada como «adaptativa» y según algunos autores es la causa primaria del desarrollo de la disfunción multiorgánica en la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Limitaciones.</span> Nuestra búsqueda generó un gran número de referencias iniciales y es posible que nuestros resultados no sean repetibles si se incluye dentro de los criterios de selección la cuantificación intracelular de los intermediarios del CAT o la determinación de actividades enzimáticas. Por otra parte, la cuantificación de los intermediarios del CAT es metodológicamente compleja y algunos de sus intermediarios poseen vidas medias muy cortas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, lo cual hace que la investigación en torno a sus niveles sea escasa.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestras conclusiones parten de estudios en animales en los cuales se ha documentado la respuesta metabólica a nivel tisular mediante la inducción de condiciones que se asemejan a la sepsis, como son los modelos de punción-ligación cecal y endotoxemia por lipopolisacárido, por lo tanto, no es posible extrapolar totalmente las respuestas evidenciadas al metabolismo tisular humano durante la sepsis.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los estudios encontrados en humanos, estos se caracterizaron por incluir un escaso número de pacientes. Todos llevaron a cabo un muestreo por conveniencia, no se realizaron análisis estadísticos multivariados en la mayoría de los estudios que evaluaron los metabolitos como variables pronóstico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0040">apéndice B del material adicional</a>) y no todos los artículos reportaron el origen de la sepsis, por lo que establecer paralelismos o divergencias entre sus reportes no está exento de un grado variable de error. Adicionalmente, ningún estudio utiliza la definición del SEPSIS-3, por lo que es posible que estudios que utilicen la definición actual documenten alteraciones metabólicas más severas y con esto sea posible caracterizar de mejor manera la respuesta metabólica a la sepsis.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, dentro del paradigma de la investigación en sepsis, la cuantificación del funcionamiento del CAT no se ha profundizado en los últimos años debido a que tradicionalmente se supone su inhibición en condiciones hipóxicas y actualmente la reprogramación metabólica durante la sepsis se estudia con otras metodologías.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Propuestas futuras.</span> Es importante resaltar que para intentar esclarecer el comportamiento del CAT en la sepsis se hace necesario analizar la cinética de estos intermediarios mediante estudios en modelos animales destinados a cuantificar estos metabolitos durante el transcurso de la sepsis bajo diferentes niveles de severidad. De acuerdo con nuestra perspectiva, la investigación en torno a la anaplerosis y la cataplerosis del CAT contribuye al entendimiento de la reprogramación metabólica que ocurre en la sepsis, reprogramación que no se limita únicamente a la alteración de la fosforilación oxidativa y al daño por estrés oxidativo como marcadores de disfunción mitocondrial, sino que también incluye la respuesta dinámica del metabolismo intermediario a nivel tisular y plasmático.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusión</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se identificaron pocos artículos que evaluaran los metabolitos del CAT a nivel tisular y plasmático. Los resultados de los estudios muestran que hay múltiples «patrones» de concentración de los intermediarios del CAT tanto a nivel tisular como a nivel sanguíneo, lo cual puede corresponder a la respuesta metabólica órgano-específica que se observa en la sepsis y al comportamiento temporal y dinámico del metabolismo durante las diferentes fases de la sepsis.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de interés.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1480087" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1347939" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1480086" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Objective" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1347940" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-10-10" "fechaAceptado" => "2020-02-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1347939" "palabras" => array:6 [ 0 => "Ciclo del ácido cítrico" 1 => "Ciclo de los ácidos tricarboxílicos" 2 => "Sepsis" 3 => "Choque séptico" 4 => "Metabolismo intermediario" 5 => "Disfunción mitocondrial" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1347940" "palabras" => array:6 [ 0 => "Citric acid cycle" 1 => "Tricarboxylic acid cycle" 2 => "Sepsis" 3 => "Septic shock" 4 => "Intermediate metabolism" 5 => "Mitochondrial dysfunction" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La persistencia del funcionamiento del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT) en estados de choque ha sido documentada, así como la «fragmentación» de sus reacciones enzimáticas en modelos celulares de hipoxia, lo que en conjunto permite la persistencia de reacciones catabólicas.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Identificar estudios que cuantificaron intermediarios del CAT en modelos animales de sepsis y en pacientes sépticos.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuentes de datos: Búsqueda electrónica en PubMed, Embase, Cochrane y LILACS y revisión manual de bibliografía de artículos incluidos, hasta diciembre de 2018.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios de selección: Investigaciones en las cuales se midieran intermediarios del CAT a nivel tisular o sanguíneo en pacientes sépticos o modelos animales de sepsis.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se identificaron 2.478 artículos, 10 de los cuales fueron incluidos. Cinco se realizaron en modelos animales, evaluaron los intermediarios en tiempos diferentes de evolución y en diferentes tejidos, encontrando concentraciones aumentadas, normales y disminuidas de los intermediarios. Los 5 restantes fueron en humanos y midieron los metabolitos en sangre. En 4 se identificaron incrementos de las concentraciones de intermediarios en pacientes no sobrevivientes y con peor pronóstico, y en 3 se reportaron descensos de las concentraciones en sobrevivientes o en pacientes con descenso de la severidad de la disfunción orgánica.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se identificaron pocos artículos que evaluaran los metabolitos del CAT. Los resultados indican diferentes cambios en las concentraciones de estos intermediarios a nivel tisular y sanguíneo, lo cual puede corresponder a la respuesta metabólica órgano-específica que se observa en la sepsis y al comportamiento temporal y dinámico del metabolismo durante las diferentes fases de la sepsis.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The continued functioning of the tricarboxylic acids cycle (TAC) in shock states has been documented. Along with the ‘fragmentation’ of their enzymatic reactions in cellular models of hypoxia this enables the catabolic reactions to continue to take place.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Objective</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To identify studies that quantified TAC intermediaries in animal models of sepsis and in septic patients.</p><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Data sources: Electronic search in PubMed, Embase, Cochrane and LILACS and manual review of bibliography of articles included, until December 2018.</p><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Selection criteria: A study in which TAC intermediaries were measured at the tissue or blood level in septic patients or animal models of sepsis.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A total of 2,478 articles were identified, of which 10 were included. Five were performed in animal models. The intermediaries were evaluated at different times of evolution and in different tissues, finding increased, normal and decreased concentrations. The remaining 5 were in humans, and measured blood metabolites. In 4 of them, there was an increase in the concentrations of intermediaries in non-surviving patients and in those with a worse prognosis. In 3 decreases in concentrations were reported in survivors or in patients with a decrease in the severity of organic dysfunction.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Few articles were identified to evaluate CAT metabolites. The results indicate different changes in the concentrations of these intermediates at tissue and blood levels, which may correspond to the organ-specific metabolic response observed in sepsis and to the temporal and dynamic behaviour of metabolism during the different phases of sepsis.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Objective" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="upi0010"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material adicional" "identificador" => "sec0040" ] ] ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1852 "Ancho" => 2083 "Tamanyo" => 223542 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Proceso de selección de los estudios.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1852 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 333002 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En condiciones de hipoxia el CAT opera revirtiendo el funcionamiento de la MDH, lo que permite sostener la reacción irreversible de la KGDHC y con esto la anaplerosis del ciclo. El funcionamiento fragmentado del CAT ocurre por dos vías: la vía anterógrada (flechas verdes), que sigue el funcionamiento basal del CAT (flechas negras), y una vía retrógrada (flechas rojas), que abraca la reversión de las reacciones llevadas a cabo por las enzimas MDH, FMS y SDH. Adaptado de Chinopoulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1223 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 135552 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se representa el cambio de la concentración de los intermediarios del CAT a nivel sanguíneo conforme a la temporalidad de la noxa séptica de acuerdo con la interpretación de los estudios recopilados en nuestra revisión.</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">αCG: alfa-cetoglutarato; CAT: ciclo de los ácidos tricarboxílicos; CIT: citrato; FUM: fumarato; LPS: lipopolisacárido; MAL: malato; OAA: oxalacetato; SCOA: succinil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CoA; SUCC: succinato.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autores/Año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de biomodelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Muestra analizada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo entre el inicio del modelo y la toma de la muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comportamiento en los intermediarios del CAT vs. controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Liu y Zhang., 1985<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caninos. Choque por endotoxemiaLPS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg en bolo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tejido hepático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h: ↓αCG ≈ 50%2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h: ↓αCG, ↓MAL ≈ 50%↑OAA ≈ 200% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hotchkiss et al., 1991<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratas. Ligación y punción cecal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tejido cardiaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36-42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36-42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h: CIT, αCG, MAL, ≈ sin cambios significativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Whelan et al., 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratas. Ligación y punción cecal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tejido hepático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h: ↑CIT ≈ 400%, ↑SCO ≈ 183%,↑FUM ≈ 142%, ↑ MAL ≈ 152% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Waltz et al., 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratas. Ligación y punción cecal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tejido renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h: ↓FUM ↓ MAL ≈ 10-20%SCOA, SUCC ≈ sin cambios significativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lado-Abeal et al., 2018<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Porcinos. Sepsis por endotoxemia. LPS de <span class="elsevierStyleItalic">E. coli</span> O111<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B4 (3,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg en bolo - infusión continua a 3,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/kg/h) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tejido cardiaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h: CIT, SUCC, FUM, MAL, ≈ sin cambios significativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2546916.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características y resultados de estudios en animales</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">αCG: alfa-cetoglutarato; CAT: ciclo de los ácidos tricarboxílicos; CIT: citrato; DMO: disfunción multiorgánica; FUM: fumarato; MAL: malato; OAA: oxalacetato; SCOA: succinil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CoA; SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; SUCC: succinato.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autores/Año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio (número de pacientes sépticos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Definición de sepsis usada en el estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo entre el inicio del modelo y la toma de la muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comportamiento en los intermediarios del CAT vs. controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Langley et al., 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ProspectivoObservacional(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">=</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>173) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sepsis: Consenso 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posterior al diagnóstico de sepsis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes sobrevivientes vs. control sano: ↓CIT - MALPacientes no sobrevivientes vs. control sano: ↑CIT - MAL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mickiewicz et al., 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RetrospectivoObservacional(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">=</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Choque séptico: Consenso 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posterior al diagnóstico de choque \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑SUCC ≈ 127% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fedotcheva et al., 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Casos y controles(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">=</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sepsis: Consenso 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posterior al diagnóstico de DMO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes con DMO vs. pacientes con SIRS:↓FUM ≈ 60%, ↓αCG, ↓SUCC ≈ 66%↓MAL ≈ 90% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Liu et al., 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ProspectivoObservacional(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">=</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Choque séptico: Consenso 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posterior al diagnóstico de choque \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes no supervivientes vs. supervivientes: ↑CIT ≈ 223%, ↑αCG ≈ 217%, ↑SUCC ≈ 266%, ↑MAL ≈ 383% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambiaghi et al., 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ProspectivoObservacional(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">=</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>29) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Choque séptico: Consenso 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Posterior al diagnóstico de choque \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes con descenso de SOFA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 vs. descenso de SOFA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4: ↓CIT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2546915.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características y resultados de estudios en humanos</p>" ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 66048 ] ] 6 => array:5 [ "identificador" => "upi0010" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc2.pdf" "ficheroTamanyo" => 122109 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:56 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The evolution of metabolic cycles" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.E. 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Original
Intermediarios del ciclo de Krebs en sepsis: una revisión sistemática
Krebs cycle intermediates in sepsis: A systematic review
Juan Daniel Caicedo Ruiza,
, Juan José Diaztagle Fernándeza,b,c, Jorge Iván Alvarado Sáncheza, Sergio Iván Latorre Alfonsob,c, Martin Ocampo Posadab,c, Luis Eduardo Cruz Martíneza,b
Autor para correspondencia
a Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogotá, Bogotá, Colombia
b Facultad de Medicina, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogotá, Colombia
c Departamento Médico, Servicio de Medicina Interna, Hospital de San José de Bogotá, Bogotá, Colombia