MESA REDONDA: ACTUALIZACIÓN EN ALERGIA PEDIÁTRICA (II). NUEVAS PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS
(Moderador: J. Boné)
Antileucotrienos. Su uso en pediatría
J. M.ª Garde Garde, E. Haro, C. Sánchez-Lucas y J. Garde-Noguera
Hospital General Universitario de Elche. Servicio de Pediatría. Unidad de Alergia Infantil. Elche.
RESUMEN
Los antagonistas de los leucotrienos han supuesto la primera novedad en el tratamiento del asma en los últimos 20 años. Su fácil administración por vía oral que favorece un adecuado cumplimiento del tratamiento, sobre todo en niños, junto a su eficacia demostrada y su aparente seguridad hicieron que en 1999 el comité de asma de la Sociedad Española de Inmunología Clínica y Alergología Pediátrica (SEICAP) en la guía de tratamiento del asma bronquial que se presentó hace un año en el XXIII congreso nacional de nuestra sociedad situó a los antileucotrienos, junto con las cromonas, como fármacos de primera línea en el asma en estadio dos (episódico frecuente), y como fármacos útiles para la reducción de la necesidad de corticoides en los asmas persistentes.
Doce meses después nos proponemos en este trabajo valorar la conveniencia o inconveniencia de dicha situación, a la luz de los nuevos trabajos publicados y de nuestra propia experiencia.
Creemos que con la bibliografía hasta ahora disponible queda demostrado que los fármacos agonistas de los cisteinil-leucotrienos son fármacos antiinflamatorios, con una eficacia similar a dosis bajas de corticoides inhalados, eficaces asimismo en el control del broncoespasmo inducido por ejercicio y con un buen perfil de seguridad.
Presentamos dos trabajos fruto de nuestra propia experiencia, uno en niños con asma persistente y otros en niños con asma episódica frecuente, en los que parece deducirse que tanto el nedocromil (2 inh/8 horas) como el montelukast (5 mg/24 horas) son fármacos de eficacia similar en el control del asma.
Concluimos que los antileucotrienos, junto con las cromonas, deberían ser vistos como fármacos de primera línea en el tratamiento del asma infantil.
Palabras clave: Antileucotrienos. Montelukast. Asma.
SUMMARY
The leukotriene antagonists have represented the first novelty in the treatmen of asthma over the last 20 years. Their easy oral administration that favours a suitable completion of the treatment, especially on children, together with the proven efficiency and their apparent safety, gave rise to the fact in 1999 the asthma committee of the Spanish Society of Clinical Immunology and Paediatric Allergology (SSCIPA) in the bronchial asthma treatment guide that was presented a year ago during the XXIII National Congress of our Society, considered the antileukotrienes, together with the chromones, as important medicines for stage 2 asthma (frequent episodes) and as useful medicines to reduce the need to take corticoides in cases of persistent asthma.
A year later, in our study we proposed to value tue suitability or non sutiability of this positioning, in the light of the new investigations published and from our own experience.
We believe that the bibliography available to date shows that the agonist cysteinyl-leukotrienes are anti-inflammatory medicines, that have an efficiency similar to that of low doses of inhaled corticoids, equally efficient in controlling bronchospasm-induced exercise and they have a good safety profile.
We present two studies that are the result of our own experience, one carried out on children with persistent asthma and the other on children with frequent episodic asthma, from which we can apparently deduce that both nedocromil (2 inhalations every 8 hours) and montelukast (5 mg every 24 hours) are medicines that have similar efficacy in the control of asthma.
We conclude that the antileukotrienes, together with the chromones, should be seen as important medicines when treating infant asthma.
Key words: Leukotriene antagonists. Montelukast. Asthma.
INTRODUCCIÓN
El asma es la única enfermedad crónica tratable en la que la mortalidad y morbilidad están aumentando en los países industrializados a pesar de la existencia de tratamientos efectivos y de guías internacionales sobre el manejo del asma que intentan solucionar el problema diagnóstico y el tratamiento correcto de la enfermedad.
Aunque ninguna guía olvida la importancia del diagnóstico etiológico y las medidas de prevención primaria (medidas ambientales e inmunoterapia), en la práctica, dichas guías hacen énfasis en el uso de fármacos antiinflamatorios, con el objetivo de prevenir el daño inflamatorio pulmonar a largo plazo.
El tratamiento farmacológico actual del asma se realiza fundamentalmente con fármacos que se administran por vía inhalatoria: cromonas, beta 2 agonistas de corta y larga duración, anticolinérgicos y corticoides (fundamentalmente beclometasona, budesonida y fluticasona). Esta vía de administración, a pesar de su eficacia, conlleva el uso de cámaras espaciadoras y un aprendizaje de la técnica inhalatoria que se traduce muchas veces en un mal cumplimiento terapéutico, frecuentísimo entre pacientes asmáticos de todas las edades.
Quizás no sea sorprendente que la combinación de falta de medidas preventivas, abandono o mala realización del tratamiento de mantenimiento, y abuso de fármacos Beta-2, cada vez más potentes, para el control de los síntomas; se traduzca en el mal control, ya comentado, de la enfermedad.
Por ello ha levantado cierto interés la aparición de la única novedad terapéutica que, desde 1971 (comercialización de la beclometasona), ha aparecido en el campo del tratamiento del asma: los fármacos que bloquean la síntesis o actividad de los cisteinil-leucotrienos.
A diferencia de los tradicionales medicamentos inhalados, los antagonistas de los leucotrienos se administran por vía oral, con todas las ventajas que ello conlleva, especialmente en los pacientes pediátricos.
ANTAGONISTAS DE LOS CISTEINIL-LEUCOTRIENOS
En estudios que datan de 1940 se observaba una broncoconstricción tras estímulo antigénico que aparecía tardíamente y que fue atribuida a la presencia de un mediador o mediadores que se denominaron por entonces Sustancias de Reacción Lenta de la Anafilaxia (SRS-A)
En 1979 Bengt Samuelsson descubrió que las SRS-A eran en realidad un grupo de metabolitos del ácido araquidónico, los leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4), que se identificaron como mediadores de la inflamación. Descubrimiento por el que recibió el premio Nobel de Medicina en 1982.
Los cisteinil leucotrienos producen una broncoconstricción hasta 1.000 veces más potente que la histamina in vitro. In vivo, provocan contracción del músculo liso, edema, secreción de moco y cambios en la permeabilidad vascular.
El precursor de la formación de los leucotrienos es el ácido araquidónico, que está presente prácticamente en todas las células. La síntesis de los leucotrienos comienza con la unión de la 5-lipooxigenasa (5-LO) a la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP). El complejo resultante inicia el metabolismo del ácido araquidónico formando un intermedio inestable, el ácido 5-hidroxiperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), precursor del epoxi leucotrieno LTA4. El leucotrieno A4 se convierte en LTB4 o LTC4. El LTC4 se convierte a su vez en LTD4 y este en LTE4. El LTC4, LTD4 y LTE4 son mediadores de los principales componentes de la respuesta inflamatoria produciendo broncoconstricción, secreción mucosa, edema y reclutamiento de eosinófilos.
Según el lugar de la cadena expuesta en que actúan estos fármacos, se dividen en inhibidores de la síntesis de leucotrienos (Zyleutón®) todavía no disponibles en España, o antagonistas de los receptores cisteinil-leucotrienos (zafirlukast: Accolate®, y montelukast: Singulair®).
La principal innovación de los antagonistas de los leucotrienos es su mecanismo de acción y su administración por vía oral. Estos fármacos antagonizan la unión del LTD4 a su receptor por un mecanismo competitivo, similar al de los fármacos antihistamínicos con respecto a la histamina y sus receptores.
La eficacia de montelukast, el primer antagonista de los leucotrienos comercializado en España con presentación pediátrica, ha sido demostrada en estudios realizados en niños asmáticos de seis a 14 años. En estos estudios "el tratamiento con Montelukast mejora significativamente la función pulmonar y demuestra una eficacia superior al placebo en cuanto a reducción de exacerbaciones y uso de agonistas beta a demanda" (1, 2).
Los antileucotrienos han demostrado también su eficacia en el asma inducida por ejercicio, tras la primera dosis, de forma persistente y sin producir taquifilaxia (3-5), así como en la fase inmediata y retardada del asma inducida por aspirina y por alergenos (6, 7).
En los estudios de seguimiento que se han realizado hasta ahora, durante dos años y medio, el perfil de seguridad del Montelukast tanto en niños como en adultos ha sido similar al placebo (8).
TRABAJOS PUBLICADOS DURANTE 1999
En resumen, los antagonistas de los leucotrienos han supuesto la primera novedad en el tratamiento del asma en los últimos 20 años. Su fácil administración por vía oral que favorece un adecuado cumplimiento del tratamiento, sobre todo en niños, junto a su eficacia demostrada y su aparente seguridad hicieron que en 1999 el comité de asma de nuestra sociedad (SEICAP) en la guía de manejo del asma bronquial que se presentó hace un año en el XXIII congreso nacional de nuestra sociedad situó a los antileucotrienos, junto con las cromonas, como fármacos de primera línea en el asma en estadio dos (episódico frecuente), y como fármacos útiles para la reducción del la necesidad de corticoides en el asma persistente (Fig. 1).
Figura. 1.--Algoritmo terapéutico del asma. Guía para el manejo del niño asmático. Comité de Asma de la SEICAP (1999).
Ha sido la primera guía publicada que decidió asumir esta propuesta.
Doce meses después nos proponemos en este trabajo valorar la conveniencia o inconveniencia de dicha propuesta, a la luz de los nuevos trabajos publicados y de nuestra propia experiencia.
Durante el último año (1999) se han publicado un buen número de trabajos que inciden en la eficacia y la seguridad de este tipo de fármacos.
Malmstrom y colaboradores comparan montelukast frente a 400 mcg de beclometasona en 895 pacientes asmáticos en un estudio aleatorio, doble ciego, frente a placebo. En este trabajo se concluye que ambos fármacos reducen las exacerbaciones de asma en igual proporción (Fig. 2). Un 80% de los pacientes tienen una mejoría de la función pulmonar similar en las primeras 12 semanas y tras 52 semanas la mejoría de la función pulmonar es similar en el 100% de los pacientes (Fig. 3). Los efectos adversos del montelukast fueron similares a los obtenidos con el placebo. Por todo ello los autores se muestran favorables a que los antileucotrienos puedan ser considerados una alternativa a los corticoides inhalados en el tratamiento del asma leve persistente (9).
Figura 2.--Reducción de las exacerbaciones por beclometasona y montelukast. Malstrom et al. Annals of Internal Medicine 1999;130(6):487-95.
Figura 3.--Mejoría de la función pulmonar. Montelukast vs esteroides inhalados en asmáticos leve-moderados. Malstrom et al. Annals of Internal Medicine 1999;130(6):487-95.
Noonan et al (10) han estudiado la eficacia y seguridad del montelukast en dos estudios separados: uno doble ciego entre montelukast y placebo, que se siguió con un estudio abierto entre montelukast y beclometasona. En la primera parte de este estudio (cuatro meses) se demostró que el montelukast era un fármaco muy superior al placebo en el control de los síntomas y la mejora de la función pulmonar. A los niños tratados con placebo (n = 38), en la primera fase del estudio, se les administró 400 mcg beclometasona durante los 12 meses siguientes, y al resto (n = 207) se continuó con la administración de 5 mg de montelukast. Durante las primeras semanas de tratamiento con beclometasona los niños experimentaron una mejora clínica y funcional superior al placebo y a los niños tratados con montelukast, pero dicha diferencia se igualó a los cuatro meses de seguimiento y se mantuvo sin diferencias significativas durante los ocho meses siguientes (Fig. 4).
Figura 4.--Porcentaje del cambio del FEV1 sobre el basal en niños con asma persistente sometidos a tratamiento con montelukast vs 400 mcg de beclometasona. Noonan et al. Am Journal of Respiratory Critical Care Medicine. Vol 159;3:A640, PA100.
Villaran et al (11) han demostrado en un estudio doble ciego que montelukast (10 mg/día) produce efectos protectores sobre el broncoespasmo inducido por ejercicio de forma persistente y sin pérdida de efecto en el tiempo (taquifilaxia). El efecto protector es equivalente al producido por el salmeterol (50 mcg/12 horas) al los tres días de tratamiento pero superior al salmeterol a las cuatro y ocho semanas de tratamiento (Fig. 5).
Figura 5.--Eficacia del montelukast vs salmerol en la broncoconstricción inducida por el ejercicio. * p < 0,001, **p = 0,001. Villaran et al. JACI 1999;104:547-53.
En estudios realizados en adultos afectos de asma moderada persistente se ha demostrado que montelukast produce un beneficio clínico adicional al añadirlo a pacientes con asma moderada no controlados con 400 mcg/d de beclometasona inhalada, consiguiéndose una reducción del 25% de los días con sibilantes y del 48% la de los pacientes con ataques de asma (Fig. 6). Se consiguió asimismo una mejoría en el FEV1, síntomas diurnos, despertares nocturnos y PEF matutino. Asimismo se ha demostrado, en trabajos doble ciego comparados con placebo, que la adición de montelukast a pacientes con asma persistente moderado o grave que precisan altas dosis de corticoides inhalados consiguen una reducción gradual de las dosis de esteroides inhalados de hasta un 47%, consiguiendo una suspensión por completo de los mismos en el 40% de los pacientes, manteniéndose el control del asma (13) (Fig. 7).
Figura 6.--Porcentaje de disminución de los ataques de asma en pacientes afectos de asma moderado tratados con 400 mcg de beclometasona, tras adición de montelukast. Laviolette et al. AJRCCM 1999;160:1862-8.
Figura 7.--Porcentaje de disminución de los ataques de asma en pacientes afectos de asma moderada tratados con 400 mcg de beclometasona, tras adición de montelukast. Löfdahl et al. British Medical Journal 1999;319:87-90.
Asimismo varios trabajos publicados durante 1999 demuestran que montelukast tiene un significativo efecto antiinflamatorio: inhibe la respuesta temprana (75%) y tardía (57%) al estímulo antigénico, con diferencias altamente significativas respecto al placebo (14), reduce en un 48% los eosinófilos en esputo inducido (15), reduce el óxido nítrico en vía aérea en niños de seis a 14 años (16, 17), y reduce los leucotrienos en vía aérea (18).
EXPERIENCIA PERSONAL
Desde la comercialización del montelukast en España, a mediados de 1998, se abrió en nuestra unidad dos líneas de trabajo para valorar la eficacia y seguridad de dicho fármaco. Tras 12 meses de seguimiento les presentamos, en este trabajo, los primeros resultados provisionales
En nuestra unidad, a los niños afectos de asma persistente se les realiza visitas control, al menos tres veces al año (cada cuatro meses). El objetivo es mantenerlos clínicamente estables y con una función pulmonar normal con la mínima dosis posible de corticoides inhalados. Se sigue el siguiente protocolo: se reduce un tercio la dosis de corticoides inhalados, en caso de que en el período de control no hayan experimentado ninguna exacerbación, hayan necesitado el uso de beta-2 en menos de cinco ocasiones al mes y tengan una función pulmonar normal (FEV1 >= 80% del previsto y un test de broncodilatación negativo). Las dosis se aumentan un tercio en caso de que hayan presentado más de una crisis de asma o una sola pero que haya requerido ingreso, necesite el uso de beta-2 tres o más veces por semana o se haya producido un deterioro de la función pulmonar. En el resto de los casos se mantiene la misma dosis.
En un primer trabajo se seleccionó a 43 niños, de 6-14 años, con asma persistente a los que se les había estado administrando corticoides inhalados durante los últimos 12 meses sin que, siguiendo los criterios antes mencionados, se les hubiera podido disminuir la dosis sin que los niños sufrieran un deterioro clínico o funcional (Fig. 8).
Figura 8.--Montelukast vs nedocromil como tratamiento reductor de corticoides inhalados.
De modo aleatorio, a la mitad de ellos se les añadió nedocromil sódico (n = 20) (2 inh/3 veces al día) y a la otra mitad montelukast (n = 23) (un comp 5 mg/día) La aleatoriedad hizo que el grupo montelukast estuviera compuesto por 11 niños con asma leve persistente, diez niños con asma moderada y dos niños con asma grave. El grupo nedocromil estuvo compuesto por 11 niños con asma leve, nueve niños con asma moderada y ninguno grave.
El número de crisis de asma se redujo en un 43% (grupo montelukast) y un 44% (grupo nedocromil) (Fig. 9). Los días con sibilantes que precisaron el uso de beta-2 se disminuyó en un 35% (montelukast) por un 42% (nedocromil) (Fig. 10). La dosis inicial de corticoides inhalados se pudo reducir un 48% (montelukast) por un 57% (nedocromil) (Fig. 11). En cinco niños del grupo montelukast y en ocho del grupo nedocromil pudo suspenderse completamente el tratamiento con corticoides inhalados. La evolución del FEV1 y del FEF25-75 de ambos grupos no experimentó ningún empeoramiento a pesar de la reducción de los corticoides inhalados (Fig. 12).
Figura 9.--Porcentaje de reducción de las exacerbaciones en niños afectos de asma persistente tratado con corticoides inhalados durante 12 meses al añadir montelukast o nedocromil.
Figura 10.--Porcentaje de reducción de los días con sibilantes en niños afectos de asma persistente tratados con corticoides inhalados, al añadir montelukast o nedocromil.
Figura 11.--Porcentaje de reducción de la dosis de corticoides inhalados en niños afectos de asma persistente al adicionar montelukast o nedocromil. Tras 12 m de tratamiento.
Figura 12.--La función pulmonar (FEV1) de los niños con asma persistente se mantuvo sin cambios a pesar de la supresión o disminución del tratamiento con corticoides inhalados.
En el otro trabajo realizado en nuestra unidad, se seleccionaron 35 niños entre 6-14 años con asma episódica frecuente, con un FEV1 >= 80% del previsto pero con un test de broncodilatación positivo (mejoría del FEV1 >= 10% sobre el teórico, tras dos inhalaciones de salbutamol). De modo aleatorio a 18 de ellos se les trató con montelukast como único fármaco de mantenimiento y a 17 de ellos con nedocromil, a las mismas dosis que en el trabajo anterior (Fig. 13).
Figura 13.--Montelukast vs nedocromil como tratamiento de primera línea en el asma infantil.
Siguiendo los criterios, antes mencionados, para añadir corticoides inhalados se ha seguido durante 12 meses la evolución de estos niños. Sólo a uno de ellos, perteneciente al grupo de niños tratados con nedocromil, hubo necesidad de añadirselos. El número de exacerbaciones sobre el período anterior (sin tratamiento) ha disminuido en ambos grupos: un 80% los niños tratados con montelukast y un 55% los tratados con nedocromil (Fig. 14). El número de días con sibilantes que han requerido el uso de beta-2 ha disminuido en un 42% en los niños tratados con montelukast, manteniéndose sin cambios en el grupo de niños tratados con nedocromil. En ambos grupos se mantuvo sin deterioro alguno las medias del FEV1 y del FEF25-75. (Fig. 15).
Figura 14.--Porcentaje de reducción de las exacerbaciones en pacientes afectos de asma episódico frecuente durante 12 meses, al añadir montelukast o nedocromil.
Figura 15.--La función pulmonar (FEV1) de los niños con asma episódico frecuente mejoró al iniciarse tratamiento de mantenimiento con montelukast o nedocromil.
En ambos trabajos se aprecia una clara mejoría de la evolución comparada con la fase previa (Fig. 16).
Figura 16.--Resumen de la evolución de dos grupos de niños asmáticos (uno afecto de asma persistente y otro de asma episódico) al administrársele montelukast o nedocromil a su tratamiento de mantenimiento de base.
DISCUSION
Creemos que con la bibliografía hasta ahora disponible ha quedado demostrado que los fármacos agonistas de los cisteinil-leucotrienos son fármacos antiinflamatorios (14-18) con una eficacia similar a dosis bajas de corticoides inhalados (9-13) eficaces asimismo en el control del broncoespasmo inducido por ejercicio (3-5, 11) y con un buen perfil de seguridad (8, 10).
Se echa en falta trabajos que comparen entre sí la eficacia de las cromonas y los antileucotrienos. En la experiencia personal que hemos expuesto parece deducirse que es similar.
Por todo ello creemos acertada la decisión que adoptamos hace doce meses al considerar a los antileucotrienos, junto con las cromonas, como fármacos de primera línea en el tratamiento del asma infantil, siendo el médico que conoce al niño asmático y su familia, el que deberá elegir entre uno u otro fármaco en función de la edad del niño, grado de cumplimiento de la medicación, habilidad para la toma de fármacos inhalados o, incluso, preferencia del niño o la familia, sin olvidar que el objetivo final es facilitar un buen cumplimiento de la medicación que permita mantener al niño libre de síntomas y con una función pulmonar normal.
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