MESA REDONDA: ACTUALIZACIÓN EN ALERGIA PEDIÁTRICA (II). NUEVAS PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS
Proyección de los nuevos antihistamínicos
J. L. Eseverri y A. M.ª Marín
Seccio d''Al·lergologia i Immunologia Clínica Pediátrica.
Hospital Universitari Materno Infantil Vall d''Hebron.
Barcelona.
RESUMEN
El destino metabólico de la mayor parte de los antihistamínicos no está claramente establecido. Generalmente, los fármacos parecen ser metabolizados ampliamente, principalmente en el hígado. Algunas histaminas de segunda generación se metabolizan principalmente por el sistema de enzimas microsomales del citocromo P-450, principalmente por la isoenzima 3A4 (CYP3A4), aunque otras isoenzimas, incluidas la CYP1A2 y la CYP2D6, también pueden estar involucradas. Sin embargo, otras antihistaminas de segunda generación parecen metabolizarse en el hígado en una misma cantidad.
Se ha informado ocasionalmente de problemas cardíacos graves (prolongación del intervalo QT, arritmias, unión de extremos, fibrilación ventricular, parada, hipotensión, palpitaciones, síncope, mareos y/o muerte) en pacientes a quienes se estaba administrando terfenadina o astemizole. Los efectos cardiotóxicos generalmente se asociaban con dosis más altas de las recomendadas y/o con concentraciones de plasma más elevadas de los fármacos y sus metabolitos.
No se ha informado sobre efectos adversos de importancia o cambios en los intervalos QT tras la administración concomitante de ketoconazole con fexofenadina.
Los pacientes que reciben azole, antifúngicos, macrólidos, quinina o zumo de pomelo también muestran un riesgo importante de toxicidad, probablemente secundario a la interferencia con la metabolización del antihistamínico.
El antagonista receptor H1 de segunda generación ha sido estudiado ampliamente en el tratamiento del asma. Se ha informado que muchos de estos fármacos inhiben la quimiotaxis de eosinófilos y basólifos y, en consecuencia, podrían tener algún efecto sobre las reacciones inflamatorias que caracterizan esta enfermedad.
No se ha establecido la segura utilización de antihistamínicos durante el embarazo; por lo tanto, no deben utilizarse fármacos en mujeres embarazadas o que vayan a estarlo, a menos que el potencial beneficio justifique los posibles riesgos para el feto.
No deben administrarse antihistamínicos a niños prematuros o neonatos. Los niños pequeños pueden ser más susceptibles que los adultos a los efectos tóxicos de las antihistaminas.
Palabras clave: Antihistamínicos. Pacientes. Asma.
SUMMARY
The metabolic fate of most antihistamines is not clearly established. The drugs usually appear to be extensively metabolized,mainly in the liver. Some second generation antihistamines are metabolized principally by the cytochrome P-450 microsomal enzyme system, mainly by the isoenzyme 3A4 (CYP3A4), although other isoenzyme,including CYP1A2 and CYP2D6, also may be involed. However,other second generation antihistamines appear to be only minimally metabolized in the liver.
Serious cardiac effects (prolongation of the QT interval, arrhythmias, torsades de pointes, ventricular fibrillation, arrest, hypotension, palpitations, syncope, dizzines, and/or death) have been reported rarely in patients receiving terfenadine or astemizole. Cardiotoxic effects ussually were associated with higher than recommended dosages and/or increased plasma concentrations of the drugs and their active metabolites.
No clinically important adverse effects or changes in the QT intervals were reported after concomitant administration of ketoconazole with fexofenadine.
Patients receiving an azole, antifungal, a macrolide, quinine or grapefruit juice also appear to be at substantial risk of such toxicity, probably secondary to interference with metabolism of the antihistamine.
Second-generation H1 receptor antagonist have been studied extensively in the treatment of asthma. Many of these drugs have been reported to inhibit eosinophil and basophil chemotaxis and therefore might have an effect on the inflamatory reactions that chareacterise this disease.
Safe use of antihistamines during pregnacy has not been established; therefore, the drugs should not be used in women who are or may become pregnant unless the potential benefits justify the possible risks to the fetus.
Antihistamines should not be administered to premature or full-term neonates. Young children may be more susceptible than adults to the toxic effects of antihistamines.
Key words: Antihistamines. Patients. Asthma.
INTRODUCCIÓN
La histamina fue descubierta por H. Dale en 1910, se identificó químicamente como una amina y dado que se halló en el tejido de los animales adoptó el nombre de histamina procedente del griego histos: "tejido". Pero no fue hasta 1920 cuando es reconocida como el mediador básico de los procesos alérgicos fundamentalmente en rinitis y urticaria.
La histamina es un mediador que se produce en la primera fase de la reacción alérgica y da lugar a una vasodilatación, un incremento de la permeabilidad capilar, edema, así como secreción glandular; también se ha observado que es capaz de actuar directamente sobre las células eosinófilas incrementando su quimiotactismo y atrayéndolas hacia el foco inflamatorio. Es precisamente este efecto el que ha dado lugar a las distintas especulaciones sobre el poder antiinflamatorio de estos fármacos (1).
Son Staub y Bovet los primeros en conseguir un antagonista del receptor para histamina; ello tenía lugar en 1937 y años más tarde (1957) recibían el Premio Nobel en Medicina y Fisiología. Entre sus múltiples efectos destacan aquellos que constituyen la fisiopatología de los procesos alérgicos, si bien es verdad que aun hoy día muchos otros no están bien identificados.
En la actualidad se han identificado tres subtipos de receptores diferentes para la histamina: los H1 serían los responsables de la reacción de tipo vascular (vasodilatación), del broncoespasmo como consecuencia de la acción del la histamina sobre la musculatura lisa del bronquio, así como de la acción irritativa local. Los receptores H2 juegan un papel importante sobre la modulación de la secreción gástrica y también aunque en un grado menor que la función específica de los receptores H1, sobre la vasodilatación y sobre la estimulación del músculo liso bronquial. Un tercer tipo de receptor para la histamina, el H3, se ha identificado a nivel del cerebro tanto de los roedores como del hombre, la interacción amina-receptor daría lugar a una contrarregulación negativa en el sentido que la histamina inhibiría su propia síntesis y liberación a partir de las terminaciones nerviosas, tanto a nivel central (SNC) como periférico (pulmón, piel); esta contrarregulación también impediría la liberación de otros neurotransmisores tales como acetilcolina o catecolaminas.
El término antihistamínico históricamente ha sido aplicado para describir aquellas sustancias que actúan directamente como antagonistas de los receptores H1. Los antihistamínicos tienen su acción a nivel de los receptores H1 produciendo un bloqueo y como consecuencia previenen la acción de la histamina procedente de la célula, pero no son capaces de inactivarla químicamente ni antagonizar sus efectos fisiológicos, así como tampoco son capaces de inhibir su liberación (2).
Los antihistamínicos anti H1 no sólo son capaces de unirse a los receptores específicos de la histamina sino que pueden unirse a receptores alfa adrenérgicos o a receptores para serotonina y dopamina; sin embargo, poder bloquear este tipo de receptores requeriría concentraciones 20 veces superiores a las que es necesaria para ejercer su mero efecto antihistamínico.
El grupo básico ethylamina es común a los antihistamínicos, así como a los anticolinérgicos, a los agentes bloqueantes gangliónicos y adrenérgicos, anestésicos locales y antiespasmódicos, es por ello que los antihistamínicos han sido uno de los medicamentos que más expectativas han levantado dado que su acción puede estar emparentada con otros muchos fármacos e incluso asociarse con el fin de potenciar sus efectos.
Aquellas sustancias que antagonizan los receptores H2 no son consideradas genéricamente como fármacos antihistamínicos sino que su reconocimiento sería el de antagonistas de los receptores H2 para histamina. Los antihistamínicos no son capaces de bloquear la acción estimulante de la histamina sobre la secreción ácida gástrica; su actuación se basa en bloquear aquellos receptores H2 presentes en la células parietales.
Hasta la década de los 80 más de cuarenta compuestos han sido presentados como antagonistas de la histamina; comprenden los que ha venido en llamarse antihistamínicos de primera generación, sin embargo a lo largo de todos estos años se ha podido ir constatando que estos compuestos tenían una pobre especificidad sobre los receptores H1 y una potente acción sobre el SNC por lo que la sedación así como los efectos anticolinérgicos eran un serio problema para gran número de pacientes.
La acción sedativa, sobre todo por antihistamínicos de primera generación, es consecuencia de la inhibición de la histamina N-metiltransferasa, y por lo tanto a nivel del SNC tendrá lugar un incremento de la concentración de histamina y bloqueo de los receptores histaminérgicos; también ha sido sugerida la teoría de una estimulación alfa adrenérgica o una acción antagónica frente a los receptores de la acetilcolina y de la serotonina.
La clorfeniramina y la clemastina son dos tipos de antihistamínicos de primera generación con débil acción sedante y que han sido ampliamente utilizados por su gran efecto terapéutico, su prescripción puntual en una dosis única ha minimizado todavía más su acción sedativa e incrementado su tolerancia.
Otros compuestos de este grupo de primera generación como pueden ser la ciproheptadina y la hidroxicina se utilizan habitualmente en el caso de dermatitis atópica debido a que su alto poder sedativo los hace muy indicados para combatir el prurito y las consecuentes lesiones de rascado.
Los antihistamínicos han demostrado un efecto quinidina-like en la conducción miocárdica así como un posible efecto potenciador de la noradrenalina. Su acción antiemética y antinauseosa ha sido bien contrastada aunque en parte sea también consecuencia de su efecto anticolinérgico y sus acción depresora sobre el SNC. La difenidramina en el síndrome de Parkinson y en las reacciones extrapiramidales drogo-inducidas serían consecuencia del mismo efecto central anticolinérgico (3).
Con el fin de minimizar los afectos adversos de carácter anticolinérgico y sedativo así como conseguir fármacos mas selectivos sobre los receptores H1 para histamina aparecen en el mercado nuevas fórmulas que conocemos como antihistamínicos de segunda generación. En 1977 Hünter et al identifican un compuesto de la familia de la piperidina, la terfenadina, que presenta una mínima acción sedativa y es capaz de inhibir de manera significativa la reacción cutánea inducida por histamina; su gran tolerabilidad se atribuye al hecho de que tan sólo mínimas cantidades de terfenadina atraviesan la barrera hematoencefálica; cuando se administra a altas dosis (10 mg/kg) en el ratón es capaz de inhibir al 50% la capacidad de unión entre el ligando específico 3H-meiramina y el receptor H1 para histamina en el córtex cerebral (Tabla I).
| Tabla I: Antihistamínicos no sedantes | |
| Acrivastina | Levocabastina |
| Cetirizina | Azelastina |
| Terfenadina | Epinastina |
| Astemizol | Neberastina |
| Ebastina | Setastina |
| Loratadina | Temelastina |
Despues de la terfenadina, nuevos compuestos han aparecido en el mercado: astemizol, loratadina, acrivastina, cetirizina, ebastina, mizolastina..., y sus metabolitos activos. Todos ellos aparecen a partir de los 80 siendo los primeros de esta serie la terfenadina y el astemizol (1981), para ser incluidos en este grupo los compuestos deben reunir una serie de características que previamente han sido consensuadas (4, 5):
* Selectividad H1 comprobada.
* Ausencia de sedación.
* Propiedades antialérgicas independientes de su actividad antihistaminica.
Los antihistamínicos de segunda generación tienen una mayor apetencia por los receptores H1 periféricos, más que sobre los receptores centrales, lo que minimiza los efectos sobre el SNC aunque no se hallen exentos de los mismos puesto que todo bloqueo de los receptores H1 va a producir somnolencia; si a esta mayor afinidad sobre los receptores periféricos se suma su capacidad lipofóbica, es evidente que su paso a través de la barrera hematoencefálica será menor; ambas características serían las que explicarían su menor efecto sedativo (6).
Los antihistamínicos H1 antagonistas son unos fármacos seguros y efectivos para el tratamiento y prevención de las reacciones alérgicas. Si bien estos fármacos no suelen tener acción frente a otros mediadores distintos a la histamina liberados a partir de los mastocitos y basófilos, se utilizan habitualmente para el control de estornudos, prurito nasal, rinorrea y administrados por vía oral suelen ser muy efectivos para combatir los síntomas a nivel nasal ocular y dérmico. Su efecto sobre la obstrucción nasal es más bien pobre por lo que suelen administrarse asociados a descongestivos.
La seguridad de los antihistamínicos durante el embarazo no se halla bien establecida, sin embargo, como cualquier droga que se utilice en mujeres y sobre todo si se hallan embarazadas, deben valorarse los potenciales beneficios que justifiquen los riesgos a los que se somete el feto. A pesar de que estas sustancias atraviesan la placenta, los fármacos de segunda generación no consta que sean responsables de anomalías en el feto. La limitación de los estudios encaminados a valorar esta seguridad ha permitido a la FDA englobarlos en las categorías B (acrivastina, ceterizina, loratadina) o C (astemizol, azelastina, fexofenadina, levocabastina, terfenadina) (7, 8).
Algunos preparados antihistamínicos no deberían ser administrados durante el primer trimestre; existe una gran controversia por lo que se refiere al potencial teratogénico, seria el caso de la doxilamina; tras un número importante de prematuros evaluados la FDA concluye que es improbable que la doxilamina tenga un efecto teratogénico, sin embargo,no se descarta que la doxilamina pueda ser "tenuamente teratogénica". Un estudio reciente de carácter prospectivo en 129 mujeres con exposicion a hidroxicina, ceterizina o grupo control, el 75% de las mismas se hallaban en fase de organogénesis fetal, concluye que la incidencia de malformaciones no es estadisticamente significativo entre los distintos grupos (8).
Los fármacos antihistamínicos no serán administrados a mujeres en período de lactancia pues pueden inhibir la lactancia y presentarse en pequeñas cantidades en la leche. Concentraciones de loratadina o terfenadina del 0,4-0,5% de la dosis que la madre toma por vía oral han sido detectadas en leche. La presencia de antihistamínicos en leche materna puede ser causa en lactantes de reacciones adversas, sobre todo las que conciernen al SNC; es el motivo del porqué no se aconsejan los antihistamínicos durante la lactancia (9, 10).
Los antihistamínicos no deberían ser administrados a prematuros o neonatos a término; los lactantes y preescolares pueden ser más subceptibles a los efectos tóxicos de los antihistamínicos que la población adulta; en edad pediátrica existe un mayor riesgo de aparecer efectos estimulantes del SNC. Si bien no se halla bien establecida cuál es el posible mecanismo, lo cierto es que depresión respiratoria, apnea del sueño, y síndrome de muerte súbita (SIDS), se han relacionado en alguna ocasión con la administración de antihistamínicos derivados de la fenotiazina (prometazina, trimeprazina). Dado que los antihistamínicos pueden ser causa de somnolencia, esta acción puede ser potenciada por otras sustancias depresivas del SNC (sedantes, tranquilizantes). Los antihistamínicos no deberían ser prescritos a niños con problemas respiratorios (bronquitis crónica), o glaucoma, enfermedades hepáticas y convulsiones. Una potencial acción tóxica puede presentarse con preparaciones antihistamínicas que contengan alcohol. Si bien los límites específicos de contenido de alcohol en preparados para niños no ha sido bien establecido, preparaciones que contengan entre un 5-10% de alcohol podrían usarse en niños mayores de seis años. La American Academy of Pediatrics (AAP) habitualmente recomienda un límite de alcohol del 5% o bien que en aquellos preparados con alcohol, el contenido de este no exceda la cantidad que pueda dar lugar a una concentración plasmática a 25 mg /dl. Mientras FDA inicialmente ha propuesto un límite del 10%, en la actualidad está considerando las recomendaciones adoptadas por la AAP.
Loratadina, cetirizina y fexofenadina son nuevos antihistamínicos de acción prolongada, no tienen efecto sedativo, suelen admistrarse cada 12 ó 24 horas y han sido aprobados por la Food and Drug Administration para poder ser usados en pediatría, en niños de seis años (11, 12).
El producto final del metabolismo de los antihistamínicos todavía no se halla bien establecido. Estos fármacos en la inmensa mayoría de casos se metabolizan en el hígado. La segunda generación de antihistamínicos (astemizol, loratadina y terfenadina) son metabolizados mayoritariamente por el sistema enzimático del citocromo P-450, principalmente por la isoenzima 3A4 (CYP3A4) aunque otras isoenzimas incluyendo el CYP1A2 y el CYP2D6 también se hallan implicadas. Sin embargo, otro grupo de antihistamínicos también pertenecientes a la segunda generación son mínimamente metabolizados en el hígado (ceterizina, fexofenadina) (13-15) (Tabla II).
Tabla II: Inhibidores de la isoenzima 3A4 del Citocromo P-450 |
| Cemitidina. Ranitidina |
| Claritromicina. Eritromicina. Troleandomicina |
| Ketoconazol. Itroconazol |
| Fluvoxamina. Norfluoxetina |
| Zumos (Flavonoides) |
| Astemizol. Terfenadina. Ebastina. Loratadina. Mizolastina |
| Cisapride |
| Eritomicina |
En pacientes geriátricos y en pacientes con enfermedad hepática, el metabolismo de algunos antihistamínicos (astemizol, terfenadina) puede verse frecuentemente disminuido. El mecanismo metabólico también puede verse sustancialmente disminuido cuando se administra concomitantemente con alimentos (zumos de fruta) o fármacos, entre ellas derivados azólicos, agentes antimicóticos (fluconazol, itraconzol, ketoconazol, metronidazol y miconazol), antibióticos del grupo de los macrólidos (eritromicina, claritromicina, y troleanadomicina) inhibidores de la proteasa para el tratamiento VIH (indinvir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), fármacos que participan del metabolismo de la serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, nefazodol, paroxetina y sertralina); antagonistas de los leucotrienos (zileuton) y en realidad todo aquello que reduzca el sistema enzimático microsomal (16, 17).
La reducción del metabolismo daría lugar a una acumulación potencialmente tóxica de concentraciones de antihistamínicos no modificados lo que supondría un incremento importante del riesgo a padecer serios efectos adversos muy especialmente a nivel cardíaco (18).
La mayoria de antihistamínicos son excretados a las 24 horas por la orina como metabolitos inactivos y en mínima cantidad, como tal, sin que hayan sufrido modificación. No obstante algunos antihistamínicos (astemizol, terfenadina, loratadina y acrivastina) una vez han sufrido la acción enzimática sus metabolitos tienen actividad como antagonistas H1. Otros antihistamínicos, como la cetirizina, son excretados en orina mayoritariamente sin modificar (19).
Taquicardia e hipertensión son síntomas que aparecen con relativa frecuencia cuando se administran antihistamínicos de primera generación; antihistamínicos de segunda generación como terfenadina y astemizol (20) son los que mas frecuentemente se han relacionado con taquicardia ventricular polimorfa (síndrome de "Torsade de Pointes") (21) caracterizada por una taquicardia ventricular y un alargamiento del espacio QT, con el consiguiente trastorno de la repolarización. La causa de este grave efecto sería una alteración en su metabolización, bien porque exista una alteración de la función hepática o porque su administración sea concomitante con otras sustancias (básicamente fármacos) que interfieren el sistema del citocromo P-450.
Los trastornos de repolarización no tan sólo se hallan influenciados por la inhibición del sistema citocromo es por su isoenzima sino por efectos concomitantes como pueden ser los bloqueantes de los canales rectificadores de potasio (así por ejemplo la eritromicina es un inhibidor del sustrato CYP3A4 a la vez que un bloqueante de los canales de potasio). La suma de estas dos circunstancias confiere a la asociación terfenadina-eritromicina un efecto cardiotóxico muy potente (22-26).
Esta acción se ha podido constatar tanto con la terfenadina como con astemizol y ebastina cuando las dosis administradas son muy superiores a las dosis habituales que se recomiendan para obtener un beneficio clínico; no parece que la cardiotoxicidad se observe cuando se administran sus metabolitos activos (fexofenadina, carebastina); por el contrario, niveles terapeúticos de desmetilastemizol (metabolito activo del astemizol) son capaces de producir trastornos de repolarización (27, 28).
Los efectos adversos cardiovasculares, habitualmente poco comunes, siempre se han limitado a situaciones de sobredosificación (29-31). Cuando estos efectos adversos cardíacos tienen lugar, se puede observar taquicardia, palpitaciones, alteraciones del ECG (ensanchamiento del QRS) arritmias (extrasistoles o bloqueo). Otros efectos cardiovasculares relacionados con los antihistamínicos incluyen hipotensión e hipertensión; en algunos casos la hipotensión puede ser consecuencia del bloqueo alfa adrenérgico por parte del antihistamínico (32).
En pacientes bajo tratamiento con terfenadina o astemizol, el desarrollo de hipotensión, palpitaciones, síncope, y/o vértigos puede ser signo de una taquicardia ventricular no descubierta; en algunos casos, "Torsades de Pointes", paro cardiaco y/o muerte pueden ser precedidos por episodios de síncope. Por tanto, los antihistamínicos deberán contraindicarse en pacientes en los que se ha constatado una prolongación del intervalo QT, una arritmia potencial y siempre que presenten un síncope durante la terapia con terfenadina o astemizol.
Ciertos agentes psicotrópicos (haloperidol, thioridazina), cisapride, grepafloxacina, sparfloxacina, pentamidina son capaces de ocasionar trastornos del intervalo de QT, bloquear los canales del potasio, o causar Torsades de Pointes, por ello se han de tener en cuenta a la hora de administrarlos conjuntamente con terfenadina (33).
El ketoconazol puede inhibir notablemente el metabolismo del astemizol o la terfenadina, probablemente por vía de la inhibición del sistema enzimático del cytocromo P-450 microsomal; el resultando será un incremento de las concentraciones en plasma del astemizol y principalmente su metabolito (desmetilastemizol) y de la terfenadina.
El incremento plasmático de astemizol sin alterar (y principalmente desmetilastemizol) o terfenadina sin modificar puede estar asociado con prolongaciones del QT. Similares alteraciones farmacoquinéticas en el astemizol o la terfenadina y los consecuentes efectos cardiatóxicos (prolongación del intervalo QT, paro cardíaco, y arritmias ventriculares [e.g. Torsades de Pointes]) pueden estar relacionadas con pacientes tratados con estos antihistamínicos concomitantemente con itraconazol. Por lo tanto, el astemizol y la terfenadina están contraindicados en pacientes que reciban ketoconazol o itraconazol (34, 35).
Es conveniente recomendar a los pacientes bajo tratamiento con fármacos antifúngicos estructuralmente relacionados con el ketoconazol e itraconazol, como son los triazoles (fluconazol), imidazoles (miconazol), nitroimidazoles (metronidazol) que se abstengan de tomar terfenadina o astemizol (Tabla III).
| Tabla III: Fármacos que pueden favorecer trastornos de repolarización cuando se administran concomitantemente con astemizol o terfenadina | ||
| Antibióticos | Fármacos | Antimicóticos |
| Claritromicina | Amiodarona | Ketoconazol |
| Eritromicina | Disopiramida | Itraconazol |
| Troleandomicina | Ecanida | Pentamidina |
| Flecanida | Triciclicos | |
| Procainamida | Haloperidol | |
| Quinidina | Probucol | |
| Sematilida | Tioridacina | |
| Stalol | ||
Incrementos en las concentraciones del plasma de loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina, también han sido relacionadas cuando se administra concomitantemente con ketoconazol. La curva de concentración-tiempo (AUC) de la loratadina se incrementa hasta un 300%, mientras AUC del descarboetoxiloratadina se incrementa un 73% (dosis: loratadina 10 mg/24 h-ketoconzol 200 mg/12 h). Sin embargo, no se han podido demostrar alteraciones clínicas o electrocardiográficas importantes y si existe alguna referencia a ellas es más bien un problema de índole individual. Incrementos de las concentraciones en plasma de la loratadina (AUC incremento del 180%) y la descarboetoxiloratadina (AUC incremento del 56%) se han observado en un número limitado de individuos que reciben una única dosis de 20mg de loratadina concomitantemente con una dosis diaria de ketoconazol, este incremento no se acompaña de cambios en el intervalo QT, 2, 6 y 24 horas después de la administración. La presencia de efectos adversos son similares en individuos que toman exclusivamente loratadina que en los que reciben loratadina, concomitantemente con ketoconazol (36).
Los preparados de cetirizina no tienen interacciones clínicas importantes en aquellos pacientes a los que se administra concomitantemente con ketoconazol, dado que en su metabolización no sigue la vía del CYP (3).
El incremento de las concentraciones en plasma de fexofenadina ha sido relacionado con la administración conjunta con ketoconazol (fexofenadina: 120 mg/12 h-ketoconazol 400 mg/24 h), la concentración plasmática se incrementa un 153%. Sin embargo, clínicamente no se aprecian efectos adversos o cambios en el intervalo del QT. Su no interferencia farmacológica vendría condicionada por no ser metabolizada a nivel hepático y su nula acción sobre los canales de K a nivel miocárdico.
Existe evidencia de que la quinina puede alterar la farmacocinética del astemizol. La quinina es metabolizada básicamente en el hígado siguiendo la vía específica citocromo P-450 microsomal, que como estamos viendo es responsable del metabolismo de diversas drogas (6, 7).
La administración conjunta de astemizol y quinina sulfatada, sobre todo cuando ambos fármacos se prescriben a altas dosis, se acompaña de un incremento de las concentraciones plasmáticas tanto de astemizol como de su metabolito desmetilastemizol y ello da lugar a alteraciones en el intervalo QT
Las concentraciones de astemizol y sus metabolitos pueden incrementarse también en pacientes a los que se recomienda astemizol concomitantemente con alimentos conteniendo quinina (agua tónica); dichos incrementos son pequeños y no se asocian con incremento significativo del intervalo QT siempre que el consumo sea limitado aproximadamente a 1 litro de agua tónica al día (aproximadamente 80 mg de quinina sulfatada). El consumo de cantidades importantes de quinina, en agua tónica, puede ser factor de riesgo en pacientes recibiendo astemizol.
Aunque interacciones entre terfenadina y quinina no han sido relacionadas hasta la fecha, la posibilidad de interacción existe, ya que la terfenadina al igual que el astemizol son metabolizados por el hígado siguiendo la misma vía del citocromo y en ambos antihistamínicos se han descrito similares efectos cardíacos cuando interaccionan con otras sustancias (14).
La administración oral de zumo de algunas frutas (pomelo) con terfenadina ha sido relacionado con el incremento de la biodisponibilidad de la terfenadina. Este incremento de la biodisponibilidad de la terfenadina está asociado con la prolongación del intervalo QT. La interacción entre el zumo de pomelo y la biodisponibilidad de terfenadina es consecuencia de la inhibición, probablemente prehepática, del sistema enzimático citocromo por algunos constituyentes en el zumo (17, 38, 39).
Hasta que pueda establecerse una relación clínica entre niveles de terfenadina e ingesta de zumos se debería recomendar no aplicar dicha asociación, ya que observaciones similares y aumento sustancial de la concentración plasmática, se han constatado con astemizol creemos que la actitud debe ser similar para ambos fármacos y quizas se podrá evitar un incremento del riesgo de serios efectos adversos a nivel cardíaco (40).
El mecanismo de acción de los antihistamínicos se basa en su acción antagonista-competitiva de la histamina por un mecanismo de bloqueo del receptor H1; como consecuencia de este bloqueo la histamina no tiene posibilidad de unión y por lo tanto no se activará. Este mecanismo se observa cuando se administran a dosis bajas; cuando las dosis administradas son elevadas en algunos antihistamínicos sobre todo de segunda generación (terfenadina, astemizol, loratadina) la inhibición puede ser de tipo no competitivo. La unión del receptor y el antihistamínico suele ser fácilmente reversible; sin embargo astemizol y terfenadina tienen una unión más fuerte y su disociación es más difícil; este hecho es interesante a la hora de plantearse estudios alergológicos en niños que se hallan en tratamiento antihistamínico.
La prescripción de antihistamínicos (especialmente de segunda generación) como antialérgicos implica que también pueden ser considerados como antiinflamatorios los estudios in vitro coinciden; que son capaces de inhibir la liberación de mediadores de la inflamación para poder obtener la misma acción in vivo sería necesario cantidades hasta mil veces superiores a las utilizadas para obtener unos efectos clínicos: ambas acciones (antihistamínica-antiinflamatoria) son independientes; mientras que una sería consecuencia de su efecto antagonista sobre los receptores H1, la antiinflamatoria/antialérgica es secundaria a su actuación directa sobre la membrana celular mediante unión iónica y actuación sobre los canales de calcio.
Muchos son los estudios que a nivel experimental existen en la literatura respecto a los hipotéticos efectos antialérgicos tanto in vivo como in vitro de los antihistamínicos y su interacción tanto a nivel celular como a nivel de mediadores de la inflamación (41, 42).
La administración de fármacos como azatadina, terfenadina, loratadina o cetirizina es capaz de inhibir significativamente, la liberación de algunos mediadores tales como histamina, cininas, PGD2 y LTC4 en el contenido del lavado nasal, tras test de provocación antígeno-específico; ello iría a favor de que razonablemente los antihistamínicos tengan un efecto "antidegranulación" (43-46).
La actividad "antidegranulante" de ciertos antihistamínicos, estaría relacionada con un efecto inhibidor de los iones de calcio; se ha podido demostrar con azelastina ketotifeno, terfenadina, loratadina, es decir prácticamente todos los antihiatamínicos. En la mayoría de casos no existe una relación entre la concentración de antihistamínico, inhibición de liberación de histamina e intercambio iónico, lo que sugiere que se trataría de un fenómeno independiente (47, 48).
La administración experimental de mequitazina ejerce un modesto efecto inhibidor sobre la liberación de histamina, en sujetos sanos. La terfenadina no modifica la concentración de histamina en sujetos con urticaria crónica (48, 49).
La inflamación es el fenómeno básico de la reacción alérgica. Henocq en 1984 estudia los efectos de la cetirizina usando la técnica de la ventana cutánea de Rebuck con abrasión de la piel, migración celular inducida por reacción antígeno-anticuerpo; la cetirizina tiene un potente efecto inhibidor sobre el acúmulo de eosinófilos a las 24 horas de la estimulación local antigénica (50, 51). Los efectos inhibidores de la cetiricina no han podido ser comprobados con terfenadina, loratadina o astemizol (52-54).
Este efecto de la cetiricina sobre el acúmulo de eosinófilos en el foco inflamatorio inducido por estimulación antigénica, también se ha observado cuando se utiliza el PAF como agente quimiotáctico (55). Redier et al han demostrado que la cetirizina inhibe el aflujo de eosinófilos y basófilos a nivel broncoalveolar (BAL) durante la reacción tardía asmática antígeno inducida (56).
En pacientes con urticaria crónica idiopática, la inyección intracutánea de PAF provoca la aparición de una reacción tardía de tipo edematoso, esta reacción puede ser inhibida por la cetirizina administrada en una dosis de 20 mg/día y ello sería lógico puesto que entre las acciones del PAF está la de inducir quimiotaxis de los eosinófilos (42). De manera similar la cetirizina también inhibe la reacción tanto inmediata como tardía que tiene lugar tras la inyección intradérmica de calicreina, y que contrasta con el nulo efecto que se observa tras la toma de dexclorfeniramina o loratadina (57, 58).
La instalación intratraqueal de PAF induce broncoespásmo asi; como una acumulación de eosinófilos en el fluido broncoalveolar, este aflujo de eosinófilos puede ser inhibido por la cetirizina (53) pero no es este el único antihistamínico H1 capaz de inhibir dicha migración, también puede ser frenada por la administración intravenosa de una dosis muy alta dosis de ketotifeno (1 mg/kg) (59); antihistamínicos de uso tópico como la azelastina o levocabastina (60-62) también poseen esta doble peculiaridad antihistamínica y antiinflamtoria-antialérgica: en ambos se ha podido constatar inhibición de la migración de las células implicadas en la reacción inflamatoria tanto a nivel nasal como en secreción lacrimal así como disminución de la expresión de moléculas de adhesión ICAM-1 (63).
Todos estos datos evidencían que algunos antagonistas H1 poseen diversas propiedades y no siempre relacionadas directamente con el receptor H1, pero de gran relevancia, puesto que amplían el campo de actuación en variedad de situaciones clínicas no relacionadas directamente con el antagonismo de la histamina (64).
En resumen, no sólo se ha podido demostrar una inhibición de la liberación de mediadores sino que también tienen una acción directa sobre las células (eosinófilos,neutrófilos,basófilos) inhibiendo su migración con disminución de la expresión de las moléculas de adhesión ICAM-1 (65, 66).
La prescripción de los antihistamínicos en el asma bronquial ha estado sometida a controversia (67) e incluso en un principio se consideró contraindicada ya que su efecto sobre el moco lo hacía desaconsejable. El grupo de antihistamínicos de primera generación no parece tener una acción broncodilatadora significativa cuando se utilizan dosis terapéuticas capaces de controlar la rinitis; dosis más elevadas dan lugar a efectos secundarios notables. Los antihistamínicos de segunda generación sí podrían estar indicados en esta situación ya que como acabamos de ver, la mayoría de ellos poseen una acción antialérgica-antiinflamatoria y es precisamente la inflamación lo que define a la enfermedad asmática (68-70). La cetiricina tiene potenciales efectos brocodilatadores como el salbutamol a dosis terapéuticas sin que sepamos cuál es exactamente el mecanismo implicado. Otros antihistamínicos como ketotifeno, azelastina, loratadina, cetirizina, terfenadina, astemizol son capaces de proteger del broncoespasmo inducido por histamina; también se han aportado estudios de protección de broncoespasmo frente aire frío, esfuerzo etc. (71-74).
La prescripción de antihistamínicos especialmente de segunda generación, a niños entre tres y 12 años, no supone ningún problema. Entre los tres y cinco años hemos de ser muy estrictos a la hora de su prescripción y de su dosificación (dado que se administará en forma de jarabe, pensar en su vehículo: zumo, alcohol...); en niños de edades comprendidas entre seis y 12 años la dosis habitual recomendada es la mitad de la dosis de adulto; niños con edad de 12 años o superior la dosis a prescribir será la de adulto.Las dosis habituales de todos ellos es de 10 mg/24 horas, excepto para la terfenadina y fexofenadina que la dosis es de 120 mg/24 horas.
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