ALLERGOL. ET IMMUNOPATHOL., 1998;26(5):228-233
ORIGINAL ARTICLES
Estudio de la relación entre la concentración plasmática total de IgE y la prevalencia de las distintas clases RAST (Radio-Allergo-Sorbent-Test) de alergia
E. San Martín Ciges*, J. Chesa-Jiménez*, M. Sanmartín Gil**, G. Ruiz Hernández* y J. L. Moreno Frígols*
*Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínico Universitario de Valencia. **Médico de familia. Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínico Universitario. Valencia.
RESUMEN
El objetivo del presente estudio (observacional no controlado) es analizar la prevalencia de cada clase RAST de alergia en función de la concentración de IgE ([IgE]) total sérica para establecer la relación existente entre dicho valor de [IgE] total y la probabilidad de obtener una determinada [IgE] específica.
Se han empleado las [IgE] totales, obtenidas mediante radioinmunoanálisis y los resultados del RAST de cada uno de los 611 pacientes (de ambos sexos entre cinco y 15 años) del Laboratorio de Radioinmunoanálisis del Hospital Clínico de Valencia. Como modelo matemático se ha utilizado el Logit. Se establece una relación matemática [p = 1 / (1 + K-1 * IgE-ß)], que permite calcular la probabilidad de obtener una determinada clase RAST de alergia, para cada [IgE] total. Del modelo propuesto se establece que para una [IgE] total plasmática menor o igual a 17,0 kU/l (11,5 - 23,3) la probabilidad de obtener una [IgE] específica menor de 0,35 kU/l, es decir, ausencia de alergia, es del 95%. Para una [IgE] total de 23,32 kU/l (16,43 - 30,91) existe un 95% de probabilidad de que el resultado del RAST sea negativo o levemente positivo. Para una [IgE] total del orden de 62,6 kU/l (49,20 - 76,55) se obtendrían [IgE] específicas de las clases 0, 1 ó 2.
El modelo propuesto permite predecir el resultado de la clase RAST de alergia más probable conocida [IgE] total, lo cual, además de facilitar el diagnóstico alergológico posibilita, en algunos casos, prescindir del RAST con el consiguiente ahorro económico y de tiempo.
Palabras clave: Alergia. IgE. Radioinmunoanálisis. Modelo predictivo.
Allergol et Immunopathol 1998;26:228-33.
INTRODUCCIÓN
La alergia (hipersensibilidad tipo I) se describe como una reacción inmunológica alterada en cuya génesis está implicada una reacción antígeno-anticuerpo (1). Tal anomalía del sistema inmunitario está ligada a los anticuerpos reagínicos identificados como pertenecientes a una clase particular de inmunoglobulinas, las IgE (2, 3). Esta IgE presenta, a través de su Fc, alta afinidad por los receptores específicos presentes en la membrana de los mastocitos y de los basófilos. La unión de los alergenos específicos a las IgE (como mínimo dos) ligadas sobre la membrana de estas células desencadenan una secuencia de reacciones que conducen a la síntesis y liberación de mediadores bioquímicos (histamina, leucotrienos, etc.) responsable de la sintomatología alérgica (4, 5).
La IgE total sérica es la suma de las IgE específicas a los diferentes antígenos. Por tanto, la concentración total de IgE estará elevada si hay un amplio número de antígenos contra los cuales existen anticuerpos IgE específicos, o si la concentración de anticuerpos IgE específica frente a antígenos individuales es elevada. Por otra parte, es probable encontrar concentraciones de IgE ([IgE]) sérica total bajas o normales en pacientes sin atopía o alérgicos a pocos antígenos (6).
La [IgE] total en plasma es muy baja y requiere para su determinación métodos de radioinmunoanálisis (RIA) (7).
En el diagnóstico de enfermedades alérgicas el estudio de anticuerpos IgE específicos es de gran interés. De entre los numerosos inmunoanálisis para determinar IgE específica, el RAST (Radio-Allergo-Sorbent-Test) es el más frecuentemente utilizado (5).
Las [IgE] varían con la edad, aumentando progresivamente hasta los cinco años, sin marcados cambios entre cinco y 15 años y alcanzando los niveles de los adultos alrededor de los 20 años, decreciendo a partir de esa edad (8, 9). Además, se puede observar una disminución en la [IgE] específica tras el desencadenamiento de una reacción alérgica, ya que la producción de IgE específica puede retardarse tras la reacción (10), así como tras un largo período sin exposición al alergeno (11).
Las [IgE] están generalmente más elevadas en sujetos atópicos que en no atópicos (1, 12, 13).
El objetivo del presente estudio es analizar la prevalencia de cada clase RAST de alergia en función de la concentración plasmática total de IgE, así como establecer, si es posible, la relación existente entre dicho valor de [IgE] total y la probabilidad de obtener una determinada concentración de IgE específica, es decir, de obtener una determinada clase RAST de alergia.
Se pretende estimar un modelo matemático que permita conocer qué porcentaje de clases cero, cero y uno, y cero, uno y dos se darán en un paciente que presente una [IgE] total dada, pudiendo con este modelo predecir, para cada valor de [IgE] total, la probabilidad de obtener una determinada [IgE] específica.
MATERIAL Y MÉTODO
La determinación de IgE total se ha realizado utilizando Pharmacia CAP System IgE RIA y la de las concentraciones de los distintos tipos de IgE específicas mediante Pharmacia CAP System RAST® RIA (Pharmacia, Uppsala, Suecia), usando un contador de radiación * automatizado por centelleo sólido LKB 1277 Gammamaster de Wallac® (Wallac, Turku, Finlandia). El cálculo de resultados se realizó de manera automática mediante los programas informáticos RIACALC y Phamas, suministrados, respectivamente, por Wallac y por Pharmacia. Dicho análisis han sido efectuados durante los años 1994-1997 en el Laboratorio de Radioinmunoanálisis del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Los pacientes incluidos en este trabajo son de ambos sexos y de edades comprendidas entre cinco y 15 años, todos ellos pertenecientes al área de influencia sanitaria del Hospital Clínico Universitario de Valencia.
Para realizar el estudio se ha tomado, en primer lugar, los resultados de 611 análisis (determinación de IgE total e IgE específicas).
El valor de IgE específica a cada alergeno se expresa en kU/l. Dicho valor ha sido codificado por el fabricante en siete posibles categorías que van desde cero hasta seis, quedando cada clase establecida tal como se muestra en la tabla I. Estas categorías son las que, junto al valor de [IgE] específica se remiten al clínico en los resultados como clase RAST de alergia.
| Tabla I | |||
| Clases de RAST estudiadas en función de [IgE] específica | |||
| Clase | Inferior a | Superior a | Concentración de anticuerpos |
| RAST | (en kU/l) | (en kU/l) | IgE específicos |
| 6 | | 100 | Muy elevado |
| 5 | 100 | 50 | Muy elevado |
| 4 | 50 | 17,5 | Muy elevado |
| 3 | 17,5 | 3,5 | Elevado |
| 2 | 3,5 | 0,7 | Moderado |
| 1 | 0,7 | 0,35 | Leve |
| 0 | 0,35 | | Ausente o indetectable |
De ese modo, para cada paciente se conocía la IgE total, la clase de cada concentración de IgE específica y el número total de análisis efectuados (número total de IgE específicas determinadas).
Se decidió eliminar a priori a todos los pacientes para los cuales el número de análisis de IgE específicas fuera inferior a cinco (ya que con tan pocas determinaciones se podría, si no se acierta en seleccionar los alergenos adecuados a investigar, obtener falsos negativos). También se eliminaron aquéllos cuya concentración de IgE total era superior a 2.000 kU/l (porque este es el valor máximo de la curva estándar utilizada en la determinación, perdiendo fiabilidad resultados mayores). Como consecuencia, de los 646 pacientes iniciales quedaron 611 pacientes. A partir de esta muestra se procedió a unir a aquellos pacientes con un mismo valor de [IgE] total. Esta acción está justificada dado que el objetivo del estudio es determinar para qué valor de [IgE] total es de esperar un porcentaje de clases cero, cero y uno, o cero uno y dos, superior al 95%, no considerando efecto sujeto (no se dio el caso de analíticas repetidas a un mismo paciente en el período). Se ha estimado que dos pacientes tenían un mismo valor de IgE total si la parte entera de dicho valor (kU/l) coincidía. El resultado fue una muestra con 352 valores de IgE total (correspondientes a los 611 pacientes) así como el porcentaje de cada una de las clases RAST presentes para dicha IgE total ([IgEt]), siendo esta la muestra empleada en el estudio.
Como modelo matemático en el tratamiento de los datos se ha utilizado el logit (14, 15).
RESULTADOS
La tabla II resume la descriptiva de las principales variables empleadas en el estudio. Se ha comprobado que para valores de concentración de IgE total menores o iguales a un determinado valor (tabla III) el porcentaje de clases cero (ausencia de hipersensibilidad tipo I), cero y uno (ausencia o presencia leve de hipersensibilidad tipo I) y cero, uno y dos (ausencia o presencia de leve a moderada de esta patología) es superior al 95%, observándose sólo clases superiores (tres a seis) en proporción más elevada que el 5% cuando el valor de [IgE] total supera dicho umbral.
| Tabla II | ||||
| Variables empleadas en el estudio | ||||
| Variable | Media | D.E. | Mínimo | Máximo |
| [IgEt] | 390,28 | 391,40 | 2,00 | 1985,00 |
| Casos | 30,67 | 25,55 | 5,00 | 163,00 |
| P0 | 0,74 | 0,22 | 0,00 | 1,00 |
| P1 | 0,03 | 0,06 | 0,00 | 0,60 |
| P2 | 0,09 | 0,10 | 0,00 | 0,56 |
| P3 | 0,07 | 0,09 | 0,00 | 0,83 |
| P4 | 0,03 | 0,04 | 0,00 | 0,33 |
| P5 | 0,03 | 0,05 | 0,00 | 0,33 |
| P6 | 0,01 | 0,03 | 0,00 | 0,20 |
| Casos representa el promedio de determinaciones de IgE específica para cada valor de [IgE] total ([IgEt]); Pn: proporción de clase n en el total de determinaciones de IgE específica. | ||||
Tabla III | ||
| Valores umbrales estimados por el modelo propuesto para cada grupo estudiado | ||
| Grupo | Valor umbral | I. C. (95%) |
| % clase 0 | 17,0 | (11,5 - 23,3) |
| % clase 0 + 1 | 23,3 | (16,4 - 30,9) |
| % clase 0 + 1 + 2 | 62,6 | (49,2 - 76,5) |
| Valor umbral de IgE total a partir del cual la proporción p es igual a 95%. I.C.: intervalo de confianza. | ||
Para contrastar esta hipótesis se ha estimado un modelo de comportamiento del porcentaje de dichas clases de alergia en función de [IgE]. Puesto que la variable dependiente es una proporción o probabilidad, el modelo más aconsejable es el Probit o el Logit (las estimaciones serán análogas con ambos por lo que se ha optado por el Logit).
Dicho modelo para este caso especifica que:
Log (p/1 - p) = * + ß * F ([IgEt]
(ec. 1)
donde p es la proporción de clases cero y uno que se obtienen para una [IgE]; [IgEt] es el valor de concentración de IgE total: F ([IgEt]) es una función de [IgEt] y * y ß son parámetros a estimar.
La función F ([IgEt]) que mejor ajuste presenta es el logaritmo de [IgE] total, por lo que el modelo queda:
Log (p/1 - p) = * + ß * Log ([IgEt] G p/1 - p = K ([IgEt])ß
(ec. 2)
donde K es e*.
Los resultados de estimar el citado modelo para el porcentaje de clase 0, para el porcentaje de clases 0 +1, y para el porcentaje de clases 0 + 1 +2 se representan en la tabla IV.
| Tabla IV | |||
| Resultados de los parámetros de la estimación del modelo propuesto | |||
| Grupo | * | ß | K |
| Clase 0 | 4,831 (0,121) | 0,665 (0,022) | 125,336 |
| Clase 0 + 1 | 5,086 (0,130) | 0,680 (0,023) | 161,741 |
| Clase 0 + 1 + 2 | 5,907 (0,168) | 0,716 (0,029) | 367,602 |
| Parámetros * y ß (desviación estándar) y constante K (véase ec. 2). | |||
| Clase n + p indica clases inferiores a (p + 1). | |||
Como prueba de bondad de los ajustes se ha utilizado la prueba *2, que toma los valores de 1.249, 1.116 y 672 para las clases 0, 0 + 1 y 0 + 1 + 2 respectivamente, con 350 grados de libertad.
Si se escribe este modelo según la ecuación 2, despejando p se obtiene:
p = 1 / (1 + K-1 * IgE-ß)
(ec. 3)
donde según se considere una definición u otra de p varía, principalmente, el valor de K estimado y no el de ß.
Si, por el contrario, despejamos [IgE] en función de p se obtiene:
(ec. 4)
Las representaciones gráficas de dicho modelo, para el porcentaje de las diferentes clases se muestran en la figura 1, en la que se representa, a modo de ampliación, el intervalo de 80-99% de porcentaje de clases para una [IgE] que oscila ente 0-600 kU/l.
Partiendo de las estimaciones realizadas podemos obtener el valor umbral de [IgE] a partir del cual la proporción p es igual al valor que queramos prefijar, así como el intervalo de confianza. Para un p del 95% (p = 0,95), dichos valores calculados para el porcentaje de clases 0, 0 + 1 y 0 + 1 + 2 se muestran en la tabla III.
DISCUSION
Aproximadamente el 10% de la población mundial sufre algún tipo de enfermedad alérgica, con un notable predominio en los países industrializados. Además, es muy frecuente en España, principalmente en niños y jóvenes (y también en sus padres), la sospecha de padecer algún tipo de alergia. Todo ello provoca que la consiguiente demanda de las pruebas alergológicas específicas sea muy elevada. Aunque conviene recordar que, ante un cuadro clínico indicativo de padecer una alergopatía, la premisa fundamental es una correcta y minuciosa anamnesis que deberá ser completada, si procede, con los estudios analíticos oportunos.
Es bien conocido que la mayoría de los médicos de Atención Primaria e incluso los especialistas de ambulatorios y pequeños hospitales no puede disponer, en sus centros sanitarios, de la determinación analítica de las concentraciones plasmáticas de IgE específicas, aunque sí suelen tener fácil acceso a la determinación de la [IgEt]. En estos casos, para la realización del RAST es necesario remitir las muestras plasmáticas, e incluso en algunos casos al propio paciente, a un centro de referencia. Además, debido a que las muestras se envían a un laboratorio de referencia, se suele solicitar que en este se realice también la determinación de la concentración de IgE total; por tanto, el médico responsable del paciente no tiene acceso al resultado de la IgE total hasta que recibe los resultados completos de la analítica y por ello no puede decidir sobre la conveniencia o no de realizar el RAST una vez conocido el valor de la [IgE] total y, por supuesto, teniendo en cuenta la situación clínica de cada paciente (que teóricamente es él quien mejor conoce). Como consecuencia de todo ello es muy frecuente la realización del RAST en todos los pacientes a los cuales se les ha solicitado estos análisis, no siguiéndose ningún criterio de selección basado en el resultado de la determinación de IgE total.
Con este trabajo se pretende facilitar la asistencia sanitaria en lo referente al diagnóstico de alergias, sobre todo en aquellos centros sanitarios en los que no se dispone de capacidad analítica para realizar pruebas específicas (como la determinación de concentraciones de IgE específicas mediante RAST) y sin embargo, sí pueden obtenerse las concentraciones plasmáticas de IgE total. Para ello, se propone un método que permita, conociendo [IgEt], predecir con qué probabilidad se obtendrá una determinada clase RAST de alergia, lo cual, junto a una buena anamnesis, ayudaría a decidir la conveniencia o no de realizar estas pruebas específicas. Todo ello sin olvidar que las [IgEt] pueden estar aumentadas por mecanismos no atópicos, tales como infestaciones por helmintos, aspergilosis, mieloma IgE o SIDA (1, 6, 16). Este hecho deberá tenerse en cuenta antes de realizar un diagnóstico basado en un simple determinación de IgE total.
En cualquier caso, con este trabajo únicamente se pretende proponer un método aproximado y sencillo a disposición del clínico (especialmente a nivel de Atención primaria y otros centros no especializados en alergias) que sirva como ayuda, junto con la anamnesis y la clínica, para decidir sobre la conveniencia de realizar pruebas específicas ante una sospecha de hipersensibilidad tipo I. Con este trabajo se ha propuesto una función matemática que representa la relación entre [IgEt] y la probabilidad de obtener un valor u otro en las determinaciones de IgE específicas mediante RAST.
La citada relación (expresada en las ecuaciones 3 y 4, cuyos parámetros aparecen en la tabla IV para cada uno de los tres grupos de clase de RAST estudiados) ha mostrado en la prueba de bondad de ajuste *2 unos valores que aparentemente no muestran un buen ajuste. Sin embargo, si se tiene en cuenta el elevado número de datos (611 determinaciones de IgE total y 10.747 de IgE específica), la gran diversidad de la población estudiada (5-15 años de edad y ambos sexos) y por supuesto que se intenta ajustar a una función matemática un comportamiento fisiológico, el mero hecho de que el modelo se haya ajustado a los datos con ese valor *2 puede considerarse un buen resultado. En cualquier caso, las variaciones derivadas de lo anteriormente expuesto quedan expresadas en los intervalos de confianza que acompañan a los valores umbrales en la tabla III y deberán tenerse en cuenta al aplicar los modelos propuestos. También conviene dejar claro que esta relación refleja la tendencia de comportamiento de la población y no la de cada individuo concreto.
En la tabla IV se puede apreciar que el parámetro ß es negativo, como cabía esperar, dado que a medida que aumenta el valor de [IgEt], menor es la probabilidad de obtener valores de [IgE] específica bajos. También se observa que un incremento en el número de clases consideradas dentro del porcentaje sólo afecta de forma significativa al valor de la constante K y no al efecto del IgE total.
La relación que se ha obtenido entre el valor de [IgEt] y los niveles de [IgE] específicas a cada alergeno expresada en la ecuación 4, se ha representado gráficamente en la figura 1 en el intervalo de 80-99% de porcentaje de clases para una [IgE] comprendida en el intervalo 0-600 kU/l. Dicha relación matemática permite calcular para cada valor de [IgEt] la probabilidad de obtener unos determinados valores de concentración en las determinaciones de IgE específicas. Es decir, permite predecir, para cada valor de [IgEt], la máxima clase RAST de alergia que con mayor probabilidad se obtendrá al realizar esta técnica.
Figura 1.--Representación gráfica de la variación de la probabilidad de obtener hasta una determinada clase máxima de alergia según [IgEt].
En concreto, del modelo propuesto se establece que para una concentración plasmática de IgE total menor o igual a 17,1 (11,5 - 23,3) kUI/l la probabilidad de obtener una concentración de IgE específica menor de 0,35 kU/l, es decir, ausencia de anticuerpos, es del 95%, por lo que, siempre dependiendo de la anamnesis, podría prescindirse de realizar el RAST. Para un valor de [IgEt] de 23,3 (16,4 - 30,9) kUI/l existe un 95% de probabilidad de que las determinaciones de IgE específicas den un resultado negativo o levemente positivo. De manera que también podría, en la mayor parte de los casos, evitarse la realización de dicha determinación específica. Por último y para una [IgEt] del orden de 62,6 (49,2 - 76,5) kUl/l se obtendrían [IgE] específicas inferiores a 3,5 kU/l, es decir, de clases cero, uno o dos. En estos casos, en función de la anamnesis y de la clínica del paciente, puede decidirse la realización del RAST o repetir la determinación de IgE total pasado un tiempo.
De una manera aproximada y mucho más sencilla se puede predecir, para cada valor de [IgE] total, la probabilidad de obtener un resultado de clase 0, 0 + 1 y 0 + 1 + 2, extrapolando dicho valor de [IgEt] con cada una de los trazos correspondientes en la gráfica 1.
Ello permitiría, en todos aquellos pacientes en los que la anamnesis y la [IgEt] lo indicaran, prescindir de la realización del RAST u otras pruebas específicas con las consiguientes ventajas, entre las que cabe destacar el ahorro de tiempo y especialmente un importante ahorro económico. En cualquier caso, este método puede utilizarse simplemente para tener una idea predictiva de lo que se puede obtener en las pruebas específicas antes de recibir los resultados de estas, sin llegar a prescindir de ellas en base a este modelo. Por último, conviene resaltar que la puesta en práctica de este método predictivo con los datos almacenados correspondientes a pacientes posteriores a los empleados en este trabajo, a dado unos resultados satisfactorios en más del 94% de los casos. Es decir, que de todos aquellos resultados de IgE total, en los que según el modelo propuesto cabía esperar un resultado negativo en el RAST, se ha cumplido en el 94,5% obteniéndose en el 5,5% restante una clase 1 de RAST.
SUMMARY
The aim of this study was to analyze the prevalence of every RAST (Radio-Allergo-Sorbent-Test) class in terms of total IgE serum level, and to establish the existing relationship between the total IgE leval and the probability to obtain a definite specific IgE concentration.
The analyzed sample was 352 total IgE values obtained by means of RIA in 611 patientes of both sexes and ages from 2 to 20 years, and the RAST results of every one of them. As mathematical model, Logit was used.
It was established a mathematical function [p = 1 / (1 + K-1 * IgE-ß)], which allows to calculate the probability to obtain a definite RAST class of allergy for a definite total IgE level. The propounded model establishes that, for a plasmatic IgE level lower or equal to 17.0 kU/l (11.5 - 23.3), the probability to obtain a specific IgE concentration lower than 0.35 kU/l (absence of allergy) is 0.95. For a total IgE level of 23.32 kU/l (16.43 - 30.91) there is a probability of 0.95 that RAST result to be negative or slightly positive. Finally, for a total IgE level of 62.6 kU/l (49,20- 76,55) specific IgE levels of classes 0 or 1 or 2 would be obtained.
The mathematical model allows to predict the most probably RAST class of allergy result once known the total IgE level. It makes easier the allergological diagnostic and facilitates, in some cases, to omit the RAST, with the resulting saving of time and money.
Key words: Allergy. IgE. RIA. Predictive model.
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Correspondencia:
Jesús Chesa-Jiménez
Servei de Medicina Nuclear
Hospital Clínic Universitari
Avda. Vicente Blasco Ibáñez, 17
46010 Valencia
