MESA REDONDA: INMUNOTERAPIA EN EL TERCER MILENIO
Inmunoterapia en patología no alérgica
T. Español
Unidad de Alergología.
Hospital Valle Hebron.
Barcelona.
RESUMEN
El tratamiento de las enfermedades inmunológicas, como las inmunodeficiencias primarias (PID) y las enfermedades autoinmunes, ha mejorado de forma importante en los últimos años, debido a un mejor conocimiento de los mecanismos involucrados en cada una de ellas, que dirigen nuevas intervenciones terapéuticas.
La terapia de sustitución con gammaglobulina iv., el trasplante de células de progenitor hematopoyético y la utilización de algunas citocinas, para mejorar la respuesta inmune, ha cambiado el pronóstico y la calidad de vida de muchos PID.
La modulación inmune con fármacos anti-proliferantes y la utilización de anti-citocinas o el receptor de citocina MoAb se han introducido en las enfermedades autoinmunes con muy buena respuesta.
En un futuro próximo, se introducirán muchas otras moléculas en la terapia de estas enfermedades.
Palabras clave: Inmunoterapia no alérgica. Gammaglobulina. Inmunodeficiencias primarias. Enfermedades autoinmunes. Citocinas. Trasplante de progenitor hematopoyético.
SUMMARY
Therapy of immunological diseases such as Primary immunodeficiencies (PID) and Autoimmune diseases has improved greatly in the last years due to a better knowledge of the mechanisms involved in each one which guide new therapeutic interventions. Substitution therapy with iv. Gammaglobulin, transplantation of haematopoietic progenitor cells and the use of some citokines to improve immune response has changed prognosis and quality of life of many PID.
Immune modulation with anti-proliferative drugs and the use of anti-citokines or cytokine-receptor MoAb have been introduced in autoimmune diseases with very good response.
Many other molecules will be introduced in therapy of these diseases in a near future.
Key words: Non-allergy immunotherapy. Gamma-globulin. Primary immunodeficiencies. Autoinmune diseases. Citokines. Haematopoyetic progenit trans-plantation.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades por alteraciones de la respuesta inmunológica pueden ser debidas a:
defectos de la respuesta: primarios o secundarios
respuesta excesiva frente a substancias reconocidas como antígenos (alergenos)
respuesta anómala frente a antígenos propios: enfermedades autoinmunes
Los tratamientos de estas enfermedades han experimentado grandes cambios que conllevan una mayor eficacia ya que van dirigidos a sustituir o modular los mecanismos fisiopatogénicos involucrados.
El tratamiento de las enfermedades por Defecto Inmunológico Primario (IDP) (1) consistirá en sustituir las células responsables de la respuesta inmune o los elementos sintetizados por dichas células (anticuerpos, citocinas y factores del complemento). Entre los tratamientos sustitutivos más utilizados en la actualidad hay :
1) Tratamiento con Gammaglobulinas (G.G*) (2). En los déficits de la síntesis de anticuerpos (Hipo-Agammaglobulinemias, déficits de subclases de la IgG con mala calidad de anticuerpos específicos, defectos combinados de células B y T (en la IDSC previo al trasplante de médula ósea, en el síndrome de hiper-IgM, en el síndrome de Wiskott-Aldrich con infecciones bacterianas, etc) .
Las pautas actuales consiguen mantener unos niveles de IgG cercanos a los valores normales para cada edad, con mejoría o desaparición de las manifestaciones clínicas y restitución a una vida normal.
2) Tratamiento sustitutivo de los defectos de las células T con el trasplante de progenitores hematopoyéticos (médula ósea, sangre de cordón umbilical o sangre periférica enriquecida en CD34 tras movilización de dichas células precursoras y leucaféresis) (3): en todas las formas de IDSC, en las inmunodeficiencias combinadas, en el síndrome de hiper-IgM, en el síndrome de Wiskott-Aldrich, etc.
La reconstitución inmunológica a largo plazo de estos enfermos es casi completa en un elevado porcentaje de casos, siendo el grado de histocompatibilidad donante-receptor uno de los principales factores pronósticos. Se comenta nuestra experiencia en IDP.
3) Tratamiento con citocinas: utilización del IFN* en la enfermedad granulomatosa crónica (estimulando alguno de los mecanismos oxidativos no-NADPH dependientes) (4) y con rIL-2 en algunos casos de inmunodeficiencia común variable.
4) Tratamiento de los déficits del complemento con plasma fresco (déficit de C3, C2) utilizado únicamente en situaciones agudas graves, y con factores aislados como en el caso del edema angioneurótico familiar, por defecto del C1 inhibidor C1INH (5).
El tratamiento de los defectos secundarios debe iniciarse con la corrección, lo más rápida posible, de las causas responsables:
de las perdidas proteicas en las diarreas crónicas, lesiones cutáneas extensas, grandes quemados, etc. Pueden utilizarse G.G.ev en períodos cortos para favorecer la recuperación y evitar infecciones sistémicas. En las neoplasias linfoides B puede utilizarse tratamiento sustitutivo continuado cuando las cifras de IgG sean inferiores a 300-350 mg% y riesgo de infección bacteriana .
de las células de la respuesta inmune, como en las neutropenias tras inmunosupresores/citostáticos o radiaciones, se utilizan de forma transitoria estimuladores de colonias (GM-CSF, G-CSF) (6).
en las formas adquiridas del edema angioneurótico secundarias a procesos linfoproliferativos B, o por anticuerpos anti-C1INH, las pautas de tratamiento varían según la causa desencadenante.
En algunas ocasiones queremos producir un defecto de la capacidad de respuesta inmunológica frente a unos determinados antígenos, como ocurre en los trasplantes de órganos y células hematopoyéticas para obtener una tolerancia de los mismos. En estos casos se utilizan inhibidores inespecíficos del crecimiento celular (inmunosupresores) y de la respuesta inflamatoria inespecífica (corticoides), pero también inhibidores de la respuesta específica como son: el bloqueo de la síntesis de IL-2 (CyA, FK506) (7), de las propias células T, de los receptores de la IL-2 (8), o de las moléculas de adhesión con Ac.monoclonales anti-CD3, anti-CD4, anti-IL-2R o anti-LFA1, entre otros.
En las enfermedades autoinmunes se utilizan igualmente inmunosupresores como los inhibidores del crecimiento celular, anti-inflamatorios en la 1ª fase para disminuir la respuesta inespecífica (corticoides) y más recientemente inhibidores de las funciones específicas de la respuesta T como la CyA, que inhibe la síntesis de IL-2 (9) y algunos Ac. monoclonales anti-TNF y anti-TNFR (10) en las formas graves de A.R. y enfermedad de Crohn, con resultados esperanzadores.
La utilización de G.G.ev a dosis altas se ha demostrado efectiva como tratamiento inmunomodulador en algunas enfermedades autoinmunes como la PTI, otras citopenias, en la miastenia gravis, etc y algunas enfermedades inflamatorias como el síndrome de Kawasaki.
Los mecanismos responsables de la acción moduladora de las G.G son varios y su acción es distinta en diferentes situaciones patológicas. La disminución de la síntesis de mediadores inflamatorios, el bloqueo de receptores Fc, la neutralización de super-Ag´s, etc son algunos de los mecanismos demostrados en numerosos trabajos (11).
Es evidente que un mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatogénicos implicados en las enfermedades inmunológicas están abriendo nuevas vías de tratamiento y entre ellas la utilización de citocinas recombinantes o anticuerpos anti-citocinas y sus receptores son un capítulo nuevo y prometedor.
Nos referimos en este texto a los tratamientos con G.G. de molécula entera y en administración e.v. para obtener niveles adecuados.
BIBLIOGRAFÍA
1.Primary Immunodeficiency Diseases. Report of an IUIS Scientific Group. Clin Exp Immunol. 1999;18suppl 1:1-28.
2.Rosen FS, Seligmann F (eds.). Intravenous Immunoglobulin: A review. Eibl M, Wedgwood RJ. En: Immunodeficiencies. Switzerland: Harwood Ac Press; 1993. p. 659-88.
3.Fischer A. Thirty years of Bone marrow transplantation for severe combined Immunodeficiency. N Engl J Med 1999;340:559-561.
4.Weening RS, Leitz GJ, Seger RA. Recombinant human interferon-gamma in patients with chronic granulomatous disease. European follow-up study. Eur J Pediatr 1995;154:295-6.
5.Treatment of hereditary angioedema witha vapor-heated C1 inhibitor concentrate. N Engl J Med 1996;334:1630-4.
6.Dale DC et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte CSF for treatment of severe chronic neutropenia. Blood 1993;81:2496-502.
7.Storb R et al. Methotrexate and cyclosporin versus cyclosporine alone for prophilaxis of acute graft-versus host disease after marrow transplantation for leukemia. N Engl J Med 1986;314:729-35.
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9.Kruger K. Use of cyclosporin A in chronic polyarthritis and other rheumatic diseases. Z Rheumatol 1995;54:89-95.
10.Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis-A randomized controlled trial. Ann Inter Med 1999;130:478.
11.Yu Z, Lennon VA. Mechanism of intravenous Immune globulin therapy in antibody-mediated autoimmune diseases. N Engl J Med 1999;340:227-8.
