MESA REDONDA: ACTUALIZACIÓN EN ALERGIA PEDIÁTRICA (I). MARCADORES DE LA INFLAMACIÓN EN ALERGIA RESPIRATORIA
(Moderador: J. I. Sierra)
Moléculas de adhesión y asma
M. Álvaro
Sección de Alergia e Inmunología Clínica.
Unidad Integrada de Pediatría.
Hospital San Joan de Déu.
Hospital Clínic.
Universidad de Barcelona.
RESUMEN
Los marcadores de la inflamación en el asma pueden ayudar en el pronóstico, diagnóstico y monitorización de la enfermedad respiratoria. Las moléculas de adhesión (MA) son glicoproteínas de membrana que intervienen en el contacto entre dos células o entre la célula y la matriz extracelular. Su objetivo es el de mantener el contacto entre dos células el tiempo necesario para que se produzca la comunicación entre ambas y se lleve a cabo la función indicada. Las funciones primordiales de las MA son facilitar la adhesión de leucocitos circulantes al endotelio vascular con la posterior migración transendotelial contribuyendo, con ello, a la perpetuación de la reacción inflamatoria en el asma bronquial. Las MA pueden actuar como receptores o como ligandos específicos para estos receptores y son expresadas tanto en leucocitos y células endoteliales como en células epiteliales. Hay varias familias de MA que permiten estas interacciones y que colaboran en la especificidad del reconocimiento celular en la reacción inmunológica. Las más conocidas son las selectinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas que actúan a modo de cascada.
En el asma bronquial, la reacción inflamatoria consta de tres procesos secuenciales: la fase de reconocimiento-activación, fase de inflamación y fase de resolución. Es en la segunda fase o de inflamación donde actúan las MA. La regulación positiva de la E-selectina, seguida por la de ICAM-1 en la superficie de la célula endotelial, conduce secuencialmente a la adhesión, primero de los neutrófilos y después de los linfocitos y monocitos en respuesta al estímulo antigénico. La adhesión inicial laxa de los leucocitos al endotelio vascular, activada por contacto o por citocinas, se lleva a cabo mediante las selectinas. En la microvasculatura, la fuerza del flujo empuja a los leucocitos adheridos, provocando la desaparición de las interacciones selectina-ligando, las cuales vuelven a formarse rápidamente en sentido descendente a medida que el leucocito se va moviendo. El resultado es el rodamiento del leucocito esférico a lo largo de la superficie del endotelio. Este leucocito se va activando y reordena su citoesqueleto pasando a tener una forma aplanada y aumentando la afinidad de sus integrinas por los ligandos endoteliales. Posteriormente se produce la transmigración del leucocito hacia los tejidos. Este leucocito puede morir en unos días, puede activarse o salir por los vasos linfáticos. Los monocitos activados que se localizan en los tejidos extravasculares se diferencian a macrófagos que son las células efectoras finales de la reacción inflamatoria.
La importancia del conocimiento de la estructura de las MA y de sus funciones viene dada por el hecho de la posible actuación farmacológica sobre ellas. Los datos obtenidos de estudios clínicos, así como los resultados in vitro, confirman la importancia de la modulación de las MA como nuevo abordaje terapéutico en el asma bronquial.
Palabras clave: Asma. Moléculas de adhesión. Inflamación.
SUMMARY
The inflammation markers in asthma can help the prognosis, diagnosis and monitoring of the respiratory illness. The adhesion molecules (AM) are membrane glycoproteins that intervene in the contact between the two cells or between the cell and the extracellular matrix. Their aim is to maintain the contact between two cells for the time that is necessary in order to establish a communication between them and so that the function indicated takes place. The most important funcionts of the AM''s are to facilitate the adhesion of the circulating leukocytes to the vascular endothelium with the posterior transendothelial migration that contribute, by doing so, to the perpetuation of the inflammatory reaction in bronchial asthma. The AM''s can act as receptors or as specific ligands for these receptors and are expressed both in leukocytes and endothelial cells as well as in epithelial cells. There are several AM families that allow for these interactions and that collaborate in the specifity of the cellular recognition in the immunologic reaction. The most known are the selectines, the super family of the immunoglobulins and the integrins, that act in a cascading manner.
In bronchial asthma, the inflammatory reaction consists of three sequential processes: the recognition-activation phase, the inflammation phase and the solution phase. The AM''s act in the second or the inflammation phase. The positive control of the E-selectine, followed by that of the ICAM-1 on the surface of the endothelium cell, leads in sequence to the adhesion, initially of the neutrophils and then the lymphocytes and monocytes, as a response to the antigenic stimulus. The initial loose adhesion of the leukocytes to the vascular endothelium, activated by contact or by cyctokines, takes place by means of the selectines. In the microvasculature the strength of the flow pushes the adhered leukocytes, causing the disappearance of the selectine-ligand interactions which form againg quickly in descending direction as the leukocyte moves. The result is the rolling of the spherical leukocyte along the surface of the endothelium. This leukocyte becomes activated and its cytoskeleton is rearranged, and now has a flat shape and the affinity of its integrins is increased by the endothelial ligands. This leukocyte can die within a few days, can activate itself or exit via the lymphatic vessels. The activated monocytes that are located in the extravascular tissues are differentiated from the histiocytes, which are the final cellular effectors of the inflammatory reaction.
The importance of the knowledge of the AM structure and the functions, is due to the fact that there is a possible pharmacological action on them. The data obtained from clinical studies, as well as the in vitro results, confirm the importance of the AM modulation as well as therapeutic approach to bronchial asthma.
Key words: Asthma. Adhesion molecules. Inflam-mation.
INTRODUCCIÓN
Los marcadores de la inflamación en el asma pueden ayudar en el pronóstico, diagnóstico y monitorización de la enfermedad respiratoria (1).
La proteína catiónica eosinofílica (ECP) medida en sangre y la proteína eosinófila X (EPX) medida en orina son marcadores de la actividad eosinófila (2).
La interleucina 4 (IL-4) y el interferón gamma (IFN-*) regulan la respuesta IgE. Son difíciles de medir en sangre y se utilizan cultivos celulares. Otras muchas citocinas y sobre todo su producción, pueden ser usadas como marcadores de actividad inflamatoria en el asma (3).
Los leucotrienos son liberados por mastocitos y eosinófilos. El leucotrieno LTB4 puede ser medido en suero mientras que los cystenil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) pueden detectarse en orina.
La triptasa es liberada por los mastocitos pero parece estar elevada en sangre sólo durante la anafilaxia aguda.
La mieloperoxidasa es liberada por los neutrófilos y sus niveles séricos se elevan en el asma, infecciones respiratorias y otras enfermedades crónicas pulmonares.
El óxido nítrico del aire exhalado también refleja la actividad inflamatoria en el asma (3).
En cuanto a las moléculas de adhesión (MA), éstas pueden ser detectadas en biopsias de tejidos bronquiales afectados, en el líquido de lavado broncoalveolar y en esputo inducido (4). Pero también pueden circular en sangre de forma soluble (5). La determinación de estas moléculas puede hacerse por ELISA o por citometría de flujo usando anticuerpos monoclonales.
El valor de estas MA solubles para el conocimiento del estado de la inflamación bronquial es todavía poco conocido. Aunque la presencia de MA circulantes probablemente refleja activación celular en el seno de la reacción inflamatoria, su función no está clara (6, 7). Queda por determinar si una elevada concentración de MA circulantes en la inflamación sirve como factor protector bloqueando los receptores de los leucocitos y disminuyendo, por ello, el reclutaje y migración de células inflamatorias a los focos potenciales de inflamación a través de la pared de la vía aérea (8, 9).
DEFINICIÓN
Las MA son glicoproteínas de membrana que intervienen en el contacto entre dos células o entre la célula y la matriz extracelular. Su objetivo es el de mantener el contacto entre dos células el tiempo necesario para que se produzca la comunicación entre ambas y se lleve a cabo la función iniciada (10).
Durante la ontogénesis, las MA proporcionan información específica a tejidos y órganos garantizando la integridad del cuerpo. Regulan las interacciones celulares, sirven de moléculas de contacto durante la formación de tejidos complejos y median en la composición de la red intercelular.
Además, intervienen en la interacción entre células estáticas y migratorias situando a neutrófilos, eosinófilos, monocitos o linfocitos en el tejido inflamado. Recientemente, también se ha visto que algunas MA transducen "señales" influyendo, por tanto, en varias funciones celulares (11).
FUNCIONES DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
Por medio de estas acciones, las MA tienen una serie de funciones primordiales:
Adhesión de los leucocitos circulantes al endotelio vascular.
Migración transendotelial de los leucocitos circulantes.
Retención de células en la matriz extravascular.
Modificación del estado de las células inmunocompetentes (estimulación, apoptosis).
Mantenimiento de la integridad vascular.
Se ha comprobado también que las MA son receptores para algunos patógenos. Por ejemplo, ICAM-1 para Rhinovirus (12, 13), CD36 para eritrocitos infectados por Plasmodium Falciparum, CD11b/CD18 para Bordetella Pertussis y VLA-2 para Echovirus (14).
Las MA pueden actuar como receptores o como ligandos específicos para esos receptores y son expresadas tanto en leucocitos y células endoteliales como en células epiteliales. La adherencia intercelular y la unión de las células a los materiales de la matriz extracelular son esenciales para:
1. Las funciones inmunitarias normales (por ejemplo la unión entre célula presentadora de antígeno y linfocito T o entre linfocito T y linfocito B durante las respuestas inmunitarias) (13).
2. La defensa del huésped frente a las infecciones (los déficits de adhesión leucocitaria --LAD I y LAD II-- son las alteraciones congénitas más graves conocidas).
3. La curación de las heridas.
Hay varias familias de MA que permiten estas interacciones y que colaboran en la especificidad del reconocimiento celular en la reacción inmunológica.
CASCADA DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
En condición de reposo, los leucocitos casi no se unen al endotelio vascular. Durante la inflamación, mediadores como la histamina, los leucotrienos, prostaglandinas y varias citocinas son liberadas localmente por los mastocitos, macrófagos y células T. Estos mediadores inflamatorios actúan como inductores de la acción de las MA iniciándose por ello la migración leucocitaria de la corriente sanguínea a las zonas inflamatorias extravasculares. El proceso de adhesión se produce secuencialmente en forma de cascada actuando las MA (15).
CLASIFICACIÓN DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
Se nombran a continuación las familias de MA que más frecuentemente intervienen en los procesos inflamatorios y en especial en el asma bronquial:
1.SELECTINAS:
a) Expresadas en células endoteliales:
*E-selectina.
*P-selectina.
b)Expresadas en leucocitos:
*L-selectina.
Intervienen en la fase precoz de la interacción leucocito-célula endotelial.
2. SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS :
ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1).
ICAM-2 (molécula de adhesión intercelular 2).
VCAM-1 (molécula de adhesión vascular-celular 1).
Todas ellas son expresadas en el endotelio vascular. Actúan posterior y más prolongadamente que las selectinas.
3. INTEGRINAS: (1, 2, 3, 4, 5, 6 integrinas):
LFA-1 (Lymphocite function-associated antigen-1).
Expresada en todos los leucocitos.
VLA-4 (Very late antigen-4).
Expresada en eosinófilos, linfocitos y monocitos.
Mac-1. Expresada en linfocitos, eosinófilos, neotrófilos y monocitos.
Intervienen en la adhesión entre leucocitos y células endoteliales y entre leucocitos y la matriz extracelular.
*Al ser receptores de membrana, a cada una de las distintas MA les corresponde un número en la nomenclatura CD.
En la tabla I se resumen las MA implicadas en el desarrollo de la inflamación bronquial de pacientes asmáticos con sus ligandos específicos y su distribución.
Tabla I: Moléculas de adhesión implicadas en el desarrollo de la inflamación bronquial en los pulmones de pacientes asmáticos | |||
| Familia | Receptor | Ligando | Distribución |
| Integrinas | |||
| VLA-4 | VCAM-1 | Linfocitos |
| Fibronectina | Eosinófilos | ||
| Monocitos | |||
| b2 | LFA-1 | ICAM-1 | Leucocitos |
| ICAM-2 | |||
| ICAM-3 | |||
| Mac-1 | ICAM-1 | Poblaciones linfocitarias | |
| Fibrinógeno | Eosinófilos | ||
| iC3b | Neutrófilos | ||
| Factor X | Monocitos | ||
| Superfamilia de las Igs | ICAM-1 | LFA-1 | Endotelio |
| Mac-1 | Epitelio | ||
| CD43 | Fibroblastos | ||
| Ac. hialurónico | Leucocitos | ||
| VCAM-1 | VLA-4 | Endotelio | |
| Selectinas | E-selectina | Slex | Endotelio |
| Slea | |||
| L-selectina | |||
| P-selectina | Slex | Endotelio | |
| L-selectina | Plaquetas | ||
| L-selectina | Slex | Leucocitos | |
| GLYCAM-1 | |||
| E-selectina | |||
| P-selectin | |||
INFLAMACIÓN EN EL ASMA BRONQUIAL
En el asma bronquial, la reacción inflamatoria consta de tres procesos secuenciales:
1. Fase de reconocimiento-activación en la que las células TH1 CD4 + y a veces las células T CD8+ reconocen a los antígenos proteicos ajenos presentados en la superficie de las células presentadoras de antígeno (APC) y responden con la producción de citocinas. Es ésta una respuesta de memoria delante de un antígeno con el que previamente se había contactado.
2. Fase de inflamación en la que las células del endotelio vascular activadas por las citocinas estimulan la llegada de linfocitos circulantes hacia los tejidos implicados.
3. Fase de resolución en la que los macrófagos activados por la citocinas eliminan al antígeno. Este proceso puede acompañarse de lesión tisular
Seguidamente se describe detalladamente la fase de inflamación en la que actúan las MA:
Una vez se ha producido el reconocimiento del antígeno y la activación de las células T, éstas secretan citocinas (factor de necrosis tumoral TNF principalmente) que alteran las células endoteliales de la microvasculatura local de forma que atraen leucocitos circulantes hacia la reacción inflamatoria. Estas células del endotelio microvascular realizan cuatro funciones que contribuyen a la inflamación:
a) Vasodilatación: Mediante la producción de sustancias vasodilatadoras como prostaciclina y óxido nítrico (NO), las células endoteliales provocan un aumento del flujo sanguíneo local y favorecen el transporte de leucocitos hacia el foco inflamatorio. El TNF aumenta la expresión y la actividad de los enzimas de las células endoteliales que sintetizan prostaciclina y, junto con el interferón (IFN-*), aumenta la síntesis de NO. Estos cambios hacen posible que las células endoteliales fabriquen mayores cantidades de vasodilatadores en respuesta a sustancias vasoactivas como la histamina.
b) Adhesión leucocitaria: La expresión de nuevas proteínas de superficie o el aumento de los niveles de algunas de ellas permiten que las células del endotelio venular postcapilar se tornen adherentes a los leucocitos. En este estado de adhesividad, al encontrarse un leucocito circulante con una célula endotelial venular, se producirá un aumento del tiempo de permanencia de los leucocitos en la superficie venular lo cual incrementa la probabilidad de extravasación.
Así pues, en el endotelio vascular y en respuesta a citocinas o a señales de contacto dependientes de la célula T, la expresión de algunas MA es inducida. Se han caracterizado tres MA endoteliales inducidas por citocinas que han demostrado ser importantes en el desarrollo de la inflamación desencadenada por el antígeno:
La E-Selectina es la primera que aparece y tiene su inicio de acción a las una o dos horas. En las vénulas de los tejidos, la E-selectina favorece la unión inicial de los leucocitos con la célula endotelial en la que es expresada. En las zonas de flujo sanguíneo, estas interacciones pueden dar lugar al movimiento en sentido rotatorio del leucocito por la superficie endotelial.
Poco tiempo después aparece la VCAM-1 (inicio de acción a las seis a 12 horas) que interviene en la unión inicial de las células T de memoria y otros leucocitos los cuales expresan la MA perteneciente a la familia de las integrinas y llamada VLA-4.
La ICAM-1 (CD54) es inducida a la vez que la VCAM-1. En las células del endotelio vascular hace que los leucocitos activados se adhieran firmemente; también tiene un papel en la transmigración de los leucocitos a través del vaso sanguíneo y hacia los tejidos. Las células T interactúan con ICAM-1 a través de LFA-1 (2 integrina). Los otros leucocitos lo hacen a través de Mac-1 (2 integrina).
La regulación positiva de la E-selectina, seguida por la de ICAM-1 en la superficie de la célula endotelial, conduce secuencialmente a la adhesión, primero de los neutrófilos y después de los linfocitos y monocitos en respuesta al estímulo antigénico.
c) Activación de los leucocitos: Las células T activadas por el antígeno inducen a las células endoteliales a secretar quimiocinas como la interleucina-8 (IL-8) y la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1). Las quimiocinas secretadas se unen a los glucosaminoglucanos de heparán sulfato de la superficie de la célula endotelial, donde interactúan preferentemente con leucocitos que están unidos a MA de la célula endotelial. Las quimiocinas actúan sobre los leucocitos favoreciendo la extravasación.
d) Extravasación del plasma: Las citocinas inducen cambios morfológicos en las células endoteliales y remodelan la membrana basal favoreciendo la extravasación de macromoléculas y de células T. A las 24 horas, las células endoteliales reorganizan sus MA y las concentran en las uniones intercelulares. Otra MA de la superfamilia de las inmunoglobulinas, llamada molécula de adhesión plaqueta-endotelio-1 (PECAM-1) se localiza también en las uniones y favorece la migración leucocitaria.
La salida de macromoléculas del plasma, especialmente fibrinógeno, forma una guía que facilita la migración leucocitaria y su retención en los tejidos extravasculares, perpetuando así la inflamación.
La interrelación entre las MA y las quimiocinas conduce, así, a la reacción inflamatoria en el asma bronquial siguiendo unas fases correlativas en el tiempo:
1. Adhesión inicial laxa de los leucocitos al endotelio vascular, activada por contacto o por citocinas, mediante las selectinas. En la microvasculatura, la fuerza del flujo empuja a los leucocitos adheridos, provocando la desaparición de las interacciones selectina-ligando las cuales vuelven a formarse rápidamente en sentido descendente a medida que el leucocito se va moviendo. El resultado es el "rodamiento" del leucocito esférico a lo largo de la superficie del endotelio. Otras MA activan también este rodamiento.
2. A medida que el leucocito va rodando por la superficie de las células endoteliales, es activado mediante las citocinas y algunas MA. El leucocito activado reordena su citoesqueleto y pasa de ser esférico a tener una forma aplanada, aumentando la afinidad de sus integrinas por los ligandos endoteliales y volviendose móvil.
3. Este leucocito activado se adhiere firmemente a la superficie endotelial gracias a sus integrinas de alta afinidad (LFA-1, Mac-1 en neotrófilos y monocitos y VLA-4 en otros leucocitos).
4. En las uniones celulares interendoteliales los leucocitos reciben más señales (seguramente por parte de PECAM-1) que disparan su transmigración.
5. Una vez en los tejidos el leucocito repta, gracias a sus integrinas, por la matriz de fibrina que se forma a partir de las proteínas extravasadas del plasma.
Estos leucocitos pueden morir en unos días (característico de los neutrófilos), pueden activarse (propio de las células T y de los monocitos) o pueden salir por los vasos linfáticos. Los monocitos activados que se localizan en los tejidos extravasculares se diferencian a macrófagos que son las células efectoras finales de la reacción inflamatoria. Los macrófagos eliminan a los antígenos lo cual lleva a la resolución de la inflamación.
PERSPECTIVAS FARMACOLÓGICAS PARA LA MODULACIÓN DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
La importancia del conocimiento de la estructura de las MA y de sus funciones viene dada por el hecho de la posible actuación farmacológica sobre ellas. Esta modulación farmacológica parece ser , en el futuro, otro paso importante en el tratamiento antiinflamatorio del asma. Se han llevado a cabo varios ensayos para bloquear la función de estas moléculas con anticuerpos monoclonales pero los resultados son todavía controvertidos (15).
Algunos de los nuevos antihistamínicos (levocabastina, terfenadina, fexofenadina, cetirizina, azelastina, loratadina) tienen como acción la reducción de la expresión de las MA y la inhibición de la liberación de otros mediadores (16). Se han llevado a cabo, en este sentido, estudios in vivo e in vitro. También ha sido demostrada la eficacia de los corticoides (budesonida, fluticasona, deflazacort) (17-19) y de la inmunoterapia, tanto general como local (20).
Los datos obtenidos de estudios clínicos, así como los resultados in vitro, confirman la importancia de la modulación de las moléculas de adhesión como nuevo abordaje terapéutico en el asma bronquial (21).
BIBLIOGRAFIA
1.Venge P. Soluble markers of allergic inflammation. Allergy 1994;49:1-8.
2. Mygind N, Dahl R, Pedersen S. Essential Allergy. 2.ª ed. Blackwell Science; 1996.
3.Carlsen KH. Markers of airway inflammation in preschool wheezers. Monaldi Arch Chest Dis 1997;52:455-60.
4. Björnsdottir US, Cypcar DM. Asthma; an inflammatory mediator soup. Allergy,1999;54(supl 49):55-61.
5.Montefort S, Lai CKW, Kapai P et al. Circulating adhesion molecules in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1149-52.
6.Wegner C, Gundel R, Reilly P, Haynes N et al. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma. Science 1990;247:416-8.
7.Bagnato G, Gulli S, Altavilla D et al. Circulating adhesion molecules in bronchial asthma. J Investig Allergol Clin Immunol 1998;8:105-8.
8.Gundel R, Wegner C, Torcellini C, Letts L. The role of intercellular adhesion molecule-1 in chronic airway inflammation. Clin Exp Allergy 1991;22:569-75.
9.Gonokami Y, Konno S, Kurokawa M et al. Circulating intracellular adhesion molecule-1 concentrations following bronchial provocation in atopic asthma. Int Arch Allergy Immunol 1997;112:386-91.
10.Montefort S, Holgate ST, Howarth PH. Leucocite-endotelial adhesion molecules and their role in bronchial asthma and allergic rhinitis. Eur Respir J 1993;6:1044-54.
11.Bloemen PGM, Henricks PAJ, Nijkamp FP. Cell adhesion mollecules and asthma. Clin Exp Allergy 1997;27:128-41.
12.Papi A, Johnston SL. Rhinovirus infection induces expresion of its own receptor intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) via increased NF-KappaB- mediated transcription. J Biol Chem 1999;274:9707-20.
13.Stanciu LA, Djukanovic R. The role of ICAM-1 on T-cells in the pathogenesis of asthma. Eur Respir J 1998;11:949-57.
14. Kavanaugh A. Overview of cell adhesion molecules and their antagonism. En: Boecher B, editor. Adhesion Molecules in Allergic Disease. New York: Marcel Dekker; 1997. p. 1-24.
15.Lazarus SC. Inflammation, inflammatory mediators, and mediator antagonists in asthma. J Clin Pharmacol 1998;38:577-82.
16.Ciprandi G, Pronzato C, Ricca V, Passalacqua G, Danzig M, Canonica GW. Loratadine treatment of rhinitis due to pollen allergy reduces epithelial ICAM-1 expression. Clin Exp Allergy 1997:27:1175-83.
17.Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms (editorial). Clinical Science 1998;94:557-72.
18.Vachier I, Chiappara G, Vignola AM et al. Glucocorticoid receptors in bronchial epithelial cells in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:963-70.
19.Olivieri D, Chetta A, Del Donno M et al. Effect of short term treatment with low-dose inhaled fluticasone propionate on airway inflammation and remodeling in mild asthma: a placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1864-71.
20.Passalacqua G, Senna G, Dama A, Riccio A, Crivellaro M, Canonica GW. The relationship between clinical efficacy of specific immunotherapy and serum intercellular adhesion molecule-1 levels. Invest Allergol Clin Immunol 1998;8:123-4.
21.Grayson L, Bochner M. New concepts in the pathogenesis and teatment of allergic asthma. Mt Sinai J Med 1998; 65:246-56.
OTRA BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Hacken NA, Postma DS, Bosma F et al. Vascular adhesion molecules in nocturnal asthma: a possible role for VCAM-1 in ongoing airway wall inflammation. Clin Exp Allergy 1998;28:1518-25.
Kobayashi M, Hashimoto K, Imai et al. Elevation of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and E-selectin levels in bronchial asthma. Clin Exp Immunol 1994;96:110-5.
Laan MP, Koning H, Baert MR et al. Levels of soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble E-selectin, tumor necrosis factor-alpha, and soluble tumor necrosis factor receptor p55 and p75 in atopic chlidren. Allergy 1998;53:51-8.
Lantero S, Alessandri G, Spallarossa D, Scarso L, Rossi GA. LFA-1 expression by blood eosiniphils is increased in atopic asthmatic children and is involved in eosinophil locomotion. Eur Resp J 1998;12:1094-8.
Oymar K, Bjerknes R. Differential patterns of circulating adhesion molecules in children with bronchial asthma and acute bronchiolitis. Pediatr Allergy Immunol 1998;9:73-9.
Riise L, Larsson P, Andersson C et al. Circulating leukocyte adhesion molecules in stable asthma and nonobstructive chronic bronchitis. Allergy 199;50:693-8.
Shi HZ, Chen YQ, Qin SM. Inhaled IL-5 increases concentrations of soluble intracellular adhesion molecule-1 in sputum from atopic asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol 1999;103: 463-7.
Shiota K, Wilson WG, Marukawa O, Ono P, Kaji LS. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) antigen in sera of bronchial asthmatics. Chest 1996;109:94-9.
Turgay M, Keskin G, Kminkli G et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in patients with allergic rhinoconjunctivitis. Allergol et Immunopathol 1996;24:129-31.
Veen JC, Grootendorst DC, Bel EH et al. CD11b and L-selectin expression on eosinophils and neutrophils in blood and induced sputum of patients with asthma compared with normal subjects. Clin Exp Allergy 1998;28:606-15.
Yamashita N, Kaneko S, Kouro O et al. Soluble E-selectin as a marker of disease activity in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1997;99:410-6.
