MESA REDONDA: INMUNOTERAPIA EN EL TERCER MILENIO
Nuevas vías de administración de inmunoterapia
A. Martorell Aragonés
Sección de Alergia.
Servicio de Pediatría.
Hospital General Universitario.
Valencia.
RESUMEN
La inmunoterapia específica representa la piedra angular del tratamiento de las enfermedades alérgicas y junto con la evitación del alergeno constituye, en la actualidad, el único tratamiento etiológico disponible. Bajo condiciones óptimas, que incluyen la demostración de la importancia etiológica del alergeno, la disponibilidad de extractos alergénicos de calidad y la correcta monitorización del paciente, la inmunoterapia con inyección subcutánea es un tratamiento seguro y eficaz.
Al igual que cualquier otro tratamiento, la inmunoterapia subcutánea no está exenta de posibles reacciones adversas relacionadas con su administración, aunque cuando se siguen las directrices recomendadas, estas suelen ser predominantemente locales, de escasa intensidad y fácilmente controlables. Durante los últimos 15 años, especialmente en Europa, ha aumentado el interés por las vías locales, no inyectadas, de inmunoterapia, buscando sobre todo aumentar su seguridad y la aceptación por el paciente.
Las vías alternativas a la inmunoterapia inyectada que han sido estudiadas y utilizadas hasta la actualidad son: oral, sublingual, nasal y bronquial.
En los documentos de posición de la Organización Mundial de la Salud (OMS), de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) y de la Sociedad Europea de Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica (ESPACI), la inmunoterapia bronquial no se recomienda, debido a que su eficacia no está suficientemente documentada y al riesgo de graves efectos secundarios de tipo asmático; la inmunoterapia nasal no se considera indicada para su uso clínico en niños y la inmunoterapia oral no se recomienda, excepto como parte de estudios controlados, debido al riesgo de efectos secundarios e insuficiente documentación que avale su eficacia.
Actualmente, en la práctica clínica, parece detectarse un interés progresivo hacia la inmunoterapia sublingual y está siendo cada vez más utilizada en nuestro país, por lo que se hace necesario revisar el estado actual de nuestros conocimientos acerca de esta modalidad terapéutica.
Para considerar a la inmunoterapia sublingual como una alternativa válida, partiendo de la base de su mecanismo de acción, habrá que comprobar una mayor seguridad en su administración, demostrar su eficacia clínica y que esta sea al menos equiparable a la obtenida con la inmunoterapia subcutánea.
El mecanismo de acción de la inmunoterapia sublingual es desconocido. Los experimentos con extractos alergénicos marcados con isótopos radioactivos administrados por vía sublingual, no indican ninguna absorción a través de la mucosa oral, lo que tranquiliza en el sentido de no temer por reacciones adversas sistémicas, pero por otra parte nos plantea serias dudas acerca del fundamento de esta forma de administración de inmunoterapia.
La inmunoterapia sublingual, sobre todo la exclusivamente sublingual (en la que la dosis es posteriormente escupida), es un tratamiento seguro según se desprende de los ensayos clínicos y de los estudios de farmacovigilancia publicados, aunque la forma de administración sublingual con posterior ingestión de la dosis puede dar lugar a reacciones adversas sistémicas, tales como urticaria y asma. En la experiencia de su utilización no hay referidas, hasta la actualidad, reacciones sistémicas graves que amenacen la vida.
El análisis de los resultados de los ensayos clínicos controlados doble ciego publicados hasta la actualidad nos llevan a la misma conclusión que los documentos de posición de la OMS, de la EAACI y de la ESPACI, en el sentido de que no existe suficiente evidencia para recomendar el empleo de la inmunoterapia sublingual en niños, excepto dentro de un estudio controlado.
Son necesarios más estudios controlados para que esta forma de inmunoterapia pueda ser recomendada en niños como alternativa a la inmunoterapia subcutánea y deben obtenerse más datos de estos estudios en niños para documentar el grado de eficacia, la pauta de tratamiento, las dosis máximas, su seguridad durante el tratamiento prolongado y su eficacia a largo plazo.
Palabras clave: Inmunoterapia sublingual. Mecanismo de acción. Seguridad. Eficacia clínica.
SUMMARY
Specific immunotherapy represents the turning point of the treatment of allergic illnesses and this, together with avoiding the allergen, currently constitutes the only etiologic treatment available. When conditions are optimum, which include showing the etiologic importance of the allergen, the availability of quality allergenic extracts and the correct monitoring of the patient, immunotherapy with subcutaneous injections is a safe and efficient treatment.
As in any other treatment, subcutaneous immunotherapy is not exempt from possible adverse reactions related to its administration, although when the recommended guidelines are followed, these reactions tend to be predominantly local, of little intensity and easy to control. Over the last 15 years, especially in Europe, there has been an increased interest in the use of local applications, not injections, in immunotherapy and we are looking, above all, to increase the safety and the patients acceptance.
The alternative applications to injected immunotherapy that have been studied and used to date are: oral, sublingual, nasal and bronchial.
In the World Health Organisation position papers (WHO), from the European Academy of Allergies and Clinical Immunology (EAACI) and the European Society of Paediatric Allergy and Clinical Immunology (ESPACI), bronchial immunotherapy is not recommended, due to the fact that its efficiency is not sufficiently documented and the there is a risk involved with severe side effects of an asthmatic nature. Nasal immunotherapy is not considered to be suitable for clinical use on children and oral immunotherapy is not considered to be suitable for clinical use on children and oral immunotherapy is not recommended, except as part of controlled studies, due to the risk of side effects and insufficient documentation that guarantees the efficiency.
Currently, in clinical practice, it apears that a progressive interest has been detected in sublingual immunotherapy and in our country this is being used more and more, which means that the current level of our knowledge on this terapeutical method should be reviewed.
In order to consider sublingual immunotherapy as a valid alternative, taking the bassis of its action mechanisms as a starting point, a greater safety in its administration should be checked, its clinical efficiency demonstrated and this efficiency should at least be comparable to that obtained using subcutaneous immunotherapy.
The action mechanism of sublingual immunotherapy is unknown. Experiments using allergenic extracts marked with radioactive isotopes administeres sublingually do not indicate any absoprtion through the oral mucous, which is reassuring in the sense that no systematic adverse reactions are feared, but on the other hand we are faced with serious doubts concerning the basis for this type of immunotherapy administration.
Sublingual immunotherapy, especially when the treatment is exclusively sublingual (where the dose is subsequently spat out), is a safe treatment according to what can be deduced from the clinical tests and the pharmacovigilance studies published, although the sublingual means of administration with a subsequent ingestion of the dose can give rise to adverse systematic reactions, such as urticaria and asthma. From the experience gained since this method has been used, to date there have been no reported serious systematic reactions that are life threatening.
The analysis of the results of the double-blind control clinical tests published to date, lead us to the same conclusion as the WHO, the EAACI and the ESPACI position papers, in the sense that there is not sufficient evidence available to recommend the use of sublingual immunotherapy on children, except when it is part of a controlled study.
More controlled tests are necessary in order that we recommend this type of immunotherapy for children as an alternative to subcutaneous immunotherapy, and more data should be obtained from studies carried out on children in order to document the degree of efficiency, the guidelines of the treatment to be followed, the maximum dose, its safety during prolonged treatments and its efficiency on a long term basis.
Key words: Sublingual immunotherapy. Action mechanism. Safety. Clinical efficiency.
INTRODUCCIÓN
La inmunoterapia (IT) específica representa la piedra angular del tratamiento de las enfermedades alérgicas y junto con la evitación del alergeno (cuando es posible), constituye en la actualidad, el único tratamiento etiológico disponible.
Bajo condiciones óptimas, que incluyen la demostración de la importancia etiológica del alergeno, la disponibilidad de extractos alergénicos de calidad y la correcta monitorización del paciente, la IT con inyección subcutánea (ITSC) es un tratamiento efectivo, como así lo concluye el documento de posición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (1), basándose en la evidencia (nivel de evidencia I, grado de recomendación A) que aportan los ensayos clínicos publicados (2). Al igual que otro tratamiento, la ITSC no está exenta de posibles reacciones adversas relacionadas con su administración, aunque cuando se siguen las directrices recomendadas, estas suelen ser predominantemente locales, de escasa intensidad y fácilmente controlables. Cuando se siguen fielmente las indicaciones y contraindicaciones, un método correcto de administración y las precauciones que tienen que observarse, la ITSC resulta un tratamiento útil, seguro y eficaz.
Durante los últimos 15 años, especialmente en Europa, ha aumentado el interés por las vías locales no inyectadas de IT. El interés radica sobre todo en aumentar su seguridad y la aceptación por el paciente.
Las vías alternativas a la IT inyectada que han sido estudiadas y utilizadas hasta la actualidad son:
1. Oral, en la cual el extracto alergénico (preparado como gotas, cápsulas o comprimidos) se traga inmediatamente.
2. Sublingual ingerida, manteniendo el extracto uno a tres minutos bajo la lengua y tragándoselo a continuación.
3. Sublingual escupida, en la cual el extracto se mantiene de uno a tres minutos sublingualmente y después se escupe.
4. Nasal, en la que la preparación acuosa o en polvo del extracto alergénico, se libera en la nariz mediante dispositivos adecuados.
5. Bronquial, en la cual la preparación acuosa o en polvo del extracto, se libera en el bronquio mediante dispositivos adecuados.
La inmunoterapia bronquial no se recomienda debido a que su eficacia no está suficientemente documentada y existe el riesgo de graves efectos secundarios de tipo asmático (1, 3).
La IT nasal, siguiendo las recomendaciones de los documentos de posición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (1), de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) y de la Sociedad Europea de Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica (ESPACI) (3), puede estar indicada en pacientes adultos cuidadosamente seleccionados con rinitis causada por polen y posiblemente por ácaros. Pero los síntomas locales, al aplicar el alergeno directamente sobre el órgano de choque, pueden limitar su empleo, y el riesgo potencial de producir asma al inhalar el extracto representa una contraindicación relativa, ya que el extracto alergénico se auto-administra por el paciente sin supervisión. No está indicada para su uso clínico habitual en niños (3).
La posibilidad de hiposensibilización por ingestión del alergeno, fue sugerida incluso antes de la IT por inyección (4).
La IT oral se utilizó de forma empírica sin estudios que apoyaran su eficacia y seguridad. Los estudios iniciales con bajas dosis de alergeno por vía oral no mostraron resultados satisfactorios por lo que posteriormente se elevaron las dosis y se administraron en cápsulas con protección entérica para prevenir la rápida digestión de las proteínas en el estómago. Sin embargo la administración de dosis altas, causa un aumento de los efectos secundarios en pacientes altamente sensibilizados y además presenta dificultades prácticas y económicas, ya que la terapia se vuelve más cara e impracticable por su alto costo (5, 6).
La IT oral no se recomienda en la actualidad para la práctica clínica, excepto como parte de estudios controlados, debido al riesgo de efectos secundarios e insuficiente documentación que avale su eficacia (1, 3)
Desde que en 1986, Scadding et al publicaron el primer ensayo clínico doble ciego de inmunoterapia sublingual (ITSL) frente a placebo (7), ha surgido un interés creciente por esta vía alternativa, sobre todo en Europa, con la indiferencia y escepticismo de los especialistas norteamericanos (8).
El hecho de que algunas casas comerciales, fabricantes de extractos alergénicos, hayan contribuido activamente al desarrollo de la ITSL, es comprensible desde el punto de vista comercial, ya que la facilidad de uso por los pacientes podría extender y aumentar su empleo. Pero es necesario tener un cierto cuidado, ya que su utilización indiscriminada puede llevar a su uso por no especialistas, como tratamiento de prueba con algo que les parece inocuo. Este uso indiscriminado, aunque puede ser rentable para las casas comerciales a corto plazo, puede ser desastroso para los pacientes y para la reputación de la IT. Como subraya De Weck, tras analizar su empleo en la práctica clínica, la ITSL puede conducir a abusos, fracasos y a un pobre diagnóstico (8).
La ITSL está siendo cada vez más utilizada en nuestro país, por lo que se hace necesario revisar el estado actual de nuestros conocimientos acerca de esta modalidad terapéutica.
Para considerar a la ITSL como una alternativa válida a la ITSC, partiendo de la base de su mecanismo de acción, habrá que comprobar una mayor seguridad en su administración, demostrar su eficacia clínica y que sea al menos tan eficaz como la ITSC.
MECANISMO DE ACCIÓ DE LA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL
Los estudios actuales sugieren que la IT subcutánea puede actuar modificando la respuesta del linfocito T ante posteriores estímulos alergénicos naturales y que la eficacia de la IT estaría en relación con un cambio en la producción de IL-4/IFN-*, ya sea como consecuencia de un descenso en las respuestas Th2 o en un aumento en las respuestas Th1. Actualmente, se discute si este cambio ocurre como consecuencia de la falta de respuesta inmune específica para el alergeno de las células Th2/Th0 (anergia), o se debe a la disregulación hacia un incremento en la respuesta Th0/ Th1 (desviación inmunológica). Los estudios en tejidos sugieren que la desviación inmunológica puede ser más importante (9).
La ITSL: ¿tiene el mismo mecanismo de acción que la vía subcutánea? ¿Se trata del mismo fundamento de tratamiento bajo una diferente vía de administración?
Las razones para utilizar la vías oral y sublingual (SL) como alternativas a la vía por inyección subcutánea están basadas en los datos científicos aportados por la experimentación animal que indican que la ingestión del antígeno puede inducir tolerancia (10-12). Así, Holt et al (12), mediante la administración SL de una proteína alergénica a ratones no sensibilizados, suprimieron las reacciones posteriores IgE específicas, lo que según los autores podría estar en relación con la estimulación alergeno-específica de las células supresoras en los ganglios linfáticos regionales que drenan la mucosa oral. Estos resultados están de acuerdo con los estudios clínicos que sugieren que la mucosa oral es un lugar potencialmente útil para la modulación terapéutica de la reactividad alérgica, pero este experimento está realizado en ratones no sensibilizados previamente y además realizado con altas dosis de alergeno, en contraste con las dosis empleadas en ITSL. Y como indican los autores de este trabajo, no es lo mismo evitar la sensibilización que desensibilizar.
Los factores que determinan la respuesta Th1 y/o Th2 incluyen la dosis de alergeno y la naturaleza de la célula presentadora de antígeno. La presentación de alergenos a bajas dosis por las células B o las células dendríticas, favorece las respuestas Th2, mientras que el procesamiento y presentación de alergenos a altas dosis por los macrófagos favorece la respuesta Th1 (13).
Para que pueda actuar la IT por vía SL, habrá que comprobar que penetra en cantidad suficiente y valorar los efectos inmunológicos.
Absorción
El prerrequisito absoluto para la ITSL es la penetración de suficiente cantidad de alergeno a través de la mucosa oral (14).
Sabemos que la administración SL de substancias farmacológicas da lugar a una rápida absorción, debido al escaso espesor del epitelio y a su rica vascularización. Además drenan en la vena cava, por lo que se evita el paso por el hígado. La absorción es tan rápida que podemos obtener efectos farmacológicos a distancia en menos de dos minutos (15). Si esto fuera así para los extractos alergénicos administrados por vía SL, nos plantearíamos serias dudas sobre su seguridad y no sería razonable permitir su libre administración por el paciente en su domicilio, bajo su control.
Pero los experimentos de Bagnasco et al (16) con extractos alergénicos marcados con isótopos radiactivos administrados por vía SL no indican ninguna absorción en la cavidad oral, lo que nos tranquiliza en el sentido de no temer por reacciones adversas sistémicas, pero por otra parte nos plantea serias dudas acerca del fundamento de esta forma de administración de IT.
Bagnasco et al (16), estudiaron la absorción y distribución del alergeno mayor de la parietaria (Par j 1) marcado con I123, en nueve voluntarios sanos de 27 a 45 años tras su administración SL, oral y nasal. En su administración SL, el alergeno marcado era situado bajo la lengua durante 30 minutos antes de tragarlo. Durante los 30 minutos que permaneció bajo la lengua, no se observó degradación del alergeno por la saliva, ni absorción a través de la mucosa sublingual. Los niveles de radiactividad aumentaron a partir de que el alergeno era tragado, indicando su absorción intestinal. Por otra parte, el análisis cromatográfico del plasma reveló que no había alergeno íntegro, sino pequeños péptidos radiactivos, indicando que el alergeno es degradado en el aparato gastrointestinal y que sólo estos péptidos son absorbidos.
Una parte del alergeno marcado persistía en la región sublingual durante al menos 48 horas, lo que hace especular al autor que esta persistencia juega un cierto papel en el mecanismo de acción de la ITSL, y que tendrá lugar una lenta absorción y procesamiento del alergeno localmente retenido a través del sistema inmune local. Aunque no es posible clarificar la exacta localización del alergeno en la estructura de la mucosa en base solo a las imágenes de le escintigrafía (16).
Efectos inmunológicos
La IgG específica parece estar ligada a la eficacia de la IT, pero por otra parte, el incremento en la IgG indica la activación de las células inmunocompetentes y por lo tanto la administración sistémica de una cantidad significativa de alergeno.
En los ensayos clínicos publicados que valoran las variaciones en la IgG y/o IgG4 específicas, los resultados son variables; en cinco de ellos (16-21) se observó un incremento significativo respecto al placebo y por el contrario en otros siete no se observó una elevación significativa ni en los niveles de IgG ni en los de IgG4 frente al alergeno (22-28). En todos los estudios en los que se observó aumento en la IgG y/o IgG4 específica, el extracto alergénico era tragado tras su administración SL y sabemos que se va a producir su absorción al ingerirlo, como ya se demostró en el estudio de Bagnasco et al (16).
Sin embargo, ¿qué ocurre cuando la administración es exclusivamente SL y posteriormente el extracto es escupido?: en los dos estudios en los que se realizó la administración exclusivamente SL (23, 27), no se observó aumento en los niveles séricos de IgG ni en los de IgG4 frente al alergeno. En este sentido, es muy demostrativo el trabajo de Quirino et al, el único publicado con la metodología doble ciego ("double dummy"), comparando la administración exclusivamente SL (sin ingestión posterior) con la vía SC, en el que se observó un descenso en la reactividad cutánea y un aumento en la IgG total e IgG4 específicas, sólo en los pacientes que recibieron ITSC y no hubo cambios en los que recibieron ITSL, lo que lleva a cuestionar la absorción del alergeno a través de la mucosa oral.
Lo que sí parece claro según todos los autores es que el mecanismo por el que puede actuar la ITSC no es aplicable a la ITSL, que su mecanismo de acción será diferente y Van Neerven (29) sugiere que puede estar basado en la inducción de anergia o inmunomodulación por la inducción de citocinas inmunosupresoras como TGF* o IL-10, mientras que Bousquet (20) lo relaciona con la inducción de tolerancia por las células dendríticas que interiorizan el alergeno en la mucosa sublingual antes de emigrar a los nódulos linfáticos regionales donde actúan como células presentadoras y pueden dar lugar a modificaciones en la respuesta de las células T responsables de tolerancia oral.
SEGURIDAD DE LA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL
Por la vía SL, en principio, puesto que no se absorbe, no hay que esperar efectos adversos sistémicos, aunque sí que podrían aparecer al tragar el extracto y ser absorbido por vía gastrointestinal. Con la ingestión del extracto, si se aportan cantidades suficientemente elevadas, no puede descartarse la aparición de reacciones anafilácticas, como indican los casos descritos por Blanco et al (30) de anafilaxia tras la ingestión de alimentos contaminados por ácaros y en los que se obtenían respuestas positivas en la prueba de provocación con dosis de 0,7 a 22,7 mcg de Der2.
Al analizar 15 ensayos clínicos con ITSL en los que se trataron un total de 403 pacientes, se observó reacción adversa en 133 pacientes (33%), en la mitad de los casos (17%) fueron reacciones locales a nivel del aparato digestivo (bucal, gastro-intestinal) y en la otra mitad (16%) se refieren reacciones sistémicas, aunque no se indica, en todas ellas, su gravedad. Se refiere un caso de reacción cardio-vascular en el estudio de Hordjik et al (26) y llama la atención el alto porcentaje de niños (82%) que presentaron reacción adversa sistémica en el estudio de Tari et al (17).
En los ensayos clínicos en los que la dosis era escupida tras su administración SL, no se observaron reacciones adversas. En los que la dosis era posteriormente tragada, se observaron reacciones adversas sistémicas en el 19% de los pacientes tratados con ITSL. Por lo que debería recomendarse a los pacientes, escupir la dosis tras su administración SL.
Se han publicado dos estudios de farmacovigilancia, uno de ellos realizado en niños y adultos (31) y otro más reciente exclusivamente en niños (32). En estos estudios, en los que se analiza la administración de la ITSL en condiciones de uso habitual y siguiendo las instrucciones del fabricante en cuanto a dosis e intervalos de administración, se observaron menos reacciones adversas que en los ensayos clínicos, posiblemente porque las dosis en estos últimos eran más altas.
En el estudio de farmacovigilancia de Almagro et al (31) realizado en nuestro país se controlaron 522 pacientes con asma y/o rinitis, de edades comprendidas entre cinco y 50 años seguidos durante ocho meses con ITSL, la mitad con un extracto de dermatofagoides y la otra mitad con pólenes. El porcentaje de pacientes que presentó una reacción adversa fue del 7,9% (41/522 pacientes) y sobre el número total de dosis administradas, el porcentaje de reacciones adversas fue de sólo el 0,15% (67/44.021 dosis). La mitad de las reacciones (51%) correspondieron a reacciones en el aparato digestivo (bucales, gastro-intestinales) y la otra mitad (41%) a reacciones sistémicas (21% conjuntivitis; 21% rinitis; 3% asma; 1% urticaria). No se presentó ningún caso de choque anafiláctico. El 76% de las reacciones, aparecieron antes de los 30 minutos tras la administración del tratamiento y más del 50% se presentaron con el frasco de máxima concentración.
En el estudio de Di Rienzo et al (32), se siguieron 268 niños durante un período de tratamiento de tres meses a siete años (media de 34 meses), administrándose globalmente 96.000 dosis. El 7% de los pacientes presentaron reacciones locales orales y solo el 3%, ocho pacientes (0,083 por mil dosis administradas), refirieron haber presentado una reacción adversa sistémica, la mayoría de carácter leve que no requirió tratamiento (dolor abdominal, picor conjuntival y rinitis) y un caso de urticaria que se resolvió con un antihistamínico oral.
La ITSL, la exclusivamente sublingual, es sin duda un tratamiento seguro. En la experiencia de su utilización no hay referidas hasta la actualidad reacciones sistémicas graves que amenacen la vida.
EFICACIA CLÍNICA DE LA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL
Parámetros para valorar la eficacia clínica de la inmunoterapia
Como se indica en el documento de posición sobre la inmunoterapia local de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) y de la Sociedad Europea de Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica (ESPACI) (3), el paciente alérgico sufre por las manifestaciones clínicas de su enfermedad (rinitis, asma, conjuntivitis), por lo que la valoración de su eficacia clínica debe basarse en la reducción de la gravedad de los síntomas y de la necesidad de medicación, lo cual desde un punto de vista clínico, reduce significativamente la morbilidad de las enfermedades alérgicas.
Los cambios en los parámetros inmunológicos tienen un interés científico para dilucidar los mecanismos, pero no constituyen una prueba para evaluar la eficacia clínica. Las pruebas de provocación con alergenos reflejan únicamente un cambio en la sensibilidad del órgano de choque, lo cual no implica necesariamente una reducción en la gravedad de la enfermedad, ni en la necesidad de medicación (34).
Aunque es esencial que los resultados aporten una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos activo y placebo, esto no garantiza que el tratamiento sea clínicamente útil. Por ejemplo, una reducción en el 10% en la necesidad de medicación puede ser estadísticamente significativa, pero puede ser clínicamente irrelevante para el paciente. Malling (33), para valorar la magnitud de la eficacia clínica, recomienda estudiar el porcentaje de reducción en las valoraciones longitudinales de la puntuación de síntomas/medicación en el grupo tratado, en comparación con el grupo placebo.
Para estimar la eficacia clínica, siguiendo las recomendaciones de Malling (33), se debe valorar la media de las puntuaciones de síntomas/medicación o del área bajo la curva de las valoraciones de síntomas/medicación y comparar los resultados en los grupos activo y placebo. La magnitud de la mejoría inducida por el tratamiento activo se calcula como el porcentaje de reducción comparado con el placebo y propone la siguiente escala de graduación:
1. Ausencia de eficacia: mejoría en la puntuación síntomas/medicación < 30%.
2. Eficacia baja: mejoría de 30-44%.
3. Eficacia moderada: mejoría de 45-59%.
4. Eficacia elevada: mejoría >= 60%.
En su opinión, una mejoría menor del 30% no justificaría el tratamiento
Evidencia actual acerca de la eficacia clínica de la ITSL
Para valorar la evidencia actual sobre la eficacia clínica de la ITSL, es necesario partir de los ensayos clínicos publicados, metodológicamente bien diseñados, en los que se incluya la monitorización de los síntomas y la necesidad de medicación. Con estas premisas, en los documentos de posición de la OMS (1) sobre inmunoterapia y en el de la EAACI-ESPACI (3) sobre ITSL, se valoraron los ensayos clínicos publicados que cumplían los siguientes criterios:
Estudios doble ciego controlados con placebo
Inmunoterapia sublingual con extractos alergénicos y dosis definidas.
Con un protocolo de tratamiento y análisis estadístico adecuados.
Tamaño de la muestra de al menos siete pacientes por grupo (activo y placebo).
Con protocolo de valoración con puntuación de los síntomas y de la necesidad de medicación.
Publicados en inglés en revistas con comité de revisión (no se aceptaron resúmenes de comunicaciones a congresos)
Con estos criterios, en el documento de la OMS se analizaron cuatro ensayos clínicos publicados entre 1990 y 1995 (17, 18, 35, 36), y en el documento de posición sobre inmunoterapia local de la EAACI-ESPACI se añadieron otros dos (24, 37), publicados en 1997 y 1998. Posteriormente, hasta final de 1999 se han publicado otros nueve trabajos (19, 20, 25-28, 38-40), que, cumpliendo los criterios anteriores, completan un total de 15 ensayos clínicos sobre ITSL, a los que hemos aplicado los criterios de valoración de eficacia de Malling y constituyen la fuente de nuestra actual revisión
Ensayos clínicos de ITSL no valorables
Tres de los ensayos clínicos, los realizados por Tari et al (17), Sabbah et al (36), Passalacqua et al (37), previamente analizados por los grupos de la OMS (1) y EAACI-ESPACI (3), no aportaban la valoración de la necesidad de medicación, por lo tanto no cumplían los criterios de selección y fueron excluidos del presente estudio.
Ensayos clínicos de ITSL en los que no se demostró eficacia clínica
En los trabajos de Hirsch et al (24), Pradalier et al (28) y Hordijk et al (26), no se observaron diferencias significativas en la valoración global de síntomas/medicación entre los grupos activo y placebo.
Los pacientes que recibieron ITSL en el ensayo clínico de Clavel et al (38), necesitaron menos medicación, pero sin observar mejoría significativa en la sintomatología y al valorar conjuntamente síntomas/medicación, la mejoría fue de sólo un 26%. En el estudio llevado a cabo por La Rosa et al (19), ocurre a la inversa, se observa mejoría sólo en la evolución de los síntomas y al valorar conjuntamente síntomas/medicación la mejoría fue de sólo un 23%. En este estudio, en relación con los síntomas de rinitis, el 85% de los que recibieron ITSL presentaron una mejoría superior al 30%, pero es un dato llamativo que esta misma mejoría también se observó en el 50% de los pacientes del grupo con placebo.
En los ensayos clínicos de Passalacqua et al (39), Bousquet et al (20), ambos publicados en 1999, se observó una reducción en la valoración de síntomas/medicación, tanto para el grupo con ITSL como para el tratado con placebo, pero sin diferencia significativa entre ambos grupos.
En el trabajo de Vourdas et al (25), se estudió la eficacia clínica de la ITSL con polen de olivo en pacientes con rinitis, y la mayoría (94%) con asma leve, que además de sensibilizados al polen de olivo, en el 85% de los casos, estaban sensibilizados a otros alergenos, tales como dermatophagoides, alternaria, polen de gramíneas y de parietaria. Tras dos años de tratamiento pre-coestacional (enero a julio), los autores refieren no observar diferencia significativa entre los grupos activo y placebo para los síntomas de rinitis, parte de los síntomas de conjuntivitis (lagrimeo, picor ocular), parte de los síntomas de asma (tos, sibilancias), necesidad de medicación, monitorización diaria del flujo espiratorio máximo, ni tampoco en la evaluación global de la evolución por parte del paciente y de su médico. A pesar de estos resultados negativos, Vourdas et al (25) comunican como resumen que la ITSL resultó eficaz, basándose en la reducción del síntoma disnea de asma y enrojecimiento de los ojos de conjuntivitis.
Ensayos clínicos de ITSL en los que se demostró eficacia clínica
En cuatro ensayos clínicos, sí que se observó una cierta eficacia clínica (18, 27, 35, 40).
En tres de ellos (18, 27, 35), se seleccionaron pacientes de 14 a 60 años afectos de rinitis alérgica estacional (uno por gramíneas, dos por parietaria), con o sin asma, y se utilizaron extractos del mismo laboratorio pero con diferentes dosis máximas (cinco gotas del extracto a concentraciones de 5, 10 y 100 BU/ml). En uno de ellos la dosis era ingerida tras mantenerla tres minutos en la boca y en los otros dos la administración era exclusivamente sublingual, manteniéndola dos-tres minutos para escupirla posteriormente. En el que se utilizó la dosis mas baja (cinco gotas de 5 BU/ml) de Troise et al (18), no se observaron diferencias significativas en los síntomas de rinitis, aunque necesitaron menos medicación que el placebo durante el período estacional y la eficacia clínica total fue del 32%. En los otros dos, se observó una diferencia significativa en la monitorización de síntomas/medicación, con una eficacia clínica del 45% en el de Purello D''Ambrosio et al (27), y del 50% en el de Feliziani et al (35). En estos dos últimos estudios, la dosis era escupida tras dos-tres minutos de retenerla en la boca, lo que contradice el comentario del documento de la OMS de que sólo es eficaz la ITSL que se sigue de la ingestión de la dosis (1).
En el estudio de Yuksel et al (40), se estudiaron niños de seis a 15 años afectos de rinitis o asma estacional por gramíneas y no se observaron diferencias significativas cuando se consideraron conjuntamente los pacientes con rinitis o asma. Al estudiar separadamente los pacientes con rinitis (diez pacientes) y asma (diez pacientes), no se observó mejoría en relación con los síntomas de asma, con la necesidad de beta-adrenérgicos y la monitorización del FEM, y sólo se observó diferencia significativa, con eficacia clínica total del 50%, en los pacientes con rinitis.
Valoración global de los ensayos clínicos sobre ITSL
Sólo en tres y medio (puesto que en el trabajo de Yuksel sólo se demostró en los pacientes con rinitis sin asma que representaban la mitad de la muestra) de los doce ensayos clínicos analizados (Fig. 1), la ITSL mostró una eficacia clínica significativa en relación con el placebo. En estos estudios fueron tratados con ITSL un total de 57 pacientes y sólo diez de ellos eran niños.
Figura 1.--Eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual en ensayos clínicos controlados doble ciego frente a placebo, con valoración de síntomas/medicación. Magnitud de la eficacia clínica: No eficacia: no diferencia significativa o mejoría respecto al placebo < 30%. Baja: mejoría entre 30-44%. Moderada: mejoría entre 45-59%. Alta: mejoría >= 60%.
En los otros ensayos clínicos, ocho y medio de los doce analizados (Fig. 1), el resultado fue negativo, no observándose una mejoría estadísticamente significativa o superior al 30% en relación con el placebo. En estos estudios fueron tratados con ITSL un total de 269 pacientes, al menos 85 eran niños, pero no se puede conocer el número exacto puesto que en dos de ellos (20, 38) se incluían niños y adultos de edades comprendidas entre siete y 55 años, sin precisar el número de pacientes pediátricos.
En el análisis de los resultados, no se observa que al utilizar dosis mas altas se obtenga una mayor eficacia clínica. En los ensayos con resultado negativo, se utilizaron en general, dosis mas altas (entre cinco a 500 veces la utilizada habitualmente con el mismo extracto por vía subcutánea durante un período similar de tiempo y en cinco de ellos entre 150 a 500 veces) que en los que se demostró resultado positivo (entre tres a 80 veces la utilizada por vía subcutánea).
En contraste con la recomendación del documento de posición de la OMS, en los dos estudios que mostraban una mayor eficacia clínica, la administración de la IT fue exclusivamente SL sin ingestión posterior de la dosis.
Comparación de la eficacia de la ITSL con la ITSC
Para que pueda aceptarse la ITSL como una alternativa terapéutica válida, aparte de estudiar su eficacia comparándola con el placebo, es necesario en segundo lugar comprobar que es al menos tan eficaz como la ITSC. En este sentido, se han publicado cuatro ensayos clínicos que comparan la eficacia clínica de la ITSL con la ITSC.
Uno de ellos, de Bernardis et al (41), no se ha podido valorar por no disponer de monitorización con puntuación de síntomas/medicación.
En un estudio abierto de Piazza et al (22), sólo la ITSC proporcionó beneficio clínico.
En el estudio de Mungan et al (21), un grupo de pacientes fue tratado con ITSL, otro con ITSC y un tercero con placebo vía SL. En los resultados, se valoró sólo la evolución dentro de cada grupo, concluyéndose que en el grupo de tratamiento con ITSC se redujeron significativamente los síntomas de rinitis, asma y necesidad de medicación, mientras que en el grupo que recibió ITSL, se observó disminución significativa en los síntomas de rinitis y necesidad de medicación, pero no en los síntomas de asma. En este estudio, no se compararon entre sí, los resultados obtenidos con los dos tipos de IT.
Sólo el ensayo clínico de Quirino et al (23) está realizado con la metodología doble ciego "double dummy" que es la más aceptada para comparar los dos tipos de tratamiento. En este trabajo, se trataron pacientes de 13 a 39 años, afectos de rinoconjuntivitis y/o asma estacional por alergia al polen de gramíneas, con dosis de ITSL equivalentes a 2,4 veces la utilizada por vía SC y la dosis era escupida tras mantenerla dos minutos en la boca. Se observó una diferencia significativa, con reducción del 50% de los síntomas/medicación, en relación con la estación previa, tanto para los tratados con ITSL como para los tratados con ITSC y no se observó diferencia significativa entre ambos grupos de tratamiento.
El estudio de Quirino et al (23) está cuidadosamente diseñado, siguiendo las directrices internacionales para una buena práctica clínica, con monitorización de la estación previa al tratamiento y evaluación de la eficacia clínica por reducción en los síntomas y necesidad de medicación, comparando la ITSL con la ITSC. Pero como señala Malling (14), las conclusiones del estudio hubieran mejorado incluyendo un grupo placebo para investigar la variación en los síntomas/medicación no causados por el tratamiento activo, aunque podría considerase aceptable la comparación con la ITSC, de eficacia documentada. Pero la no inclusión de un grupo placebo debe hacernos valorar con prudencia este estudio. En él se informa de una mejoría del 50% en relación con la estación previa, pero si analizamos el estudio realizado por Vourdas et al (25) y medimos las áreas bajo la curva de la evolución de los síntomas del grupo placebo, también se observan unas reducciones del 45% y 55% entre dos estaciones sucesivas en los pacientes de este grupo que no recibió inmunoterapia, lo que ocurre de forma espontánea, sin intervención terapéutica.
CONCLUSION
Los resultados de todos estos ensayos clínicos, aun sin entrar en aspectos metodológicos importantes como la necesidad de un período de monitorización previa o la determinación del tamaño de la muestra, nos llevan a la misma conclusión que los documentos de posición de la OMS(1) y de la EAACI-ESPACI (3) en el sentido de que no existe en la actualidad suficiente evidencia para recomendar el empleo de la ITSL en niños:
"La ITSL ingerida no se recomienda actualmente en niños, excepto dentro de un estudio controlado"
"La ITSL ingerida no está indicada para el uso clínico habitual en niños"
"Son necesarios mas estudios hasta que esta forma de IT pueda ser recomendada en niños para uso general como alternativa a la IT subcutánea".
"Deben obtenerse mas datos de estudios controlados en niños acerca de la IT local para documentar el grado de eficacia, pauta de tratamiento, dosis máximas, seguridad durante el tratamiento prolongado y eficacia a largo plazo".
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