MESA REDONDA: INMUNOTERAPIA EN EL TERCER MILENIO
Inmunoterapia preventiva
M. Boquete, F.
Carballada, F.
Expósito
y A. L. González
Sección de Alergia.
Hospital Xeral-Calde.
Lugo.
RESUMEN
La inmunoterapia específica de alergeno ha demostrado ser eficaz en rigurosas pruebas clínicas controladas con placebo doble ciego, tanto en niños como en adultos.
Un reciente documento de posición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció que la inmunoterapia constituye un tratamiento eficaz para pacientes con rinitis/conjuntivitis alérgica, asma alérgica y reacciones alérgicas a las picaduras de insectos y se cree que es más eficaz en niños que en adultos.
Al hablar de los niños, hay varias cuestiones que son importantes en relación con el desarrollo natural de la enfermedad. Una de las más importantes es la de si la inmunoterapia puede prevenir el asma, bien previniendo la sensibilización a los alergenos relacionados con el desarrollo del asma, o bien previniendo la inflamación pulmonar causada por la exposición a los alergenos. Otro punto podría ser el de establecer las diferencias en el resultado a largo plazo de aquellos pacientes tratados con inmunoterapia y medicación durante la infancia, comparados con el resultado a largo plazo de aquellos con características de asma semejantes que únicamente han recibido medicación antiasmática.
El estudio PAT es un estudio europeo multicentro. El objetivo final es demostrar en qué medida la inmunoterapia específica de alergeno subcutánea puede impedir el desarrollo de asma en niños que tienen únicamente una rino-conjuntivitis secundaria a una sensibilización al césped o al polen de abedul. Se incluyeron 210 niños, de edades comprendidas entre cinco y 13 años, en el estudio. Los niños fueron asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento activo, que recibió inmunoterapia específica de alergeno con extracto de alergeno de polen de abedul y/o hierba timotea (phleumpratense) o al grupo de control, que recibió únicamente farmacoterapia. Es importante destacar que el criterio principal para ser incluido era que los niños no hubieran tenido nunca ningún síntoma asmático.
La inmunoterapia resultó eficaz en el sentido de reducir significativamente la cantidad de síntomas en el grupo activo, comparado con el grupo de control. Era seguro, sin reacciones adversas graves y con una reducción del riesgo de la aparición de asma.
Al cabo de dos años de tratamiento, desarrollaron asma clínica más niños del grupo de control que del grupo activo: p = 0,004.
Des Roches et al informaron sobre los resultados de un experimento de prospección no aleatorio de inmunoterapia con Dermatophagoides pteronyssinus en 44 niños asmáticos menores de seis años, que únicamente estaban sensibilizados al ácaro del polvo. El objeto del estudio era valorar si la inmunoterapia podía reducir el desarrollo de una nueva sensibilización durante un período de tres años de seguimiento. Se administró inmunoterapia específica únicamente con extracto de D. Pteronyssinus. Todos los 22 niños del grupo de control desarrollaron nuevas sensibilizaciones, según indicaron las pruebas cutáneas y las pruebas in vitro, mientras que diez (45%) de los 22 niños que recibieron inmunoterapia de ácaro, no desarrollaron sensibilizaciones adicionales. Los hallazgos de este estudio sugieren que la inmunoterapia puede modificar el curso natural de la sensibilización alérgica, reduciendo el riesgo de desarrollo de nueva sensibilización en niños sensibles a un solo elemento.
Un número limitado de estudios examinaron los efectos a largo plazo de la inmunoterapia en la aparición clínica del asma y la rino-conjuntivitis, y demostraron una eficacia de larga duración con una reducción de la cantidad de síntomas entre seis y diez años después de la terminación. En un estudio retrospectivo de niños tratados con inmunoterapia durante la infancia durante un mínimo de tres años, que fueron evaluados nuevamente en los comienzos de la edad adulta, los pacientes de control que habían sido tratados con medicación y no inmunoterapia, experimentaron al menos 3,5 veces más síntomas que los del grupo activo, tratado con inmunoterapia.
Los hallazgos actuales sugieren que debería plantearse la inmunoterapia en un estudio temprano del curso de la enfermedad alérgica, para impedir la progresión o para impedir el desarrollo de una nueva sensibilización. Otros estudios con un seguimiento a largo plazo, especialmente en niños, podrían tender hacia esta posibilidad.
Palabras clave: Inmunoterapia. Asma. Prevención.
SUMMARY
Allergen specific immunotherapy has been shown to be effective in rigorous double-blind placebo-controlled clinical trials in both children and adults
A recent WHO position paper stated that immunotherapy is an effective treatment for patients with allergic rhinitis/conjunctivitis, allergic asthma and allergic reactions from stinging insects and is thought to be more effective in children than in adults.
When speaking about children there are several questions that are important regarding the natural course of the disease. One of the most important is whether immunotherapy can prevent asthma, either by preventing sensitisation to allergens related to the development of asthma or by preventing the inflammation in the lungs caused by allergen exposure. Another point could be to establish the differences in the long term outcome of those patients treated with immunotherapy and medication during childhood, compared to the long term outcome of those with comparable asthma features who received only antiasthmatic medication
The PAT study is a European multi-center study. The end-point is to show in what capacity allergen specific subcutaneous immunotherapy can prevent the development of asthma in children who only have rhinoconjunctivitis secondary to grass or birch pollen sensitisation. Two hundred and ten children aged from 5 to 13 years were included in the study. Children were randomised to the active treatment group receiving allergen specific immunotherapy with birch and/or timothy pollen allergen extract or to the control group receiving only pharmacotherapy. It is important to highlight that the main criteria to be included was that the children should never have had any asthmatic symptom.
Immunotherapy has been effective in terms of decreasing significantly the amount of symptoms in the active group compared to the control one. It was safe with no serious adverse reactions and reduced the risk of the onset of asthma.
After two years of treatment more children in the control group developed clinical asthma than in the active group: p = 0.004.
Des Roches et al reported the results of a prospective non randomised trial of immunotherapy with Dermatophagoides pteronyssinus in 44 asthmatic children younger than six years of age who were sensitive only to dust mites. The purpose of the study was to assess whether immunotherapy could reduce the development of new sensitisation during a period of three years of follow up. Specific immunotherapy was given with only D. Pteronyssinus extract. All 22 children in the control group developed new sensitivities as determined by skin testing and in vitro tests, while 10 (45%) of 22 children who received mite immunotherapy did not develop additional sensitivities. The findings of this study suggests that immunotherapy may alter the natural course of the allergic sensitisation reducing the risk of developing new sensitisation in mono sensitive children.
A limited number of studies have examined the long terms effects of immunotherapy on the clinical presentation of asthma and rhinoconjunctivitis, and have shown a long lasting efficacy decreasing the amount of symptoms 6-10 years after termination. In a retrospective study of children treated with immunotherapy during childhood for at least three years, that were re-evaluated in early adulthood, the control patients who were treated with medication and no immunotherapy suffered almost 3.5 times more symptoms than the active group treated with immunotherapy.
The current findings suggest that immunotherapy should be considered earlier in the course of allergic disease to prevent progression or to prevent the development of new sensitisation. Further studies with long term follow up particularly in children could address this possibility.
Key words: Immunotherapy. Asthma. Prevention.
INTRODUCCIÓN
Efectividad de la inmunoterapia en niños
La inmunoterapia específica (IT) con alergenos ha demostrado ser efectiva en rigurosos estudios controlados doble-ciego contra placebo, tanto en niños como en adultos. Diferentes revisiones de la literatura, tanto sistemáticas como meta-análisis de ensayos clínicos publicados entre 1954 y 1997 concluyen que los individuos incluidos al azar en el grupo de IT manifiestan tener menos síntomas de asma, requieren menos medicación y presentan una menor hiperreactividad bronquial tanto específica como inespecífica, si los comparamos con los pacientes que recibieron placebo (1, 2). Más aún, revisiones sistemáticas que incluyen aquellos estudios enfocados únicamente hacia el asma confirman la eficacia de esta forma de tratamiento, tanto sobre los síntomas como las necesidades de medicación y la hiperreactividad bronquial específica e inespecífica (3). Recientemente la OMS ha establecido las indicaciones de este tratamiento reconociendo su eficacia en pacientes afectos de rinitis/conjuntivitis, asma alérgica y reacciones alérgicas a picaduras de himenópteros considerándola más efectiva en niños que en adultos (4).
¿Puede modificar la IT el curso natural de las enfermedades alérgicas?
En el campo pediátrico hay varias cuestiones que resultan importantes cuando nos centramos en el curso natural de las enfermedades alérgicas. Una de las más importantes sería establecer si la IT puede prevenir la progresión del asma, bien previniendo la sensibilización a alergenos en relación con el desarrollo de la enfermedad, o bien previniendo la inflamación bronquial causada por la exposición a alergenos.
Otro punto podría ser establecer las diferencias en la evolución a largo plazo de aquellos pacientes que durante la niñez fueron tratados con medicación e IT, cuando se comparan con la evolución de aquellos otros tratados únicamente con medicación antiasmática. Ello es así, puesto que se ha sugerido que este tratamiento podría inducir cambios específicos en el sistema inmune y de esta forma modificar el pronóstico a largo plazo del asma (5-8).
PAT: "The Preventive Allergy Treatment Study"
El PAT es un estudio multicéntrico europeo cuyo punto final es probar la capacidad de la IT para prevenir el desarrollo de asma en niños que tienen únicamente rinoconjuntivitis secundaria a sensibilización a polen de gramíneas o abedul. El fundamento de este estudio está basado en trabajos ya publicados que muestran efectos de la IT sobre la inflamación alérgica (9), la eficacia a largo plazo (8) y la mejoría de la hiperreactividad bronquial (10).
Se incluyeron 210 niños entre cinco y 13 años, los pacientes se incluyeron al azar en un grupo activo que recibía IT con extracto de polen de phleum pratense o abedul y en un grupo control que recibía únicamente farmacoterapia. Es importante resaltar que para ser incluido en el estudio, el criterio principal era que los niños nunca deberían haber mostrado ningún síntoma de asma. Aquellos pacientes que presentaban sensibilidad a alergenos perennes se excluyeron del estudio. La selección se realizó teniendo en cuenta: edad, sexo, grado de reactividad a la metacolina, y tiempo de evolución de síntomas alérgicos. Los pacientes se incluyeron a lo largo de 1991 y 1992.
Desde el principio del estudio a los pacientes se les hicieron dos evaluaciones anuales, durante la estación polínica y en invierno para evitar la presencia de polen atmosférico. Todos los pacientes pasaron por los siguientes controles:
Estación polínica: registro de síntomas por escala analógica visual, registro de PFME, provocación con metacolina.
Invierno: tests cutáneos, provocación conjuntival, provocación con metacolina y determinaciones serológicas de proteína catiónica y de proteína básica del eosinófilo y registro de síntomas y de PFME igual que en la estación polínica.
El tratamiento con IT se dio a lo largo de tres años y se interrumpió en 1995 en la mayoría de los centros. En el momento actual existen dos centros que todavía mantienen el tratamiento. Los datos de todos los centros no han sido todavía valorados y se planea que la próxima evaluación se produzca en el año 2002.
Con los datos actuales destacan los siguientes resultados: hay un alto grado de hiperreactividad que muestran hasta un 40% de los pacientes con rinoconjuntivitis, aunque nunca hayan experimentado síntomas de asma. La IT se ha mostrado efectiva en términos de disminuir significativamente el índice de síntomas comparado con el placebo. No se presentó ninguna reacción adversa grave y se ve que después de dos años de tratamiento se reduce significativamente el riesgo de desarrollar asma en el grupo activo comparado con el placebo (p = 0,004) (11).
Inmunoterapia y prevención de nuevas sensibilizaciones
En pacientes polisensibilizados la IT no previene la aparición de nuevas sensibilizaciones. Sin embargo, Des Roches et al publican los resultados de un estudio prospectivo no aleatorio con IT con dermatophagoides pteronyssinus en 44 niños asmáticos menores de seis años que presentaban sensibilidad únicamente a ácaros del polvo (12). El objetivo del estudio era evaluar si la IT podría reducir el desarrollo de nuevas sensibilizaciones durante un período de tres años de seguimiento. La composición de la IT específica era sólo con extracto de Dermatophagoides pteronyssinus. Los 22 niños del grupo control desarrollaron nuevas sensibilizaciones, determinadas por tests cutáneos y tests in vitro, mientras diez (45%) de los 22 niños que recibieron IT no desarrollaron sensibilizaciones adicionales (p < 0,001). Los hallazgos del estudio sugieren que la IT puede alterar el curso natural de las sensibilizaciones alérgicas, reduciendo el riesgo y desarrollo de nuevas sensibilizaciones en niños monosensibles.
Inmunoterapia y resultados a largo plazo
Un número limitado de estudios examinaron los efectos a largo plazo de la IT en la presentación clínica de asma y rinoconjuntivitis, demostrando una eficacia duradera, disminuyendo la intensidad de síntomas al menos durante un período de seis a diez años, una vez finalizada la IT (6, 8, 13). En general estos estudios aportan argumentos a favor de que la IT puede modificar a largo plazo el pronóstico del asma, especialmente en la persistencia de síntomas asmáticos en adultos jóvenes.
Este particular ha sido recientemente revisado por Cools et al (14) en un estudio retrospectivo de niños tratados con IT durante tres años en la infancia, que fueron reevaluados años más tarde. Los resultados fueron comparados con un grupo control de pacientes asmáticos con parámetros similares de asma, quienes habían sido tratados solamente con medicación antiasmática.
En la reevaluación, los pacientes del grupo control que fueron tratados con medicación y no con IT sufrían casi 3,5 veces más síntomas que los tratados con IT (p = 0,0006). Sin embargo, esta diferencia significativa en los síntomas de asma y uso de fármacos antiasmáticos no se reflejaba en los tests de función pulmonar.
Se concluye que la IT tiene efectos a largo plazo en los síntomas asmáticos en adultos jóvenes.
CONCLUSIÓN
Los hallazgos actuales sugieren que la IT deberá ser iniciada precozmente en el curso de la enfermedad alérgica para prevenir su progresión y el desarrollo de nuevas sensibilizaciones. Otros estudios a largo plazo, particularmente en niños, deberán confirmar esta posibilidad.
BIBLIOGRAFIA
1.Abramson M, Puy R, Weiner J. Is allergen immunotherapy effective in asthma? A meta-analysis of randomised controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:969-74.
2.Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen specific immunotherapy for asthma (Cochrane Review). Oxford: Cochrane Library; 1998.
3.Abramson M, Puy R, Weiner J. Immunotherapy in asthma an updated systematic review. Allergy 1999;54:1022-41.
4.Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ. Allergen immunotherapy therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53(Supl 44):4-42.
5.Van Bever HP, Vereecke IF, Brids CH, De Clerk LS, Steven WJ.Comparison between the in vitro cytokine production of mononuclear cells of young asthmatics with and without immunotherapy (IT). Clin Exp Allergy 1998;28:943-9.
6.Calvo M, Marlin F, Grob K et al. Ten year follow up in paediatric patients with allergic asthma: evaluation of specific immunotherapy. Clin Immunol 1994;4:126-31.
7.Jacobsen L, Nuchel Petersen B, Wihl JA et al. Immunotherapy with partially purified and standardised tree pollen extracts IV. Results from long term (6 years) follow up. Allergy 1997;52:914-20.
8.Mosbeck HL, Osterballe O. Does the effect of immunotherapy last after termination of treatment? Allergy 1988;43:523-9.
9.Rack S, Lowhagen O, Venge P. The effect of immunotherapy on bronchial hyperresponsiveness and eosinophil cationic protein in pollen allergic patients
10.Hedlin G, Graff Lonnevig V, Heiborn H, Lilja G, Norlind K, Pegelow K et al. Immunotherapy cat and dog dander extracts V. Effects of 3 years of treatment J Allergy Clin Immunol 1991;87:955-64.
11.Valovirta E. Capacity of specific immunotherapy in prevention of allergic asthma: The preventive allergic treatment study (PAT). J Investig Allergol Clin Immunol 1997;7:369-70.
12.Des Roches A, Paradis L Menardo JL, Immunotherapy with a standardised Dermatophagoides pteronyssinus extract IV. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitisation in children J Allergy Clin Immunol 1997;99:450-3.
13.Jacobsen L. Preventive allergy treatment as part of allergy disease management. J Allergy Clin Immunol 1997;7:367-8.
14. Cools M, Weyler JJ, Stevens WJ. Long term effects of specific immunotherapy, administered during childhood, in asthmatic patients allergic to either house dust mite or to both house dust mite and grass pollen. Allergy 2000;55:69-73.
