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Patogenia inmunológica/inflamatoria del asma: el predominio ontogénico Th2 y su relación con los mecanismos de desvío inmunológico durante las épocas fetal y neonatal. Implicaciones terapéuticas
V. G. Villarrubia*, P. González*, S. R. Navarro*, C. G. Calvo**, M. de las Heras*** y M. Álvarez-Mon****
*Dptº de Inmunología. I. F. Cantabria. Madrid. **Dptº Médico. I. F. Cantabria. Madrid. ***Servicio de Alergia. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. ****Cátedra de Medicina e Inmunología Clínica. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Facultad de Medicina. Alcalá de Henares. Madrid.
Correspondencia:
Vicente G. Villarrubia
Cornisa, 11 - 1º A
28230 Las Rozas (Madrid) (España)
RESUMEN
Desde el punto de vista inmunopatogénico, el asma aparece como un complejo desorden alérgico/inflamatorio en el que juegan un importante papel algunos mecanismos de desviación inmune de las respuestas inmunológicas específicas hacia Th2, en detrimento de las respuestas Th1. La consecuencia de esta derivación se traduce por la producción de las citocinas IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF-* y CSF-GM, cuyas acciones permiten explicar los fenómenos de infiltración eosinofílica y de degranulación mastocitaria que caracterizan al asma alérgica. Los autores sugieren que este proceso de desviación inmune hacia Th2 acontece durante épocas muy tempranas de la vida (época fetal) como consecuencia de los procesos de remodelación inmunológica maternos derivados del embarazo. En este sentido, se muestra cómo durante esta época la madre anula o ralentiza sus mecanismos de rechazo inmunológico (mediados por linfocitos Th1 y sus citoquinas IFN-* e IL-12), con lo cual se produce una dominancia del circuito Th2, que va a predisponer al niño al desarrollo de un proceso alérgico ante la azarística intervención de un alergeno determinado o de virus y/o bacterias y/o parásitos activadores del circuito Th2. Aún más, los déficits en el funcionamiento del circuito Th1 permiten explicar la exquisita sensibilidad del neonato a las infecciones por virus y otros patógenos intracelulares. El conocimiento de estos hechos inmunopatogénicos lleva al razonamiento de que el futuro tratamiento del asma y de otras enfermedades alérgicas pasa por el uso de inmunomoduladores capaces de derivar las respuestas hacia Th1, procurándose así: a) un buen estado de resistencia frente a la infección; b) un alivio en la producción de citocinas proinflamatorias. Los resultados experimentales obtenidos con IL-12, y en humanos con AM3 (un inductor de IFN-* e IL-12), apoyan el razonamiento patogénico expuesto y abren nuevos caminos en el tratamiento del asma y de otras enfermedades alérgicas.
Palabras clave: Asma. Inflamación. Desvío inmunológico. Embarazo. Virus. Tratamientos. Inductores IL-12.
SUMMARY
From an immunopathogenic vantagepoint, asthma appears to be a complex allergic/inflammatory disorder involving mechanism in which the specific immunological response shifts toward Th2 responses instead of Th1 responses. As a consequence of this shift, the cytokines IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF-* and CSF-GM are produced. The actions of these cytokines explain the phenomena of eosinophilic infiltration and mastocytic degranulation that characterize allergic asthma. The authors propose that the process of deviation toward Th2 responses occurs in the fetal stage and is a result of maternal immunological remodeling processes characteristics of pregnancy. In this period, the mother''s mechanisms of immune rejection (mediated by Th1 lymphocytes and their cytokines IFN-* and IL-2) are detained or slowed, leading to the predominance of the Th-2 circuit. This predisposes the child to the development of an allergic response to a chance encounter with allergens, viruses and/or bacteria and/or parasites that activate the Th2 circuit. Moreover, deficits in the function of the Th1 circuit explain the sensitivity of the newborn to infections by viruses and other intracellular pathogens. Knowledge of these immunopathogenic mechanisms suggests that the future treatment of asthma and other allergic diseases will be based on the use of immunodulators capable of stimulating Th1 response, thus achieving a) a god state of resistance to infection, and b) reductions of the production of pro-inflammatory cytokines. The experimental results of IL-12 in human beings with AM3 (an inductor of IFN-* and IL-12) support the pathogenic hypothesis proposed and open new ways for the treatment of asthma and other allergic diseases.
Key words: Asthma. Inflammation. Immune deviation. Pregnancy. Viruses. Treatments. IL-12-inducers.
INTRODUCCION
El asma es un proceso alérgico/inflamatorio caracterizado por la presencia de crisis variables de obstrucción del flujo aéreo, hiperreactividad bronquial e inflamación de las vías aéreas, que puede eventualmente conducir a la instauración de un cuadro de fibrosis subepitelial (1).
Desde el punto de vista epidemiológico se sabe que el asma afecta a aproximadamente cinco millones de niños en todo el mundo, siendo una de las causas más frecuentes de consulta infantil y responsable de cerca de 1/3 de las urgencias pediátricas (2, 3). En el Reino Unido uno de cada siete niños sufre de asma, de los cuales el 95% son atópicos (asma alérgica) (4). En nuestro país las tasas de prevalencia de asma acumulada referidas a la Comunidad de Madrid dan porcentajes del 8,38% para edades comprendidas entre los dos y 14 años, 7,26% para edades entre 15 y 29 años y 5,69 para edades entre 30 y 44 años (5). Igualmente, el 22,1% de los sujetos asmáticos sufrió el primer ataque de asma entre los 0 y los cuatro años de vida. Finalmente, los factores precipitantes del asma sitúan a las infecciones respiratorias en primer lugar (57%), seguida de los alergenos (56%) y de la contaminación (46,3%) (5, 6). Estas cifras, aunque considerablemente inferiores a las referidas por países anglosajones, también coinciden en señalar la importancia sanitaria y socio-económica que la enfermedad representa. De hecho, se sabe que el asma es la causa más frecuente de pérdida de escolarización en la infancia (2, 6), y que más de 5.000 pacientes mueren anualmente en USA como consecuencia de la enfermedad, afectando fundamentalmente a sujetos de raza negra con edades comprendidas entre los 15 y los 24 años (3). En relación a esta especial predisposición de la raza negra al asma alérgica, los datos epidemiológicos de Sudáfrica muestran claramente el incremento en la incidencia de asma en sujetos de raza negra en esta nación (7).
Finalmente, existe el convencimiento generalizado de que las enfermedades alérgicas, y con ellas el asma, han aumentado significativamente en todo el mundo en el curso de los últimos 20 años, sobre todo en los países occidentales (3, 7-10), por lo que la adopción de medidas preventivas y terapéuticas más eficaces que las actuales debe de ser un objetivo prioritario de la medicina moderna. En cualquier caso, el objetivo terapéutico debe de estar racionalmente basado en el conocimiento lo más exacto posible de la etiopatogenia del asma, por lo que en este escrito analizaremos primeramente cuales son los mecanismos que operan en la patogenia inmunológica/inflamatoria del asma, antes de delinear el futuro de los nuevos agentes terapéuticos, algunos de los cuales están siendo ya usados en el tratamiento de esta enfermedad.
INMUNOPATOGENIA DEL ASMA: DE LA ALERGIA A LA INFLAMACIÓN
El asma ha sido hasta ahora considerada como un cuadro clínico de desorden inmunológico (alergia) en el que los mastocitos liberaban mediadores broncoactivos por causa de la fijación de IgE sintetizada en exceso durante el curso de estimulaciones inmunológicas provocadas por diversos alergenos (2, 4, 10). Sin embargo, hay que tener en cuenta que si bien el cuadro alérgico en su forma florida está presente en el 80-95% de los niños, éste se expresa solamente en el 25% de los adultos (11), por lo que se supone que otras condiciones de causa no alérgica deben de intervenir en el inicio y/o desarrollo de la enfermedad.
Esta diferencias, entre otras, condujeron a la clasificación del asma en dos tipos: a) asma extrínseca, alérgica o atópica, en que la detección de un alergeno determinado y la presencia de altos niveles de IgE servían para definir la enfermedad; b) asma intrínseca, definida mecanísticamente por la inexistencia de un alergeno desencadenante y por la ausencia de IgE. Como veremos a continuación, ambos tipos de asma presentan, sin embargo, un patrón patogénico inflamatorio similar, lo que hace que determinadas apuestas terapéuticas puedan ser empleadas en ambos procesos.
El asma como proceso inflamatorio
Actualmente el asma es considerada como un síndrome complejo caracterizado por la presencia de los siguientes hechos: a) obstrucción variable y repetitiva de las vías aéreas; b) hiperrespuesta bronquial; y c) inflamación (1, 2, 10, 12), que puede eventualmente conducir al establecimiento de un cuadro de fibrosis subepitelial difusa e irreversible (1).
La inflamación de las vías aéreas es una constante en el asma, hasta el punto que la OMS ha definido al asma como "una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias" (13). Los sujetos asmáticos, tanto en las formas graves (11, 14) como en las formas iniciales moderadas de la enfermedad (15), muestran un patrón anatomopatológico de carácter netamente inflamatorio definido por: a) un exudado inflamatorio de las vías aéreas; b) infiltrados celulares de la mucosa y submucosa compuestos por células inflamatorias: neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, macrófagos y plaquetas; y, c) un perfil patológico de fibrosis subepitelial. Aún más, los estudios del esputo y del fluido del lavado broncoalveolar muestran la presencia de las mismas células inflamatorias descritas en los estudios anatomopatológicos (16, 17). Ello explica que las infecciones víricas, también causantes de cuadros inflamatorios similares (11, 18), puedan generar un cuadro de broncoespasmo en ausencia de un alergeno determinado y en ausencia de mecanismos mediados por IgE. De la misma manera, otras sustancias (contaminación) y/o situaciones de estrés psicobiológico, cuales son los casos del ejercicio y del sueño, pueden desencadenar crisis de broncoespasmo en ausencia de las condiciones alérgicas descritas anteriormente (11).
En el caso concreto de la mayoría de las infecciones víricas es suficientemente conocido que, afortunadamente, las respuestas inmunológicas en el huésped inmunocompetente suelen derivar hacia la formación de respuestas de mediación celular (RMC), lo que se traduce por una mejor resistencia frente a la colonización y diseminación viral (19-23). No obstante, algunos casos muy particulares en relación a la enfermedad que nos ocupa vienen representado por las infecciones por virus sincitial respiratorio (VSR), rinovirus (RV) y parainfluenza en la infancia (24). En efecto, el VSR es capaz de inducir por si sólo la producción de IgE específica del virus y puede, en el niño predispuesto, inducir un cuadro de episodios recidivantes de broncoespasmo, que recuerdan en todo al asma auténtica (25). De igual manera, las infecciones por RV provocan estados transitorios de hiperreactividad bronquial que recuerdan a un fenotipo preasmático (24). Desgraciadamente, como veremos más adelante, el estado de la RMC en el neonato adolece de serios defectos estructurales y funcionales, que hacen que la resistencia antiviral y antitumoral esté parcialmente comprometida durante esta época de la vida (19). Más aún, estos defectos son los responsables de que la respuesta inmunológica frente a los virus citados muestre las características anormales que definen al fenotipo alérgico.
En cualquier caso, lo primero que hay que tener claro es que la inflamación no es sino el resultado final de la liberación de una serie de citocinas y otros mediadores químicos capaces de provocar disturbios tisulares en un órgano diana, en este caso el pulmón, y que este resultado puede ser conseguido tanto por vías inmunológicas como por los caminos no inmunológicos anteriormente citados, si bien muchas veces ambos coinciden en la enfermedad que nos ocupa, agravando así el pronóstico evolutivo de la misma. De hecho, como ya hemos señalado en la introducción, más del 50% de los asmáticos relaciona la aparición de las crisis de broncoespasmo con cuadros infecciosos de las vías respiratorias (5, 6).
El propósito de este artículo es, no obstante, el de analizar solamente aquellos mecanismos inflamatorios de causa fundamentalmente inmunológica, que puedan ayudarnos a mejor comprender la inmunopatogenia del asma y que sirvan, por tanto, para el diseño de nuevas alternativas terapéuticas.
El asma como proceso alérgico/inflamatorio: Patrón inmunológico
La etiopatogenia del asma ha cambiado radicalmente en el curso de los últimos años. Así, hoy sabemos que los mecanismos desencadenantes del asma incluyen una derivación anormal de las respuestas específicas hacia la producción de citocinas proinflamatorias pertenecientes a los mecanismos inmunológicos de inmunidad humoral, lo que traduce la activación de un perfil linfocitario del tipo T "helper" 2 (Th2) (2, 4, 10, 13, 26) en detrimento del perfil Th1 (27). De esta manera, los trabajos más recientes han puesto en evidencia la presencia de este perfil citoquímico Th2 tanto en sangre periférica como en lavado broncoalveolar (tabla I). Así, los estudios realizados con células obtenidas de la mucosa bronquial demuestran la presencia de linfocitos T activados (CD25+) correspondientes al fenotipo Th2, estando su número relacionado con el número de eosinófilos activados que infiltran la mucosa y con el grado de gravedad de la enfermedad (28, 29). La consecuencia de esta activación loco-regional de los linfocitos Th2 se traduce por un exceso en la producción de una serie de citocinas (tabla I), claramente manifiesto por la presencia celular de RNA mensajero (RNAm) para las mismas. Entre ellas destacan las interleucinas 4 (IL-4), 5 (IL-5), 10 (IL-10), 13 (IL-13), el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-*) y el factor hematopoyético para la serie granulocito-monocito (CSF-GM) (2, 4, 10, 13, 26, 27, 30).
Tabla ICaracterísticas inmunológicas del perfil alérgico/inflamatorio en asma | |||
| Predominio respuesta Th2 | Fallos respuesta Th1 | ||
| Lavado broncoalveolar y mucosa | Suero y células de sangre periférica | Biopsia bronquial y células de sangre periférica | |
| * Linfocitos activados: | * IgE | * RNA para IL-12 | |
| TCD25+ (Th2) | * TCD25+ (Th2) | * Producción IL-12 | |
| BCD23+ (Fc*RII) | * TCD45RO | * RNA para IFN-* | |
| * RNAm para: | (células memoria) | ||
| IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 | * BCD23+ | ||
| TNF-*, CSF-GM | (Fc*RII) | ||
| Th: linfocitos T "helper"; RNAm: ácido ribonucléico mensajero; IL: interleucinas; B: linfocitos B; TNF-*: factor alfa de necrosis tumoral/caquectina; GM-CSF: factor hematopoyético para la serie granulocito-monocito; Fc*RII: receptor de baja afinidad para IgE expresado en los linfocitos B; IFN-*: interferón gamma. (Ver descripción en texto.) | |||
Igualmente (tabla I), esta preponderancia del circuito Th2 es visible en sangre periférica (31), en dónde es posible detectar la presencia sérica de IgE, junto a la existencia de linfocitos TCD25+ que expresan el perfil citoquímico Th2 y de linfocitos B (CD23+) que expresan receptores de baja afinidad para IgE (32). Más interesante aún resulta la presencia de linfocitos Th que expresan el fenotipo correspondiente a "células memoria" (TCD45RO+) (33), lo que sin duda alguna proporciona un soporte celular inmunológico definitivo al fenómeno de sensibilización alergénica, análogo al observado con diferentes antígenos (19, 20).
En cualquier caso, las acciones de estas citocinas Th2 permiten explicar gran parte del cuadro inflamatorio que acontece en el asma (Fig. 1). Así, sabemos que IL-4 e IL-13 son las citocinas esenciales para que los linfocitos B produzcan IgE (34-37), si bien en las respuestas de tipo celular la síntesis de IgE requiere además del reconocimiento directo de la molécula CD40 de coestimulación --presente en los linfocitos B-- por parte del ligando CD40 (CD40L) expresado en la membrana de los linfocitos T (36). En lo que se refiere a IL-13, datos muy recientes (38, 39) demuestran el papel definitivo de esta citocina en la génesis del asma. De esta manera, la IL-13 provoca experimentalmente algunos hechos fisiopatológicos característicos del asma en forma tal, que es independiente de la producción de IgE, de la presencia de eosinófilos (38) y de la presencia de IL-4 (39), lo que nuevamente viene a sugerir que algunas formas floridas de asma podrían ser desencadenadas por virus, como los citados, independientemente de la producción de IgE por alergenos.
Figura 1.--Inmunopatogenia del asma (I): mecanismos iniciáticos. * mecanismos desencadenantes; * circuitos de amplificación; B molécula de coestimulación CD40; ligando para CD40 (CD40L); IgE; receptor CC3 para quimiocinas; * molécula VLA-4 de adhesión; receptor VCAM-1 para VLA-4; Th2: linfocitos T "helper" 2; ILs: interleucinas; P: plasmocito; Mas: mastocito; MBP: proteína básica mayor ("major basic protein"); Eos: eosinófilos; CSF-GM: factor hematopoyético para la serie granulocito/monocito; CC: quimiocinas; TNA-*: factor alfa de necrosis tumoral; VS: vaso sanguíneo.
Mientras tanto, las acciones de IL-5 se manifiestan primariamente sobre los mastocitos (Fig. 1), en los que, junto a las ILs 9 y 10, potencia la liberación de histamina (10, 40) provocada por la fijación de IgE en los receptores de alta afinidad (Fc*RI) presentes en los mastocitos (2,10). El segundo hecho crucial en la actuación de IL-5 tiene lugar sobre los eosinófilos, facilitando: su producción hematopoyética, su maduración, su activación y prolongando su supervivencia (2, 10, 32, 40). Estas últimas acciones de IL-5 (Fig. 1) se sabe son complementadas y/o potenciadas por la actuación de otras dos citoqcinas, la interleucina 3 (IL-3) y el CSF-GM (2, 40). Una vez reclutados de sangre periférica, los eosinófilos activados por IL-5 o por una serie de quimiocinas (41) se adhieren al endotelio vascular en los sitios de inflamación tisular, facilitando así la formación del infiltrado celular en el pulmón. Entre las quimiocinas (CC en la Fig. 1) involucradas en estos procesos de reclutamiento de eosinófilos destacan RANTES, eotaxina y las proteínas quimiotácticas para monocitos (MCP-2, MCP-3 y MCP-4), todas las cuales se unen a un receptor común presente en los eosinófilos, el CC3 (42). Así activados, los eosinófilos expresan integrinas de superficie entre las que destacan la ß2-intregrina y la VLA-4, lo que permite su adhesión a los receptores endoteliales E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1 (43). En la expresión de estas moléculas de adhesión endoteliales juegan un papel primordial la IL-1 y el TNF-* (44), así como la IL-4 e IL-13 (45, 46), todas producidas por los linfocitos Th2 en el entorno inflamatorio (Fig. 1).
En suma, el reclutamiento pulmonar de eosinófilos, mastocitos y linfocitos durante las respuestas alérgicas se debe inicialmente a las acciones de citocinas Th2, y finalmente a la interacción de la molécula de adhesión VLA-4 presente en estas células con su receptor VCAM-1 presente en las células endoteliales.
Curiosamente, los rinovirus ejercen sus acciones proasmáticas a través de su acoplamiento con el receptor ICAM-1 presente en el músculo liso de las vía aéreas (24), lo que conduce a una sobreexpresión del mismo, que facilita el estado de reactividad bronquial. Estos datos vienen nuevamente a demostrar el importante papel de los virus en la patogenia del asma.
Mecanismos de cronificación inflamatoria en asma: Los circuitos de autoamplificación de la respuesta inmunológica/inflamatoria
Así expuesta la situación, y dada la reconocida corta vida media de los mastocitos (47) y de los eosinófilos (48) en condiciones fisiológicas, todo indicaría que, una vez desaparecido el estímulo alergénico, el asma quedaría reducida a un simple cuadro de broncoespasmo de carácter agudo, que volvería a reproducirse tantas veces como el huésped entrara en contacto con el alergeno específico, debido a la existencia de memoria inmunológica específica del mismo (33).
Sin embargo, hoy sabemos que el asma es un cuadro crónico en el que las crisis agudas de broncoespasmo no traducen sino la presencia de un estado especial de reactividad bronquial, que es mantenido por la existencia de un proceso crónico de carácter inflamatorio a nivel pulmonar, y que puede ser disparado por situaciones otras que la presencia de un alergeno determinado: p.e, infecciones respiratorias (5, 8, 11, 25). En la perseverancia de este estado inflamatorio al menos cuatro situaciones patológicas desarrollan un papel esencial actuando como mecanismos de autoamplificación de la respuesta inmunológica hiperérgica (Fig. 1):
1º) En primer lugar, los estudios más recientes han puesto en evidencia que la histamina no juega solamente un papel en la generación directa de la crisis de broncoespasmo durante la denominada fase temprana (ver más adelante), sino que parece contribuir de manera definitiva en la perpetuación del proceso inflamatorio a través de la modulación de diversos mecanismos inmunológicos. De esta manera, algunos estudios han demostrado como este mediador es por sí solo capaz de activar a los eosinófilos (49), lo que va a permitir el definitivo establecimiento del cuadro crónico inflamatorio. Por otra parte, la histamina es capaz de reducir la proliferación T inducida por mitógenos a través de la interacción con el receptor H2 presente en estas células (50), e inhibir la producción de IL-2 y de interferón gamma (IFN-*) (51) en linfocitos Th1 (52), lo que, como veremos después, va a tener una importancia crucial en la patogenia asmática. Las altas concentraciones de histamina detectadas en los sitios de la inflamación (53) sugieren el importante papel de este mediador en la perpetuación del cuadro crónico asmático, y explican los efectos paliativos de los antihistamínicos en el tratamiento del asma.
2º) En segundo lugar, hoy sabemos que en el entorno pulmonar los mastocitos y los eosinófilos, además de las células Th2, producen IL-4 e IL-13 (54), lo que se traduce inmunopatológicamente por (Fig. 1): a) una potenciación en la activación de los linfocitos B productores de IgE (13, 30-37); b) un incremento en la expresión de moléculas endoteliales de adhesión VCAM-1 (45, 46, 55), con lo que se conforma un circuito de retroalimentación que permite explicar racionalmente la cronificación del proceso alérgico/inflamatorio; la expresión de estas moléculas de adhesión ha sido demostrada mediante estudios inmunohistoquímicos en las biopsias de pacientes afectos de diferentes enfermedades alérgicas (56); c) un aumento de los mecanismos de remodelación pulmonar (fibrosis) en los que IL-13 juega un papel crucial por mor de su habilidad para activar a los fibroblastos pulmonares (13); esta última situación, junto con las acciones sobre la fibrosis de la quimioquina MCP-1 (57), contribuye a entender los fenómenos de fibrosis subepitelial difusa e irreversible que caracterizan al sujeto asmático (1).
3º) El tercer circuito de retroalimentación (Fig. 1) tiene que ver con la producción y liberación de la proteína mayor básica (MBP: "major basic protein") a cargo de los eosinófilos activados. Así, la actuación de la MBP sobre los mastocitos de la mucosa es capaz de provocar en ellos la liberación de sustancias broncoactivas, histamina y leucotrienos (58, 59). Además, la MBP es un tóxico directo (descamación) para el epitelio bronquial (60). Todo ello facilita un estado subrepticio, o a veces francamente manifiesto, de hiperreactividad bronquial que sin duda alguna facilita las acciones alergénicas.
4º) Finalmente, el aumento en la supervivencia de las células inflamatorias, que surge como consecuencia de una reducción en los mecanismos de apoptosis celular, favorece la cronificación del cuadro inflamatorio en el sujeto asmático (61). Así, es suficientemente conocido que la IL-5 disminuye notablemente los mecanismos de apoptosis de los los eosinófilos, favoreciendo su mayor duración de vida (62, 63).
En resumen, existen suficientes datos patogénicos para pensar que una vez iniciado el desafío alergénico los sujetos asmáticos se ven abocados a un estado latente de hiperreactividad bronquial de carácter inflamatorio, que facilitaría no solamente las acciones alergénicas sino también las respuestas exacerbadas frente a diferentes infecciones respiratorias y/o frente a determinadas situaciones psicobiológicas (ver más adelante), cual sucede en los casos de broncoespasmo inducido por el estrés físico o por el sueño.
Otros mecanismos efectores responsables del cuadro alérgico/inflamatorio: mediadores farmacológicos. La transición de la fase temprana (alérgica) a la tardía (inflamatoria). El eje neuroinmunológico
Diferentes estudios de provocación alergénica experimental han permitido delinear (2, 10, 12, 64- 66) que la reacción alérgica en asma y otras enfermedades de patogenia similar (rinitis alérgica) se presenta en forma de fases: 1ª) Una fase temprana, que ocurre antes de los 90 minutos (15´ a 30´) tras el desafío alergénico, caracterizada por una activación de los mastocitos fijadores de IgE que conduce hacia (Fig. 2): a) la liberación de mediadores farmacológicos vasodilatadores y broncoactivos (histamina y otros); b) la producción de diversos derivados lipídicos del ácido araquidónico; y, c) la secreción de factores quimiotácticos para eosinófilos; 2ª) una fase de obstrucción aérea tardía, que afecta a aproximadamente el 50% de los pacientes que sufren la fase aguda (10), caracterizada porque aparece varias horas (3 a 6 h) después del desafío alergénico y por una resolución antes de las 24 horas del desafío. Durante esta fase se acentúa el reclutamiento de eosinófilos, células mononucleadas y, en menor grado, de neutrófilos. Finalmente, transcurridas 24-48 horas tras el desafío antigénico, el infiltrado celular (Fig. 2) se compone fundamentalmente de macrófagos y linfocitos que expresan, como ya hemos reseñado, un perfil Th2 (2, 4, 10, 26, 28-35, 67).
Figura 2.--Inmunopatogenia del asma (II). Las fases temprana y tardía en el asma: mediadores y citocinas implicadas. * fase temprana; * fase tardía; Mas: mastocitos; PGs: prostaglandinas; LTs: leucotrienos C4, D4 y E4; PAF: factor activador plaquetario ("Platelet activating factor"); ECF-A: factor quimiotáctico para eosinófilos de la anafilaxia; PGD2: prostaglandina D2; LTB4: leucotrieno B4; C5a: factor del complemento; Eos: eosinófilos; ECP: proteína catiónica de los eosinófilos ("eosinophil cationic protein"); MBP: proteína básica mayor ("major basic protein"); Th2: linfocitos T "helper" 2; NGF: factor de crecimiento nervioso ("nerve growth factor").
En lo que concierne a la fase temprana, las acciones de los mediadores químicos (histamina, triptasa, bradicinina, etc.) liberados en el curso de la degranulación mastocitaria son suficientemente conocidos (10-12, 65, 66, 68), por lo que no les vamos a dedicar aquí un análisis detallado de sus actividades biológicas. En lo que se refiere a la histamina, ya hemos descrito en el apartado anterior los efectos derivados de su actuación inmunológica, a los que habría que añadir sus acciones vasodilatadoras y quimiotácticas para los eosinófilos (69), lo que sin duda alguna va a favorecer la formación del exudado inflamatorio (edema) y la extravasación de las células sanguíneas, fundamentalmente eosinófilos, iniciando así la formación del infiltrado celular característico del pulmón asmático (Fig. 2).
La producción mastocitaria de derivados lipídicos del ácido araquidónico parece igualmente tener una gran importancia patogénica durante esta fase (Fig. 2). Entre estos derivados figuran prostaglandinas (PGs), leucotrienos (LTs) y el factor activador de plaquetas (PAF), si bien son los LTs (LTC4, LTD4 y LTE4) los que juegan un papel esencial en la sintomatología del asma, como así lo demuestran: a) sus efectos biológicos, que remedan a los del asma clínica (60); b) los estudios farmacológicos destinados al bloqueo en su producción (inhibidores de la 5-lipoxigenasa) o al bloqueo de sus receptores celulares (antagonistas del receptor para LTD4) (12). Así, los LTs actúan aumentando la secreción de moco, atrayendo leucocitos a las vías respiratorias y provocando la formación del edema pulmonar (70), lo que se traduce por un incremento de la reactividad bronquial a la histamina (71) o por un efecto directo broncoconstrictor (60). Finalmente, otro LT, el LTB4, ha sido también implicado, aunque no existen evidencias directas, en la patogenia del asma (70). Como se sabe, este mediador es un poderoso agente quimiotáctico para los neutrófilos, los cuales han sido asociados con el asma de aparición nocturna (12). Dado el papel de estas células en las formas más graves de asma, concretamente en los casos de asma fatal (72), no es de descartar la participación del LTB4 en la patogenia asmática. En este sentido, sabemos de su capacidad para inducir la producción de IL-5 en linfocitos T humanos, que se relaciona directamente con la aparición de eosinofilia (73). En cualquier caso, estos datos no hacen sino traducir que los LTs desarrollan su actividad favoreciendo la transición de la fase temprana a la fase tardía en asma (Fig. 2), a través de la instauración de una respuesta inflamatoria de carácter agudo, que es la principal causante del cuadro clínico asmático (74).
Pero, sin duda alguna, el hecho crucial durante esta fase temprana, que va a marcar la transición a la fase de reactividad tardía, consiste en la liberación de factores quimiotácticos para eosinófilos (Fig. 2). Entre ellos destacan los producidos por los propios mastocitos (11), tales como el ECF-A (factor quimiotáctico para eosinófilos de la anafilaxia), el PAF, la prostaglandina D2 (PGD2), el LTB4, los monoHETES y el factor C5a del complemento, y los producidos por los linfocitos Th2, entre los que destaca la eotaxina (75, 76). Hay que resaltar, que si bien la eotaxina aparece como el más potente agente quimiotáctico para los eosinófilos, estas acciones, así como las del factor C5a, parecen verse favorecidas por los efectos permeabilizantes del PAF sobre el epitelio respiratorio (77).
En lo referente a la fase tardía (Fig. 2), hay que volver a señalar que juega un importante papel en las enfermedades alérgicas. En el caso del asma, la hiperactividad bronquial no específica de las reacciones asmáticas tras la provocación alergénica es proporcional a la intensidad de esta fase (78). Más aún, la mejoría de la sintomatología asmática observada tras algunas formas de inmunoterapia con alergenos (vacunas terapéuticas) se relaciona estrechamente con una atenuación de la respuesta de fase tardía tras el desafío alergénico (79). Por todo ello, hoy existe el convencimiento generalizado de que los síntomas característicos del asma están más relacionados con la fase tardía que con la respuesta inmediata al alergeno (80), lo que claramente demuestra el papel patogénico de la inflamación en esta enfermedad. Durante esta fase tardía, los LTs producidos por los eosinófilos juegan también un papel importante (Fig. 2), como así lo demuestra la atenuación del cuadro inflamatorio tras los tratamientos con antagonistas de los receptores para LT o con inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (12).
Según ya hemos señalado exhaustivamente en este trabajo, la fase tardía viene definitivamente caracterizada por la formación de un infiltrado inflamatorio celular compuesto por macrófagos, algunos neutrófilos y, sobre todo, eosinófilos activados y linfocitos que expresan el perfil citoquínico Th2. La importancia crucial de las células Th2 en la patogenia del asma ha sido recientemente demostrada en modelos experimentales. Así, la inoculación i.v (81) o la instilación nasal (82) de linfocitos Th2 específicos del antígeno induce respuestas inflamatorias pulmonares similares a las observadas en el asma.
Finalmente, hay que destacar que algunos aspectos relacionados con la psicobiología del asma empiezan ahora a ser descifrados. En este contexto, es bien sabido que la contracción del músculo liso de las vías aéreas, último responsable de la hiperrespuesta bronquial, es controlado por las acciones de nervios simpáticos y parasimpáticos, así como por el sistema no adrenérgico no colinérgico. Pues bien, recientes trabajos (83) demuestran el papel del factor de crecimiento nervioso (NGF: "nerve growth factor") en el desarrollo experimental del asma, que se produce a través de la inducción a la producción de IL-4 e IL-5 por células Th2, lo que conduce a una síntesis exacerbada de IgE (Fig. 2). Estos datos, aunque iniciales, no cabe duda contribuyen a aclarar el papel de algunos estados de estrés psicobiológico en la patogénesis de algunas formas de asma, como las producidas durante el sueño o durante el ejercicio.
En suma, las acciones lesivas de los mediadores farmacológicos sobre el epitelio bronquial permiten la persistencia del cuadro inflamatorio crónico característico del sujeto asmático, por lo que la anulación de los mismos es actualmente un claro objetivo terapéutico.
SOBRE LAS CAUSAS Y EL INICIO DEL ASMA
Este alineamiento de la respuesta en las dos fases descritas, aunque permite conocer los mecanismos celulares y humorales responsables de la inmunopatogenia del asma ya establecido, no nos dice apenas nada sobre las verdaderas causas implicadas en el inicio de la enfermedad. En este sentido, resulta cada vez más evidente en asma (10), al igual que sucede con la rinitis alérgica (84), que la provocación alergénica en condiciones experimentales no reproduce correctamente la serie de acontecimientos que suceden en la historia natural de la enfermedad.
Por el contrario, existe el convencimiento de que la primera exposición, estacional y duradera (días o semanas), al alergeno no sirve sino para provocar primariamente la reacción inflamatoria pulmonar (fase tardía, en los estudios de provocación), tanto en forma de inflamación específica como no específica, siendo la fase temprana desencadenada por la reexposición al alergeno, como consecuencia de la existencia de la memoria inmunológica inducida durante el transcurso de la fase inmunológica/inflamatoria.
Desde el punto de vista puramente inmunológico resulta mucho más coherente que los hechos sucedan así, ya que reproducen más exactamente --como veremos a continuación-- los hechos fisiológicos que acontecen en la puesta en marcha de cualquier tipo de respuesta inmunológica, incluida la alérgica.
Aspectos generales de la respuesta inmunológica frente a la agresión antigénica
Hoy sabemos que en condiciones fisiológicas, en los sujetos adultos inmunocompetentes (19-23, 85), las respuestas inmunológicas frente a la agresión suelen comenzar con la captación, procesamiento y presentación de los antígenos (Ags), procesos que generalmente son llevados a cabo por células dendríticas de estirpe monocitaria a las que denominamos como células presentadoras de Ags (CPA). En otras ocasiones, cual sucede con algunas Ags solubles, los linfocitos B pueden actuar también como CPA. Una vez captado el Ag, las CPA emigran a los ganglios linfáticos subsidiarios de la zona en donde se produjo la agresión antigénica (85-88). En las respuestas dependientes de células T, cual es el caso del asma, el Ag --presentado por las CPA en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (CMH-II)-- es reconocido por el receptor de linfocitos T (RCT) expresado por linfocitos Th precursores o "vírgenes" (Th0) presentes en los ganglios linfáticos (85-88). Tras este reconocimiento antigénico se pueden dar al menos dos tipos de acontecimientos, que son los que finalmente van a definir el diferente estado de reactividad del huésped frente a la agresión (85): a) anergia linfocitaria, que sucede tras la simple interacción entre el Ag y el RLT (89); b) polarización de los Th0 hacia Th1 o hacia Th2, con la consecuente puesta en marcha de una respuesta de mediación celular (RMC/Th1) o de una respuesta de mediación humoral (RMH/Th2) (19-23, 85, 90), respuestas que pueden ser diferenciadas por el diferente patrón de citocinas producidas por las Th (91). Así, las Th1 producen interleucina 2 (IL-2), IFN-* y linfotoxina, con lo que se favorece la aparición de RMC, los fenómenos de hipersensibilidad retardada, la activación de los macrófagos y la producción de anticuerpos dotados de actividad opsonizante. Esta RMC se considera esencial en la resistencia frente a patógenos intracelulares y frente a tumores (19-23, 85). De otra parte, las Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, con lo que se favorece la RMH, la producción de IgA e IgE y la activación de eosinófilos y basófilos. Esta RMH es importante en la resistencia frente a patógenos extracelulares, gusanos y determinados virus de marcado tropismo intestinal, cual es el caso de los rotavirus, y es la responsable de los fenómenos de atopia y alergia a los que en este análisis estamos dedicando una descripción especial (19-23).
Tanto la RMC como la RMH suceden tras la presentación antigénica llevada a cabo en el mismo contexto expresado en el punto anterior (interacción CMH/RCT), a las que se une el reconocimiento de moléculas de coestimulación --B7 y/o CD40-- presentes en las CPA, que son respectivamente reconocidas por el receptor CD28 o por el ligando para CD40 (CD40L), ambos expresados por los linfocitos T (85, 86, 92, 93). El diferente desarrollo de una RMC o de una RMH tiene mucho que ver con la naturaleza y concentración del Ag, así como con el diferente entorno celular y molecular en el que se produce la presentación antigénica (EPA) (19-23, 85, 94-97). De esta manera, sabemos que un EPA rico en macrófagos o en CPA productoras de interleucina 12 (IL-12) y de células NK ("natural killer") secretoras de IFN-* predispone la derivación hacia Th1, mientras que un EPA rico en eosinófilos y/o mastocitos productores de IL-4, IL-5 e IL-13 va a decantar la polarización de las células Th0 hacia Th2 (19-23, 85, 94-97).
Además de la existencia de mecanismos externos (órgano específicos) de regulación de las dos respuestas, estas establecen sus propios mecanismos de contraregulación interna, lo que permite mantener un teórico balance entre ambas destinado a evitar sus excesos hiperreactivos. De esta forma, sabemos cómo algunas citocinas Th2, IL-10 (97, 98), IL-4 e IL-13 (99), inhiben la producción de IL-12 en células del sistema monocito/macrófago, lo que se traduce por un freno a la RMC, mientras que la IL-12 inhibe la producción de IL-4 (97, 100), moderando así el descarrilamiento inflamatorio provocado por la respuesta Th2. Aún más, la IL-12 induce la producción de IL-10 (97), lo que implica que la IL-12 es capaz de autoregularse con el fin de limitar los posibles efectos inflamatorios derivados de un exceso en su producción. La existencia de estos mecanismos de contraregulación, aún más complejos (97) que lo aquí someramente reseñado, permiten sostener que el equilibrio inmunológico es la consecuencia del juego entre al menos dos sistemas celulares (Th1 y Th2), y sus citocinas correspondientes, y que algunas enfermedades inmunológicas obedecen a serios trastornos de este equilibrio.
EL FENÓMENO DE DESVÍO INMUNOLÓGICO EN ASMA Y OTRAS ENFERMEDADES ATÓPICAS: DE LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA A LA IMPORTANCIA DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA (PA) Y DEL ENTORNO DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA (EPA) DURANTE LAS ÉPOCAS NEONATAL Y FETAL
De acuerdo a esta reconocida estructuración de la respuesta inmunológica, en el caso del asma hoy se piensa que la respuesta primaria al alergeno es una respuesta de carácter inflamatorio mediada por linfocitos Th2, que comienza ya con errores en los mecanismos iniciáticos de la respuesta inmunológica, es decir, alteraciones en los mecanismos de presentación antigénica. De esta manera, se ha dicho que, al igual a como sucede en la dermatitis atópica (101), la presentación del alergeno en el caso del asma podría ser llevada a cabo por células dendríticas (CD) que expresan receptores específicos (Fc*RI) de alta afinidad para IgE (102), lo que parece va a predisponer a que las respuestas inmunológicas primarias sean polarizadas hacia respuestas de tipo Th2 (RMC). Este modelo supone que los sujetos alérgicos nacerían (causa genética) o desarrollarían una especial capacidad de las CD para expresar el Fc*RI. En relación a la predisposición genética, algunos estudios señalan la sobreexpresión del gen para el Fc*RI (localizado en el cromosoma 11q13) en atopia (103), lo que implicaría a este gen como causa primaria de la enfermedad.
Sin embargo, todo parece indicar que es la sobreexpresión de otros genes la que juega un papel crítico en la aparición y desarrollo de la atopia. Así, se sabe que el cromosoma 5q31-33 contiene múltiples genes candidatos para explicar convincentemente los mecanismos inmunológicos en el asma y la atopia (104). Esta familia de genes codifica la síntesis de IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 y CSF-GM, citocinas, como ya hemos visto, expresadas por linfocitos Th2. Desde este punto de vista, la causa primera no consistiría exclusivamente en la sobreexpresión genética de Fc*RI en las CD, sino que la expresión de este receptor en estas células sería la consecuencia de los efectos ejercidos por algunas de las citocinas citadas o directamente por la propia IgE inducida, a su vez, por estas citocinas. En este sentido, se sabe que la incubación de algunas células con IgE monomérica durante largos períodos de tiempo incrementa notablemente la expresión de Fc*RI, impidiendo además su degradación enzimática (105, 106). Falta sin embargo por saber si este fenómeno es privativo de los mastocitos o si se trata de un fenómeno más generalizado, que se extiende también a las CPA.
En cualquier caso, como veremos a continuación, esta hipótesis sobre el posible origen genético/inmunológico del asma permite comprender mejor las alteraciones inmunológicas que caracterizan al neonato. De esta manera, existen suficientes datos fisiopatológicos y epidemiológicos que permiten sostener que, como ya hemos dicho en alguna parte (19-21), existe una tendencia natural (ontogenética) hacia la derivación de las respuestas inmunológicas en Th2, en detrimento de las respuestas Th1 de mediación celular. Estos hechos, como veremos en el siguiente apartado, sugieren que el perfil alérgico, independientemente de las más que probables causas genéticas que definen a los sujetos asmáticos (2, 103, 104), se encuentra ya definido en edades muy tempranas de la vida (época neonatal), y que en esta definición tiene mucho que ver la influencia ejercida por el entorno materno durante la vida intrauterina.
El fenotipo inmunoneonatal y la predisposición a la atopia
En referencia a estos hechos hay que reconocer primeramente que el neonato presenta una serie de características inmunológicas (fenotipo inmunoneonatal) (tabla II), que permiten distinguirlo del estado de madurez inmunológica que caracteriza al sujeto adulto, y que demuestran claramente que el fenotipo inmunoneonatal es definido por una polarización hacia Th2 (19). En este sentido, hay que destacar la elevada incidencia de infecciones de las vías respiratorias durante esta época de la vida, y de cómo esta tendencia infecciosa va descendiendo con la edad hasta alcanzar las mismas cifras que las observadas en los adolescentes (107, 108).
| Tabla II Influencia del entorno inmunológico materno-fetal en la polarización de la respuesta inmunológica hacia Th2 en el neonato | |
| Fenotipo inmunoneonatal | Entorno materno-fetal |
| Alteraciones del EPA ganglionar | Decídua materna |
| * Actividad de los macrófagos | * Actividad supresora de los macrófagos |
| * IFN-* | * Producción IL-10 |
| * TNF-* | * Producción PGE |
| * IL-12? | * Actividad supresora NK |
| * Actividad NK | * Producción TGF-ß |
| * IFN-* | * Linfocitos T supresores |
| Alteraciones de la respuesta Th1 | Trofoblasto |
| * Actividad CPA | * Infiltrado eosinófilos |
| * Producción IL-2 | * Producción MBP |
| * Producción IFN-* | |
| * Respuesta de Th0 a IL-4 | Decídua y trofoblasto |
| * Actividad de los LTC | * ILs 3, 4, 5 y 10 |
| * IFN-** | |
| Polarización a Th2 = depresión Th1 | |
| EPA: entorno de la presentación antigénica; IFN-*: interferón alfa; TNF-*: factor alfa de necrosis tumoral/caquectina; IL: interleucinas; CPA: célula presentadora de antígenos; LTC: linfocitos T citotóxicos; Th0: linfocitos "helper" vírgenes: PGE: prostaglandina E; NK: células "natural killer"; TGF-ß: factor beta transformador del crecimiento; MBP: "major basic protein"; *el IFN-* se encuentra aumentado en las primeras fases del embarazo y luego disminuye progresivamente. | |
Este declinar de los episodios infecciosos con la edad ya sugiere que los niños más pequeños están más predispuestos a padecer procesos infecciosos por la inmadurez de su sistema inmunológico, sobre todo en lo concerniente a sus mecanismos de inmunidad celular, principales responsables, como hemos visto, de la resistencia antiviral. Estas alteraciones de la RMC tienen mucho que ver con el estado de inmadurez de los mecanismos de inmunidad natural que, como hemos dicho, forman parte esencial del EPA. De hecho (tabla II), los recién nacidos muestran una actividad de las células NK anormalmente baja en relación en relación a los adultos jóvenes (109-111). De igual manera, la capacidad de los macrófagos para producir interferón en respuesta a los estímulos víricos es muy baja en los ratones y humanos recién nacidos (112-114); este defecto contribuiría a explicar su gran susceptibilidad a las infecciones virales (113). Igualmente, otros autores sugieren que la baja resistencia antivírica de los neonatos humanos sería debida a la baja producción de IFN-* (113-115), responsable a su vez de la menor secreción de TNF-* por parte de sus macrófagos (116). Aún más, la mayoría de los autores coincide en señalar que uno de los defectos inmunológicos más pronunciados del neonato, y de la edad pediátrica en general, reside en la incapacidad o baja capacidad de sus leucocitos polimorfonucleados neutrófilos (PMN) para emigrar a los focos infeccioso-inflamatorios (117-119), función que es principalmente llevada a cabo por las acciones de IFN-* (119).
Otros datos más recientes muestran los aspectos más interesantes sobre la preponderancia de las respuestas Th2 en el neonato (tabla II). Así: a) la función de las células dendríticas, crucial en la puesta en marcha de la RMC, está disminuida en esta época de la vida (120); además, algunas de estas CD, cual es el caso de las residentes en el tracto respiratorio parecen conservar este grado de inmadurez durante toda la vida, manifestando así una clara tendencia a la polarización de las respuestas pulmonares hacia Th2 (121); b) los linfocitos T vírgenes o Th0 (CD4CD45RAhigh) responden mejor a la IL-4 que los mismos linfocitos de los adultos (122); c) la producción de IL-2 está disminuida, en relación a los sujetos adultos (115); d) los LTC del neonato son menos efectivos que los del adulto (123, 124), como así demuestra la menor reactividad de los LTC del neonato para responder a las infecciones recientes por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (125), y posiblemente otros virus que necesitan de una RMC para su control y/o eliminación por parte del huésped afecto (22, 23).
En suma, estos y otros defectos inmunológicos, como los debidos a los trastornos en los mecanismos de renovación hematopoyética (19), contribuyen a explicar el porqué de la mayor sensibilidad de los niños a las infecciones, y explican que el neonato presente serios defectos en los mecanismos que controlan las RMC/Th1. Si a ello le unimos la propiedad intrínseca, ya reseñada, de algunos virus (VSR) para derivar las respuestas hacia Th2 (25) o para directamente aumentar la hiperreactividad aérea (rinovirus y virus parainfluenza) (24, 126), podemos entender que el fenotipo inmunoneonatal pueda ser definido por una tendencia, exagerada en algunos casos, de los niños hacia la polarización de RMH/Th2 (tabla II).
Así pues, la existencia de este peculiar fenotipo inmunológico permite afirmar que el neonato presenta una cierta predisposición al desarrollo de fenómenos alérgicos mediados por células Th2. Esta predisposición iría paulatinamente desapareciendo a medida que el niño fuera adquiriendo la capacidad para poner en marcha respuestas del tipo Th1, situación que se produciría tras la progresiva maduración de los mecanismos de inmunidad innata producida en el curso de sucesivos contactos con diferentes gérmenes. En este sentido, parece claro que gran parte de los gérmenes conocidos son capaces de activar los macrófagos hacia la producción de IL-12 (127), lo que sin duda favorecería la polarización de las respuestas hacia Th1. Esta sugerencia mantenida por nosotros (19-23) sobre el papel de la inmunidad innata o natural en los mecanismos de desviación inmunológica específica viene a rellenar el hueco dejado por diferentes hipótesis [hipótesis de la "higiene" (128) e hipótesis del papel de la flora intestinal (129)] sobre los mecanismos de polarización inmunológica que acontecen durante esta época crucial de la vida.
Ahora bien, dado que, como hemos visto, los dos tipos de respuesta inmunológica se controlan negativamente, la preguntas que surgen son obvias: ¿Son los déficits de la RMC debidos a fallos intrínsecos en los mecanismos que controlan la derivación a Th1 o son la consecuencia del dominio ejercido por la respuesta Th2? ¿Cuándo tienen lugar estos fenómenos?
Origen del fenotipo neonatal: la influencia inmunológica materna durante el embarazo
Por todo lo dicho hasta ahora, parece evidente que el "nacimiento" del asma tiene lugar, en la mayoría de los casos, en edades muy tempranas de la vida. Para algunos autores el inicio del asma habría que situarlo entre los dos y los cinco años (4, 130). Desde nuestro punto de vista, como ya hemos descrito al hablar de mecanismos básicos de regulación inmunológica que acontecen durante la época neonatal, el perfil alérgico podría situarse en edades mucho más tempranas: concretamente, la época fetal.
Los datos que apoyan esta hipótesis van desde los obtenidos en estudios epidemiológicos hasta los suministrados por diferentes experiencias que involucran a las especiales relaciones inmunológicas materno-fetales durante el embarazo. De esta manera, algunos estudios epidemiológicos realizados en nuestro país muestran como el 21,4% de los individuos asmáticos sufrió el primer episodio de broncoespasmo entre los 0 y 1 años (6), lo que claramente resalta la importancia del asma durante la época perinatal. Igualmente, los sujetos asmáticos refieren una historia clínica de frecuentes infecciones virales repetitivas en edades muy tempranas, y de cómo ellas son las causantes de las exacerbaciones de su cuadro asmático (131).
Desde el punto de vista fisiopatológico, los hechos son aún más contundentes (tabla II). Así:
1º) La producción de IFN-* por células del cordón umbilical está significativamente disminuida en el neonato, sobre todo en aquellos niños que van a desarrollar un cuadro atópico en el curso del primer año de vida (132). Este hecho demuestra que el recién nacido manifiesta ya serios problemas en la regulación de la RMC, problemas que se acentúan en el sujeto atópico. Teniendo en cuenta que los niveles de IgE en sangre del cordón son en unos casos predictivos de la atopia (133) y en otros no (134), era lógico suponer (132), aunque como veremos en los puntos siguientes no es así, que los defectos en la RMC tenían lugar antes del inicio de una respuesta efectora de tipo alérgico.
2º) Diversos estudios sobre inmunobiología de la reproducción en humanos han demostrado la presencia de eosinófilos y de uno de sus mediadores más importantes, la MBP (tabla II), en placentas humanas (135, 136). De igual manera, se sabe que la MBP aumenta en el curso del embarazo, y que este aumento puede predecir la puesta en marcha del parto (137). Dado el reconocido papel de IL-5 y de otros factores quimiotácticos desencadenados en el curso de respuestas Th2 (Fig. 2), es de suponer que este reclutamiento de eosinófilos tiene algo que ver con el predominio de este tipo de respuestas inmunológicas en la interfase materno-fetal.
3º) En lo que concierne a las poblaciones celulares presentes en esta interfase, se sabe que el infiltrado celular presente en la decídua materna está compuesto fundamentalmente por células NK (80%), linfocitos T CD3+ (10%) y macrófagos CD14+ (10%), que presentan una serie de características fenotípicas y funcionales que les hacen distinguirse de las mismas poblaciones presentes en la sangre periférica materna (138, 139). El resumen de estas especiales características celulares viene a decir: a) la células NK juegan un importante papel en la destrucción del trofoblasto embrionario y, por ende, en la destrucción del semi-aloinjerto (embrión) (139, 140); sin embargo, en las condiciones fisiológicas que permiten la supervivencia del injerto, estas células aparecen como dormidas o expresan un fenotipo supresor (tabla II), que además se caracteriza funcionalmente por la producción de citocinas que manifiestan claras acciones supresoras sobre la generación de células citotóxicas (RMC): concretamente el factor beta transformador del crecimiento (TGF-ß2) (141). Es importante señalar que este estado de supresión de la actividad NK no se encuentra restringido al entorno materno-fetal sino que tiene claras manifestaciones sistémicas, que podrían explicar la especial sensibilidad de la embaraza a las infecciones víricas (142). b) Los macrófagos de la decídua representan la segunda población más importante del total de células infiltrantes, estando dotados de actividades fagocíticas e inmunoreguladoras (143). Durante la preñez estos macrófagos inhiben las respuestas mitogénicas de células T (tabla II), bien a través de la producción de IL-10 (143), bien a través de la producción de PGE2 inducida por la progesterona (139). A su vez, estos macrófagos se encuentran parcialmente desactivados en sus funciones efectoras citotóxicas, como consecuencia de las acciones autocrinas o paracrinas (ver más adelante) de IL-10 o del TGF-ß ya citado. En este sentido, se sabe que las acciones de estas dos citocinas se traduce biológicamente por una menor expresión de CMH-II y una menor producción de TNF-* (144). c) La tercera población celular en importancia dentro de la decídua corresponde a los linfocitos T. Es sabido desde hace tiempo que durante el embarazo disminuyen las cifras sanguíneas absolutas de CD3, CD4 y CD8 (139, 145), las cuales se recuperan en el postparto, lo que viene a decir que el embarazo se caracteriza por un estado relativo de depresión de la actividad inmunológica (145). El estudio más preciso de estas subpoblaciones celulares sanguíneas demuestra la mayor presencia de linfocitos T que expresan un fenotipo típicamente supresor (146).
4º) En lo que se refiere a la producción de citocinas en el entorno materno-fetal (tabla II), algunos estudios experimentales demuestran de forma concluyente la producción de IL-3, IL-4, IL-5 e IL-10 por células de la decídua y de la placenta de ratonas gestantes (147), lo que sin duda alguna demuestra la extrema polarización de las respuestas inmunológicas hacia Th2 durante el embarazo. Aún más, los mismos autores demuestran la pérdida progresiva en la capacidad de producir IFN-* a medida que transcurre la gravidez (147).
En resumen, estos datos sostienen la hipótesis de que mantener un estado de preponderancia Th2, tanto en la madre como en el embrión, es fundamental para el éxito del embarazo (19, 20, 139, 143, 147, 148). Este estado de preponderancia de la RMH e inmunodepresión de la RMC permite explicar algunos hechos clínicos, como la mejoría sintomatológica observada en embarazadas afectas de cuadros de autoinmunidad dependientes de la RMC (artritis reumatoide) y el empeoramiento de procesos autoinmunes dependientes de RMH (lupus eritematoso sistémico) (149, 150). Pero, desde el punto de vista que aquí nos ocupa, los hechos reseñados no dejan lugar a dudas de que el fenotipo inmunoneonatal no es sino una consecuencia de la reestructuración inmunológica materna que tiene lugar durante el embarazo (Fig. 3).
Figura 3.--Influencia del entorno inmunológico materno en la polarización de las respuestas inmunológicas hacia Th2 en el feto y en el neonato, y su responsabilidad en la tendencia a la atopia. TH: linfocitos T "helper" 1 y 2; RMC: respuesta inmunológica de mediación celular (TH1); VSR: virus sincitial respiratorio; RV: rinovirus; PI: virus parainfluenza; BCG: bacilo de Calmette-Guérin.
CONCLUSIONES SOBRE EL ORIGEN INMUNOLÓGICO DEL ASMA: SU REVERSIÓN NATURAL Y FARMACOLÓGICA
Así pues, se puede admitir que nacemos con un fenotipo inmunológico de carácter alérgico, claramente definido por un predominio de las respuestas de tipo Th2 (Fig. 3), y que, por tanto, todos nacemos con una cierta propensión a la atopia o, cuando menos, con una predisposición a la puesta en marcha de respuestas inflamatorias mediadas por el circuito inmunológico Th2, que pueden ser disparadas ante el contacto con un antígeno o un alergeno dados. En algunas ocasiones --posiblemente aquellos individuos que durante el contacto con el alergeno van a desarrollar el cuadro atópico florido--, el fenotipo asienta sobre ciertas bases genéticas que redundan en la sobreexpresión del mismo (Fig. 3). De esta manera, la dominancia de ciertos genes presentes en los cromosomas 11q13 (gen para el Fc*RI) (103) y 5q31-33 (genes para IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 y CSF-GM) (104) podría explicar la persistencia del perfil alérgico iniciado en el embarazo.
Ahora bien, es obvio que la mayoría de los individuos no van a desarrollar un cuadro alérgico tras el nacimiento, lo que implica que su fenotipo Th2 va a sufrir una serie de cambios como consecuencia del cambio abrupto de entorno. En efecto, tras el nacimiento se va a producir, en la mayoría de los casos, una transición natural y progresiva del fenotipo Th2 al Th1, lo que afortunadamente va a permitir adquirir durante la infancia un equilibrio entre los dos tipos de respuesta inmunológica (Fig. 3). En esta transición juega un importante papel la recuperación funcional de células accesorias de la inmunidad (macrófagos, CD y células NK) (19-23), que, como ya hemos descrito, se encontraba deprimida durante el embarazo o manifestaba claros efectos supresores (tabla II). De esta manera, tanto las actividades efectoras citotóxicas como las actividades secretoras de estas células van alcanzando el grado de madurez que va a caracterizar al sujeto adolescente. Así, durante esta transición es posible observar la recuperación gradual en la producción de algunas citocinas inmersas en el control de las respuestas celulares, cuales son los casos de IFN-* (115), y posiblemente IL-12, entre otras. Aunque las causas de esta recuperación inmunológica no son suficientemente conocidas, se piensa que la pérdida del influjo materno es suficiente para que esta se produzca espontáneamente (19, 20), si bien es ayudada por determinadas infecciones virales respiratorias (128) o por los procesos de maduración inmunológica adquiridos como consecuencia del establecimiento de la flora intestinal en el neonato (129). Afortunadamente, gran parte de los virus y bacterias conocidos inducen la producción de IL-12 (127), lo que permite sostener que las respuestas inmunológicas alcanzan muy pronto un equilibrio como consecuencia de la exposición del neonato a este nuevo entorno (Fig. 3). En otros casos más desgraciados, la incidencia de algunos virus como el VSR, los RV o los parainfluenza permite el mantenimiento de esta polarización Th2 (24, 25), favoreciendo así la aparición de alergia.
En relación al binomio IL-12/IFN-*, hay que señalar que el IFN-* es una molécula clave en la activación de los macrófagos y en la expresión de CMH-II en los macrófagos y en las CD (151, 152), así como en la derivación de las respuestas inmunológicas específicas hacia Th1 (153, 154). El IFN-* es segregado por células NK en respuesta a los estímulos provocados por las interleucinas 12, 15 y 18 (IL-12, IL-15 e IL-18) (95, 98, 154-156), todas producidas por células de estirpe monocítica (127, 155, 156), lo que sugiere que la producción de estas citocinas también está comprometida durante la época neonatal. A su vez, el IFN-* induce la producción de IL-12 en los macrófagos (127), con lo que se crea un circuito de retroalimentación que permite el adecuado mantenimiento de la respuesta de tipo Th1 (95, 97). Finalmente, la IL-12 negativiza la producción de IL-4 (157), por lo que hay que suponer que la ausencia de IL-12 durante el desarrollo fetal es en gran parte responsable de las acciones proinflamatorias de IL-4. En este sentido, es interesante hacer notar que algunos de los genes que codifican la producción de IL-12 --concretamente la subunidad p40-- se encuentran localizados en la proximidad de aquellos que codifican para IL-4 (cromosoma 5q31-33) (158). Dado que, como hemos visto, este grupo de genes se encuentra sobreexpresado en los sujetos asmáticos, y teniendo en cuenta el carácter inhibidor de IL-12p40 sobre las acciones de la IL-12 completa (159), es lógico suponer que las acciones de IL-12 se encuentran seriamente comprometidas en asma. De hecho, un estudio reciente demuestra una producción reducida de IL-12 y de IFN-* (inducido por IL-12) en pacientes con asma alérgica (160). Aún más, los estudios del lavado broncoalveolar muestran la gran disminución de RNAm para IL-12 en los sujetos con asma alérgica (161).
En suma, durante la infancia se va a producir de manera natural un equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2, equilibrio basado en una recuperación de los mecanismos de inmunidad celular (Fig. 3), el cual, a su vez, se sustenta en la recuperación funcional de los mecanismos de inmunidad innata o natural mediados por macrófagos y células NK y sus citocinas correspondientes. Aunque, por todo lo expuesto, la causa de esta recuperación haya que situarla en la pérdida del influjo inmunológico materno, no parece caber ninguna duda que las influencias del nuevo entorno también participan en el despertar de la RMC. De hecho, hay datos epidemiológicos que demuestran la baja incidencia de asma en los niños que sufrieron de infecciones respiratorias frecuentes durante los primeros años de la vida (162, 163) o en los niños vacunados con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) (27) (Fig. 3). Como se sabe, la BCG induce la producción de IL-12, inhibiendo a su vez la producción de IL-4 (100), lo que explicaría racionalmente las acciones terapéuticas de esta vacuna. Finalmente, los resultados obtenidos con algunas formas de inmunoterapia específica en asma (164-166), también sugieren que es posible modificar farmacológicamente el fenotipo inmunológico Th2 y reconvertirlo en Th1.
En conclusión, todo indica que la desaparición del perfil alérgico Th2 coincide con el despertar de las respuestas celulares mediadas por linfocitos Th1, y que este despertar puede ser conseguido con algunas formas de inmunoterapia destinadas a potenciar las respuestas de mediación celular. En esta dirección, los estudios retrospectivos en niños vacunados con BCG (27), así como los ensayos clínicos de inmunoterapia específica (164-166) permiten albergar esperanzas sobre el tratamiento preventivo del asma. De igual manera, los ensayos terapéuticos experimentales destinados a bloquear la producción de IL-13 (38, 39) o aquellos dirigidos a potenciar la RMC, bien experimentales con IL-12 sola (167) o con IL-12 junto a IL-18 (168) o clínicos con AM3 (169), un inductor de la producción de IL-12 e IFN-* (23), parecen abrir nuevos caminos en el tratamiento del asma. En referencia a este último estudio piloto, los datos reflejados en la tabla III demuestran la capacidad de AM3 para disminuir significativamente las crisis de broncoespasmo desencadenadas por la intercurrencia de infecciones recidivantes, así como para restaurar los mecanismos de inmunidad celular disminuidos en estos pacientes. Esta actitud antiinfecciosa respiratoria del fármaco, relacionada con su actividad restauradora de la inmunidad natural, ha sido demostrada en pacientes con bronquitis crónica (170).
| Tabla III Efectos del tratamiento con AM3 (inmunoferón)sobre el número de crisis de broncoespasmo y sobre las pruebas de hipersensibilidad retardada en niñosno atópicos afectos de bronquitis asmática | ||||
| Grupos de estudio | Valoración clínica e inmunológica | |||
| Nº crisis broncoespasmo | Anergia cutánea | |||
| Basal | Final | Basal | Final | |
| Tratamiento, n = 20 | 11,8 | 12 | 70% | 80% |
| Tratamiento + AM3, n = 20 | 12 | 6,2* | 80% | 35%* |
| Se seleccionaron 40 niños no atópicos (IgE normal) con rango de edad de 2-7 años afectos de asma, que necesitaban de esteroides inyectables para la resolución de su broncoespasmo. Los niños fueron tratados con medicación sintomática o con la misma medicación + AM3 durante cuatro meses; *P < 0,01 vs control. (Modificada de Ref. 169.) | ||||
Mientras estos nuevos tratamientos etiopatogénicos llegan, no cabe duda que el uso de corticoides y antileucotrienos (12), entre otros (tabla IV), seguirán siendo de uso obligado o recomendado en la enfermedad que nos ocupa; aunque, como en el caso de los corticoides, estemos solucionando las crisis agudas a costa de mantener la polarización Th2 por causa de la habilidad de los mismos para bloquear la producción de IL-12 (161, 171). En cualquier caso, y por todo lo aquí expuesto sobre la extrema complejidad de los mecanismos patogénicos que operan en asma, debemos deducir que los futuros tratamientos de la enfermedad no van a reducirse a bloquear tal o tal citocina, y ya está curado el asma. Entre otros muchos ejemplos, la experiencia médica nos ha enseñado que a pesar del papel crucial del TNF-* en la patogenia del shock endotóxico, su bloqueo con Ac monoclonales no ha conducido al éxito esperado (172). Por ello, y a pesar del importante papel de IL-13 en la patogenia del asma alérgica (13, 38, 39), debemos pensar cautelosamente y esperar a ver los resultados obtenidos en los ensayos clínicos destinados a su bloqueo. Afortunadamente, la misma experiencia médica nos dice que el manejo adecuado del sistema inmunológico puede llevarnos a éxitos clínicos relevantes, cual está sucediendo en el tratamiento con CPA del melanoma metastático (173). Esta idónea manipulación terapéutica del sistema inmunológico, basada siempre en el correcto conocimiento patogénico de la enfermedad a tratar, es la que sin duda nos llevará al éxito en la erradicación del asma.
| Tabla IVPotencial terapéutico y preventivo en asma | |
| Antiinflamatorios/inmunosupresores sistémicos | |
| Glucocorticoides | |
| Ciclosporina (174) | |
| FK-506 (175) | |
| Otros antiinflamatorios más selectivos | |
| Antihistamínicos | |
| Antileucotrienos (12) | |
| Inhibidores de quimiocinas (41) | |
| Inductores de apoptosis de eosinófilos (62) | |
| Inmunomoduladores | |
| De mecanismo incierto | |
| Altas dosis de Igs i.v. (176) | |
| Inhibidores de la respuesta Th2 | |
| Ac anti-IL-13, anti IL-4 ó anti-IL-5 (38, 39 177) | |
| Receptores solubles de citocinas (sIL-4R) (178) | |
| Ac anti-IgE (179) | |
| Potenciadores de la respuesta Th1 | |
| IFN-* (180) | |
| IL-12 sola (167) o junto a IL-18 (168) | |
| BCG (27) | |
| AM3 (inductor de IFN-* e IL-12) (169) | |
| Vacunas preventivas | |
| BCG (27) | |
| Vacunas terapéuticas* | |
| Inmunoterapia alergénica convencional (164-166) | |
| Inmunoterapia con péptidos derivados de alergenos (164-166) | |
| *Recomendación: el uso de algunos adyuvantes vacunales, cual es el caso de los derivados del aluminio (únicos autorizados, por ahora), podría anular el éxito de la vacuna y, lo que es peor, agravar la enfermedad. De hecho, se sabe de la capacidad del alumbre para derivar las respuestas hacia Th2 (21, 181). Dada la capacidad de AM3 para inducir la producción de IL-12 e IFN-* (23), así como su efecto adyuvante a otras vacunas (182), el tratamiento con este fármaco se plantea como una posibilidad adyuvante a la inmunoterapia específica. | |
AGRADECIMIENTOS
A la Sra. Elena Cánovas Fernández, por su ayuda en el desarrollo, búsqueda bibliográfica, instauración del orden y mecanografiado de este escrito.
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