ALLERGOL. ET IMMUNOPATHOL., 1998;26(1):17-22
ORIGINAL ARTICLES
Seguridad y eficacia de OM-85-BV más amoxicilina/clavulanato en el tratamiento de la sinusitis subaguda y prevención de infecciones recurrentes en niños
D. Gómez Barreto*, C. De la Torre**, A. Álvarez**, A. Faure*** and A. Berber****
* Servicio de Urgencias y Terapia Ambulatoria. ** Servicio de Otorrinolaringología. *** Servicio de Inmunología Clínica. **** Arzneimittelforshung BASF Pharma, México, Distrito Federal, México.
Hospital Infantil de México "Federico Gómez", México, Distrito Federal, México.
RESUMEN
Se realizó durante seis meses un estudio doble ciego, prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo para establecer la seguridad y la eficacia de OM-85-BV en el tratamiento de la sinusitis subaguda y en la posterior prevención de infecciones de las vías respiratorias en 56 niños de 18 meses a 9 años. Durante la fase subaguda de la sinusitis los pacientes tomaron una cápsula OM-85-BV [3,5 mg de extractos bacterianos (n = 26) o placebo (n = 30)] diarias por 10 días, además ambos grupos tomaron amoxicilina/clavulanato 40/10 mg/kg diarios divididos en tres tomas por 21 días. Los siguientes dos meses los pacientes tomaron una cápsula de OM-85-BV o placebo por 10 días al mes. En la fase subaguda los pacientes del grupo de OM-85-BV mejoraron antes (5,56 ± 4,98 frente a 10 ± 8,49 días) y tuvieron una convalecencia menor (15,38 ± 8,91 frente a 20,28 ± 7,17 días). Durante el seguimiento de 6 meses los pacientes en el grupo de OM-85-BV padecieron un menor número de infecciones (1,56 ± 0,3 frente a 2,22 ± 0,43) y requirieron un número menor de tratamientos con medicamentos (1,47 ± 0,32 frente a 1,94 ± 0,42). Un paciente tratado con OM-85-BV presentó exantema leve que desapareció 3 días después de retirar el medicamento. Concluimos que OM-85-BV es seguro en la edad pediátrica y que acelera la curación y la mejoría de la sinusitis subaguda además de disminuir la incidencia de infecciones respiratorias.
Palabras clave: Sinusitis. Inmunoestimulantes. Prevención. Infección de las vías respiratorias.
Allergol et Immunopathol 1998;26:17-22.
INTRODUCTION
La sinusitis es un problema frecuente en niños. Entre el 5 y el 10% de las infecciones del tracto respiratorio superior en niños se acompañan de sinusitis (1). Entre los factores predisponentes a la sinusitis tenemos a las infecciones virales previas, alergia, alteraciones anatómicas y defectos del sistema inmunitario (2-4). Por ejemplo, Shapiro et al (5) encontraron que los niños con sinusitis refractaria tenían defectos inmunitarios en el 55% de los casos. Los defectos inmunitarios más comunes son la deficiencia de IgG3 y una respuesta humoral pobre al antígeno del neumococo del serotipo 7.
OM-85-BV (Broncho-Vaxom, Laboratoires OM, S.A., Ginebra, Suiza) es un inmunoestimulante constituido por los extractos bacterianos de los siguientes gérmenes: H. influenzae, D. pneumoniae, K. pneumoniae, K. ozaenae, Staphylococcus aureus, S. pyogenes, S. viridans y N. catarrhalis.
El mecanismo de acción de OM-85-BV es múltiple, por ejemplo, Girard y Fleury (6) hallaron en estudios ex vivo en sujetos adultos sanos, que OM-85-BV incrementa las respuestas de los linfocitos T a fitohemaglutinina, tuberculina, estreptocinasa-estreptodornasa, C. albicans y tricofitina.
Puigdollers et al (7) demostraron en voluntarios adultos sanos que OM-85-BV induce incremento en IgA secretora en saliva, así como en IgG e IgM séricas.
Por su parte, Maestroni y Losa (8) describieron que los pacientes pediátricos con infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior tratados con OM-85-BV presentan aumentos en la reacción mixta de linfocitos ex vivo.
Según Cvoriscec et al (9) los pacientes adultos con bronquitis crónica tratados con OM-85-BV incrementan los niveles de IgA sérica y las cuentas de linfocitos.
De acuerdo con Djuric et al (10) el mismo tratamiento con OM-85-BV en pacientes adultos que padecen bronquitis crónica induce incremento en los niveles séricos de IgA, IgG e IgM, mientras que los niveles séricos de IgE disminuyen.
Emmerich et al (11) encontraron que los pacientes adultos con bronquitis crónica tratados con OM-85-BV tienen incrementos en los niveles de IgA secretora en lavados bronquiales y aumento en la activación de los macrófagos alveolares.
Por otro lado, Lusuardi et al (12) demostraron que adultos con bronquitis crónica tratados con OM-85-BV incrementan la funcionalidad de sus macrófagos alveolares medida como movilidad al azar, movilidad estimulada y producción de O2 en tanto que los pacientes no fumadores con el mismo tratamiento incrementan las concentraciones de IgA secretora en lavados bronquiales.
En México, Field encontró que los niños de orfelinatos que recibieron OM-85-BV incrementaron los niveles de IgG e IgM séricas, pero no de IgA sérica (13).
Clínicamente se ha demostrado que OM-85-BV tiene efecto preventivo en las infecciones crónico-recurrentes del tracto respiratorio (14-17) y que cuando se utiliza en la fase aguda de estas infecciones acorta el período de convalecencia (17).
OM-85-BV se ha utilizado exitosamente en el tratamiento de la sinusitis junto con antibiótico (18, 19).
OM-85-BV se ha empleado en el tratamiento de la sinusitis en niños. Zagar y Löfler-Badzek (18) realizaron un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para probar la seguridad y eficacia de OM-85-BV en el tratamiento de recidivas de sinusitis crónica en niños. Los pacientes tomaron una cápsula diaria del medicamento de prueba por 30 días y luego de otros 30 días una cápsula diaria por 10 días al mes durante tres meses. Los pacientes recibían tratamiento con antibióticos cuando era necesario. Los pacientes se siguieron clínicamente por un total de 6 meses. Los pacientes en el grupo de OM-85-BV tuvieron menos exacerbaciones y su duración fue menor y en consecuencia consumieron menos medicamentos.
Por su parte, Schlenter et al (19) emplearon OM-85-BV en el tratamiento de la sinusitis crónica de adultos en un estudio doble ciego controlado con placebo. Los pacientes tomaron una cápsula diaria por 10 días durante tres meses, además los pacientes recibieron antibióticos cada vez que fue necesario. El seguimiento de los pacientes fue de seis meses. La sintomatología de los pacientes que tomaron OM-85-BV se redujo significativamente, así como el número promedio de reinfecciones.
Los objetivos del presente estudio fueron establecer la seguridad y eficacia de OM-85-BV en el manejo de la sinusitis subaguda pediátrica, así como en la prevención de las infecciones respiratorias.
MATERIAL Y MÉTODOS
El estudio clínico fue doble ciego, prospectivo, paralelo, aleatorizado y controlado. En la fase inicial se compararon los tratamientos de OM-85-BV más amoxicilina/clavulanato (n = 26) contra placebo más amoxicilina/clavulanato (n = 30) en el tratamiento de la sinusitis subaguda en niños. En una fase subsiguiente los pacientes recibieron OM-85-BV o placebo para investigar el efecto preventivo en las infecciones respiratorias crónico-recurrentes.
Se reclutaron niños y niñas de 18 meses a 9 años con el diagnóstico de sinusitis subaguda. El cuadro clínico de la sinusitis se caracterizó como la presencia de descarga nasal o posnasal, congestión nasal, tos, halitosis, dolor a la palpación facial, eritema de la mucosa nasal, fiebre y cefalea retroorbitaria. Radiológicamente la sinusitis se definió por la presencia de opacificación completa, nivel hidroaéreo o engrosamiento de la mucosa de los senos paranasales. Para que el cuadro se considerara subagudo debía tener una evolución de más de 30 días y menos de 90.
No se incluyeron en el estudio a niños con alergia, asma, alteración anatómica del tracto respiratorio, tuberculosis, fibrosis quística, enfermedad autoinmune, insuficiencia hepática o renal, desnutrición, enfermedad y aquellos con tratamiento con antibióticos en las últimas 72 horas o que hubieran recibido corticoides gamaglobulinas inmunoestimulantes o inmunosupresores.
La figura 1 ilustra los procedimientos del estudio. Al comienzo del estudio los pacientes tomaron una cápsula diaria de OM-85-BV (3,5 mg de extractos bacterianos liofilizados), o placebo con la misma apariencia, por 10 días más amoxicilina/clavulanato 40/10 mg
Fig. 1--Diagrama del estudio. Se representa el curso temporal de las acciones en el estudio, las letras "V" representan los tiempos de las visitas, --A/C-- corresponde al período de tratamiento con amoxicilina-clavulanato y --bv-- y --pl-- los tiempos en que los pacientes recibieron OM-85-BV o placebo.por kg al día repartida en tres tomas por 21 días. Los siguientes dos meses los pacientes tomaron una cápsula diaria de OM-85-BV o placebo por 10 días al mes.
Los pacientes asistieron a visitas de control los días 0, 3, 15, 21, 30, 60, 90 y 180. En las primeras cinco visitas se evaluó la sinusitis mediante la escala de Wald (20). En las vistas subsecuentes se valoró la incidencia de infecciones respiratorias.
Se determinó en los pacientes los niveles de IgG, IgM e IgA séricas además e IgA en lavados faríngeos mediante nefelometría.
RESULTADOS
Las características de los pacientes al inicio del estudio se muestran en la tabla I.
| Tabla I | |||
| Características de los pacientes al inicio del estudio | |||
| OM-85-BV | Placebo | Diferencia | |
| N | 26 | 30 | |
| Edad (meses) | 56,26 ± 20,61 | 48,67 ± 21,71 | NS |
| Sexo (M/F) | 13/13 | 20/10 | NS |
| Estatura (cm) | 107,8 ± 14,39 | 101,31 ± 13,4 | NS |
| Duración del | |||
| cuadro (días) | 46,4 ± 18,86 | 49,67 ± 17,47 | NS |
La evolución de las puntuaciones en la escala de Wald se representa en la figura 2. Ambos grupos tuvieron mejoría importante a lo largo del estudio, sin embargo la mejoría fue más rápida y acentuada en el grupo de OM-85-BV. Los pacientes que habían tomado OM-85-BV tuvieron puntuaciones menores los días 3 y 21 del seguimiento (p < 0,05 por t de Student no pareada).
Fig. 2--Evolución en la puntuación clínica en la escala de Wald. La línea continua corresponde a las puntuaciones del grupo tratado con OM-85-BV y la discontinua al grupo del placebo. Los asteriscos indican diferencias significativas por t de Student.Puntuación clínica
El tiempo en promedio para observar la mejoría en los pacientes con OM-85-BV fue de 5,56 ± 4,98 contra 10 ± 8,49 días con el placebo (p < 0,05 por t de Student no pareada), en tanto el tiempo de convalecencia fue de 15,38 ± 8,91 días con OM-85-BV y de 20,28 ± 7,17 con el placebo (p < 0,05 por U de Mann-Whitney de una cola) (Fig. 3).
Fig. 3--Tiempo para la mejoría y curación en el cuadro inicial de sinusitis subaguda. Las barras en blanco representan a OM-85-BV y las negras al placebo. Las líneas sobre las barras corresponden al error estándar.
Durante el seguimiento los pacientes tratados con OM-85-BV tuvieron menos infecciones y estuvieron menos días enfermos que los tratados con placebo (p < 0,05 por la prueba de reacciones extremas de Moses y la prueba de rachas de Wald-Wolfowitz) (tabla II y Fig. 4).
Tabla II | |||
Incidencia de infecciones y su duración en los diferentes períodos de la fase de seguimiento; media ± error estándar | |||
| 60 días | 90 días | 180 días | |
| Número de infecciones | |||
| OM-85-BV | 0,526 ± 0,177* | 1,056 ± 0,249* | 1,556 ± 0,305* |
| Placebo | 0,864 ± 0,178 | 1,600 ± 0,303 | 2,222 ± 0,432 |
| Días convaleciente | |||
| OM-85-BV | 4,58 ± 1,65* | 9,39 ± 2,34* | 14,50 ± 3,19* |
| Placebo | 6,59 ± 1,7* | 13,25 ± 2,79* | 17,78 ± 3,61* |
| *p < 0,05 por la prueba de reacciones extremas de Moses y la prueba de rachas de Wald-Wolfowitz. | |||
Fig. 4--Número de infecciones en los distintos períodos totales. Las barras en blanco representan a OM-85-BV y las negras al placebo. Las líneas sobre las barras corresponden al error estándar.Las concentraciones de IgA, IgG e IgM en suero y de IgA en lavados nasofaríngeos fueron normales antes de iniciar el tratamiento y no mostraron variaciones significativas a lo largo del estudio en ambos grupos.
Asimismo, los pacientes tratados con OM-85-BV consumieron menos medicamentos en general y menos antibióticos en particular (p < 0,05 por la prueba de reacciones extremas de Moses y la prueba de rachas de Wald-Wolfowitz) (tabla III).
| Tabla III | |||
Consumo de medicamentos y antibióticos en la fase de seguimiento y su duración en los diferentes períodos de la fase de seguimiento; media ± error estándar | |||
| 60 días | 90 días | 180 días | |
| Número de tratamientos con medicamentos | |||
| OM-85-BV | 0,526 ± 0,177* | 1,000 ± 0,243* | 1,471 ± 0,322* |
| Placebo | 0,818 ± 0,169 | 1,400 ± 0,294 | 1,944 ± 0,416 |
| Número de tratamientos con antibióticos | |||
| OM-85-BV | 0,474 ± 0,177* | 0,778 ± 0,22* | 1,118 ± 0,308* |
| Placebo | 0,682 ± 0,166 | 1,200 ± 0,287 | 1,722 ± 3,78 |
| Días bajo tratamiento | |||
| OM-85-BV | 4,74 ± 1,61* | 10,28 ± 2,69* | 14,65 ± 3,32* |
| Placebo | 6,91 ± 1,6 | 13,05 ± 2,66 | 19,33 ± 4,11 |
| *p < 0,05 por la prueba de reacciones extremas de Moses y la prueba de rachas de Wald-Wolfowitz | |||
Solamente se presentó un evento adverso. Un paciente tratado con OM-85-BV abandonó el estudio por exantema cutáneo leve que desapareció tres días después de retirar el medicamento. Los investigadores consideraron que se trataba de un exantema de origen viral y que la asociación con el medicamento en estudio era poco probable. Siete pacientes con OM-85-BV perdieron el seguimiento mientras que esto pasó con 11 pacientes tratados con placebo.
DISCUSIÓN
La sinusitis es una complicación común de las infecciones del tracto respiratorio en niños. Entre los factores predisponentes para la sinusitis se encuentran las alteraciones inmunitarias. Esto da pie a incorporar dentro de la terapia de la sinusitis el uso de inmunoestimulantes. Anteriormente se ha demostrado que OM-85-BV tiene un efecto beneficioso en el tratamiento de la sinusitis pediátrica y del adulto cuando la infección está activa (17, 18).
OM-85-BV tiene efecto preventivo en las infecciones respiratorias crónico recurrentes en los niños susceptibles. Por ejemplo, en un estudio doble ciego, controlado con placebo, con una duración de 6 meses, Paupe demostró en 39,5% de los niños en el grupo de OM-85-BV no había padecido infecciones del tracto respiratorio en contraste con el 16,5% en el grupo del placebo (14).
Este efecto protector también es notable en los niños sanos sobreexpuestos a las infecciones por acudir a guarderías. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, los pacientes tratados con OM-85-BV tuvieron menos infecciones durante los tres meses del tratamiento; 9,5% de estos pacientes tuvieron tres o más infecciones en comparación con el 18,3% en el grupo testigo (15).
El objetivo del presente estudio fue demostrar la seguridad y eficacia de OM-85-BV en el tratamiento sinusitis subaguda y su efecto en la incidencia de infecciones respiratorias en el período posterior.
Los pacientes en el grupo de OM-85-BV tuvieron una mejoría más temprana y una convalecencia menor que los pacientes del grupo testigo. Esto queda de manifiesto en las puntuaciones en la escala de Wald. Es importante recalcar que ambos grupos del estudio recibieron el mismo tipo de antibioticoterapia.
En el período del seguimiento los pacientes del grupo con OM-85-BV tuvieron menos infecciones y estuvieron menos días enfermos que el grupo con placebo y, por lo tanto, consumieron menos antibióticos y medicamentos. Lo anterior lleva a una disminución en los costes del tratamiento.
Esta reducción en los costes de tratamiento se demostró anteriormente en un estudio farmacoeconómico de OM-85-BV en el manejo de los pacientes adultos que sufren bronquitis crónica (21).
No se encontraron cambios significativos en los niveles de inmunoglobulinas probablemente debido a que los pacientes en ambos grupos tuvieron cifras normales de inmunoglobulinas al inicio.
Concluimos que OM-85-BV es seguro en las edades pediátricas, acelera la mejoría y la curación de los pacientes tratados con amoxicilina/clavulanato, además de disminuir la incidencia de infecciones respiratorias.
SUMMARY
A 6-month double-blind, prospective, randomized, placebo-controlled trial was conducted to establish the safety and efficacy of OM-85-BV in the treatment of subacute sinusitis and in the following prevention of the respiratory tract infections in 56 children from 18 months to 9 years of age. In the subacute phase of the sinusitis the patients were given one OM-85-BV capsule (3.5 mg of bacterial extracts) (n = 26) or placebo (n = 30), daily for ten days; additionally both groups took amoxicillin/clavulanate 40/10 mg/kg daily in three divided doses for 21 days. For the following two months the patients took one OM-85-BV capsule or placebo, ten days a month. In the subacute phase the OM-85-BV group of patients improved sooner (5.56 ± 4.98 vs 10 ± 8.49 days) and had a shorter convalescence (15.38 ± 8.91 vs 20.28 ± 7.17 days). During the six month follow-up the patients in the OM-85-BV group had a lower number of infections (1.56 ± 0.3 vs 2.22 ± 0.43) and required a lower number of drug treatments (1.47 ± 0.32 vs 1.94 ± 0.42). One patient treated with OM-85-BV presented a mild rash which disappeared three days after the drug discontinuation. We conclude that OM-85-BV is safe at pediatric ages, as well as accelerates the cure and improvement of subacute sinusitis while it lowers the incidence of respiratory infections.
Key words: Sinusitis. Immunostimulants. Prevention. Respiratory tract infection.
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