Puntos clave
La Academia Europea de Alergia define la alergia a alimentos1 como una reacción adversa, no tóxica, de mecanismo patogénico inmunológico demostrado. En esta revisión, se aborda el tratamiento de la alergia a alimentos en individuos que presentan anticuerpos inmunoglobulina (Ig) E específicos confirmados por pruebas in vivo o in vitro, para alimentos que se relacionan de forma significativa con síntomas clínicos y/o con las pruebas de provocación o de exposición.
La alergia a alimentos afecta a un número importante de niños y adultos (un 2-10% de la población)2, que presentan toda la gama de síntomas que caracterizan la clínica alérgica3. Se conoce mal la prevalencia real de alergia alimentaria, con diferencias del 0,364 al 1,9%5 para alergia a leche de vaca en el primer año de vida entre estudios publicados en España. Hay evidencias de que la prevalencia de alergia a alimentos y de sus manifestaciones más graves está aumentando en los últimos 10 años6,7. Los alimentos dependen de los hábitos alimentarios de la comunidad estudiada. En niños, en nuestro medio, son por orden de frecuencia: huevo, leche de vaca, pescado, leguminosas y frutas-frutos secos8. En los últimos años, diversos grupos están trabajando en la inducción artificial de tolerancia a alimentos por vía oral (Specific Oral Tolerance Induction [SOTI]).
Historia natural y pronóstico en alergia alimentariaLa historia natural de la enfermedad en la infancia es favorable. La evolución apunta hacia la aparición espontánea de tolerancia a medio-largo plazo, con desaparición de la clínica9 para los alimentos más prevalentes en la primera infancia. En la evolución natural de la alergia alimentaria, al período de sensibilización clínica le sigue otro de sensibilización asintomática, hasta alcanzar la tolerancia total que suele acompañarse de la desaparición de los anticuerpos IgE específicos.
Esta buena evolución no ocurre en todos los pacientes, ni es igual en el tiempo para todos los alimentos10. A los 4–5 años alcanzan la tolerancia hasta el 83% de alérgicos a la leche de vaca11,12 y el 57% de los alérgicos al huevo13, pero la alergia a pescado, leguminosas y frutos secos tiende a persistir durante muchos años14. Si la tolerancia no se alcanza en el tiempo habitual, se considera alergia persistente y se acompaña de clínica grave, que puede suscitarse incluso por cantidades mínimas del alimento.
Tratamiento: alternativas terapéuticasUna vez diagnosticado el paciente, el tratamiento recomendado en la alergia alimentaria se basa en:
- 1.
La eliminación estricta en la dieta del alimento causante de la alergia y de otros alimentos con reacción cruzada.
- 2.
Educación del paciente y su familia, acerca de la dieta de eliminación y de los posibles fuentes ocultas para evitar su ingestión accidental.
- 3.
Reconocimiento de reacciones alérgicas a alimentos y de su gravedad.
- 4.
Tratamiento de los síntomas ante su ingestión accidental.
En el caso de la leche de vaca, se emplean fórmulas de sustitución seguras15 que financia el Sistema Nacional de Salud hasta los 2 años de edad, pero actualmente no hay otros preparados hipoalergénicos alternativos para el resto de alimentos.
El tratamiento de evitación es aparentemente fácil, económico y cómodo de llevar a cabo, pero en la vida real resulta difícil de conseguir con éxito16–18, con ingestión accidental o inadvertida frecuente que puede provocar reacciones muy graves e incluso mortales19,20.
La tarea de prevenir la ingestión o el contacto con los alimentos obliga a restricciones que se extienden al entorno social del paciente y de su familia. Cuando el o los alérgenos alimentarios son productos habituales en las costumbres gastronómicas de una población y, por lo tanto, presentes en múltiples derivados (como ocurre en nuestro medio con la leche de vaca y el huevo), o se trata de alergias para varios grupos de alimentos, se produce un impacto psicoemocional y económico directo e indirecto, así como en la calidad de vida de pacientes y familiares comparables a los experimentados en otras enfermedades crónicas consideradas invalidantes21,22, que sólo recientemente está comenzando a valorarse de forma sistemática23–25.
Por tanto, resulta imprescindible establecer diagnósticos correctos, exactos y actualizados para evitar restricciones dietéticas innecesarias que afecten la calidad de vida y la nutrición del niño. Si se confirma la existencia de alergia persistente con mala evolución espontánea y se trata de alimentos difíciles de evitar, resulta evidente la necesidad de realizar intervenciones terapéuticas que modifiquen el curso de la enfermedad.
Desde hace unos años, en la bibliografía se han comunicado series de inducción de tolerancia oral en alergia a la leche26–34 que incluyen a pacientes con alta sensibilización35. Para el huevo de gallina, la experiencia es más pequeña y en algunos trabajos se excluyen de entrada a los pacientes anafilácticos36. Pocos autores abordan otros alimentos y, entre ellos, se encuentran pescado, frutas y frutos secos37, si bien son series muy cortas o estudios experimentales.
Inducción de tolerancia para alimentos o Specific Oral Tolerance InductionEste tratamiento consiste en la administración oral del alérgeno alimentario que causa los síntomas, comenzando por cantidades mínimas y, de forma progresiva, crecientes, hasta alcanzar la ración normal para la edad o la máxima dosis umbral tolerada. Se trata de establecer una tolerancia inmunológica, reeducando el complejo mecanismo celular y serológico, para corregir una reacción inadecuada a través de un proceso de aumento progresivo de la cantidad umbral tolerada. Este procedimiento no está exento de riesgos y su uso está limitado a profesionales expertos en el reconocimiento y el tratamiento de reacciones alérgicas graves.
Inicialmente, se empleó la vía subcutánea38, como es habitual en la inmunoterapia con alérgenos inhalantes y venenos de himenópteros, pero la mala tolerancia ha postergado su utilización. En la actualidad se utiliza la vía oral, si bien algunos autores inician el tratamiento con la vía sublingual31,38.
Eficacia de inducción oral específica con alimentosLa experiencia más amplia es en relación con alergia a leche de vaca. Se ha demostrado la eficacia de este tratamiento con porcentajes que oscilan entre el 71 y el 88% respecto a alcanzar tolerancia total (tabla 1). Estas cifras se amplían si se considera tolerancia parcial a cantidades que permitan una dieta no restrictiva respecto a alimentos que contienen leche sin presentar clínica. Incluso para pacientes con alta sensibilización, los resultados son muy alentadores, alcanzándose cifras del 36% del total de pacientes sin restricción ninguna, y del 54% más alcanzando cantidades limitadas que permiten una dieta amplia sin reacciones adversas. Con huevo, los porcentajes de éxito son menores34,37 (tabla 2).
Inducción de tolerancia a proteínas de leche de vaca
| Patriarca et al32, 2003 | Meglio et al33, 2004 | Barbi et al40, 2008 | Nuestra experiencia, 2008 | |
|---|---|---|---|---|
| Pacientes que han iniciado el tratamiento | 24 | 21 | 30 | 70 |
| Edad | 13 < 16 años 11 > 16 años | 5-10 años Media 6-11meses | 5-17 años | 4-15 años Media 5,5 años |
| Dosis inicio | 1 gota de 10 gotas/100ml agua | 1 gota/25ml agua 0,00006g de proteínas | 1 gota en 10ml agua (5 gotas) | 1μl de dilución 1/10 dividido en 4 tomas |
| Lugar de administración | ¿Consulta? | Consulta y domicilio (9 visitas) | Hospitalización 10 días y domicilio | Consulta |
| Duración | Entre 13 y 52 semanas | (183–234 días) 201 días = 28,7 semanas | Pauta rush 10 días. Domicilio 1 año. Aumento 1ml cada 2 días | 6-32 semanas. Mediana 13 semanas |
| Reacciones | 51,1% cifra global (no sólo leche) | 61,9% | Leves: 100% Moderadasgraves:60% | 77,1% |
| Premedicación | Cromoglicato sódico oral | Cetiricina | Oxatamida | Sólo en alta sensibilización |
| Cantidad alcanzada | 120ml de leche | 200ml de leche | 150ml + derivados (queso, yogur) | 200ml de leche |
| Retirados | 5 pacientes | 3 pacientes | 3 pacientes (10%) | 8 pacientes |
| Tolerancia parcial | 3 pacientes | 16 (54%) | 1 paciente | |
| Tolerancia total | 19 pacientes | 15 pacientes | 11 (36%) | 62 pacientes (88,5%) |
| Seguimiento 12 meses | Buena a 18 meses | Buena a 4–5 años | Buena 42 pacientes |
Inducción de tolerancia a huevo de gallina
| Patriarca et al32, 2003 | Buchanan et al36, 2007 | Nuestra experiencia 2008 | |
|---|---|---|---|
| Pacientes que han iniciado el tratamiento | 15 (en total), 9 niños | 7 | 5 |
| Edad | 3-16 años (3–55 años en total) | 14 meses-7 años | 6-8 |
| Dosis inicio | 10 gotas en 100ml agua | 10mg/ml clara liofilizado (0,1mg) | Dilución 30mg liofilizado en 30ml (1mg) |
| Lugar de administración | ¿Consulta? | Consulta/domicilio | Consulta |
| Duración | 139 días | 24 meses | 12 semanas |
| Reacciones | 51,1% cifra global (no sólo huevo) | 7 fase cluster, 1 fase de incremento | 2 |
| Premedicación | Cromoglicato sódico oral | ? | Antihistamínicos en primeras dosis |
| Cantidad alcanzada | 50ml | 300mg. Provocación con 10g a los 24 meses | 10g liofilizado (1 huevo) |
| Retirados | 1 niño (2 pacientes en global) | ? | 1 |
| Tolerancia parcial | ? | ||
| Tolerancia total | 8 niños (11 en total) | 4 en provocación a 2 años | 3 |
| Seguimiento a 12 meses | Buena a 18 meses (no especifica alimento) | ? | 1 caso |
La mayoría de los autores emplean pautas lentas con incrementos en consulta o incluso muy lentamente en domicilio, con la combinación con alguna visita control para cambios de dilución o incrementos más significativos. En pacientes anafilácticos, la tendencia es realizar las primeras cantidades, que resultan las más problemáticas en consulta o incluso en régimen de ingreso28,29,33,35.
En la práctica, todos los autores, a partir de un esquema prefijado, ajustan los incrementos como “un traje a medida”, según la evolución del paciente, de la misma manera que en la inmunoterapia con alérgenos inhalantes. En todo caso, se dispone de un protocolo de cantidades y secuencias de incremento diferente según cada grupo con formato adaptado a las circunstancias del centro, de los pacientes y de los medios disponibles que permita estandarizar y homogeneizar tiempos y cantidades, pero ajustable en cada caso (fig. 1).
Utilización de medicación previa
Resulta indispensable estabilizar a los pacientes asmáticos con la medicación que requieran, según su gravedad. Para disminuir los síntomas al inicio del tratamiento de desensibilización, algunos autores utilizan de forma sistemática tratamiento con antihistamínicos. Los autores italianos utilizan también cromoglicato oral. La premedicación mejora la aceptación del paciente al disminuir las molestias, pero hace perder información de interés de cara al tratamiento posterior de las cantidades, aunque puede permitir avances más rápidos. En cualquier caso, los pacientes con comorbilidad con rinitis o dermatitis atópica deben mantener el tratamiento que necesiten para un control adecuado que evite interferencias en la valoración de síntomas.
La aparición de síntomas de gravedad variable durante el procedimiento es habitual, así como la necesidad de repetir dosis (tablas 3 y 4). Estas reacciones adversas son más frecuentes con la introducción de cantidades pequeñas, durante el desarrollo inicial del protocolo. En nuestra experiencia, a partir de 60ml, la aceptación clínica mejora y permite incrementos mayores. La necesidad de repetir alguna dosis, junto con la aparición de enfermedades intercurrentes y la modificación del ritmo de aumentos, con cantidades intermedias menores de lo pautado por síntomas, prolonga el tiempo prefijado.
Datos clínicos iniciales de nuestra experiencia en 70 pacientes. Mayo 2008. Hospital Materno-Infantil Gregorio Marañón Madrid
| Edad | Sexo | Síntomas de ingestión o contacto accidental | Síntomas recientes | Alergia a otros alimentos | Asma | Dermatitis atópica | Síntomas iniciales a SOTI | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 4–15 años, 5,5m | 32,9% en M 67,1% en V | 62,9% al menos 1 episodio | 2 o más 37,2,7% del total | 20% | 58,6% | 50% | 57,1% | Graves 20% Leves 43.9,3% Moderados 36% |
SOTI: Specific Oral Tolerance Induction; m: mujeres; v: varones.
Datos clínicos durante la inducción a la tolerancia, de nuestra experiencia en 70 pacientes. Mayo 2008. Hospital Materno-Infantil Gregorio Marañón Madrid
| Síntomas con alguna dosis | Repetición de la dosis | Duración en semanas | Evolución a tolerancia | Incidencias | Retirados | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 77,1% del total | Graves 26,4% Leves 54,7% Moderados 18,9% | 70,9% de los pacientes | Mediana 13 semanas | 88,6 de los incluidos 1 tolerancia parcial | 7 pacientes | 8 pacientes En otros 2 se suspendió de forma transitoria |
En todas las series revisadas, algunos pacientes se retiran del tratamiento por deseo de sus familiares, tras presentar cuadros graves repetidos. No debe descartarse la posibilidad de reiniciar el protocolo con otro tipo de pauta.
¿Se trata de una inducción de tolerancia o una desensibilización? ¿Es transitoria o permanente?La diferencia de matiz estriba en que, en un sentido estricto, en la desensibilización a alimentos, al igual que ocurre con la desensibilización a medicamentos, la tolerancia podría perderse al interrumpir la ingestión y no se reflejarían cambios inmunológicos ni clínicos permanentes. En el caso de la inducción de tolerancia específica a alimentos, los cambios inmunológicos ocurren a medio-largo plazo (12, 18 meses) con descenso de la IgE específica medida por pruebas cutáneas e IgE sérica, que se mantienen durante años.
En la bibliografía se cita algún caso de pérdida de tolerancia tras suspensión del alimento ya tolerado a través de SOTI durante unos meses. Este fenómeno puede ocurrir tanto en tolerancia natural, como inducida39, y se han comunicado casos de pérdida de la tolerancia para leche y huevo, en pacientes en que, consumiendo estos productos sin clínica aparente, se indicó dieta prolongada por dermatitis40. En nuestra serie, uno de nuestros pacientes interrumpió totalmente durante un ingreso el protocolo durante 15 días en que ya toleraba 125ml, y al reanudarlo en consulta presentó síntomas de eritema perioral con la cantidad de 15ml. Posteriormente se retomó la pauta de inducción de tolerancia y desde hace 24 meses sigue dieta libre con total aceptación.
No se conocen datos sobre cuánto tiempo y con qué frecuencia es preciso continuar tomando el alimento para mantener la tolerancia. En el caso de la leche y el huevo resulta fácil, ya que forma parte de la dieta habitual en nuestras costumbres y, por tanto, el riesgo de perder la tolerancia es pequeño. En nuestra serie, en 3 pacientes se suspendió durante unos meses, estando ya en fase de mantenimiento desde 12 meses antes: en un caso de forma unilateral por decisión familiar y en los otros 2, por indicación médica con información y consentimiento previo, comprobándose mediante provocación controlada que mantenían tolerancia. Con estos datos, nuestra recomendación es que durante la etapa de inducción, y probablemente durante los primeros 12 meses, la ingestión debe ser diaria y de una ración normal (200ml para leche y 3 unidades/semana para huevo) para asegurar la tolerancia y, posteriormente, incorporar el alimento a la dieta, sin forzar y sin controlar de forma diaria las cantidades, como en cualquier otro niño.
Incidencias en seguimiento a largo plazoAlgunos pacientes han referido síntomas aislados durante el seguimiento y, una vez alcanzada la tolerancia, relacionados con la ingestión del alimento Estos incidentes ocurren intercalados por períodos de tolerancia completa. En algunos casos, los síntomas ocurrieron tras tomar queso de oveja y de cabra41 y otros pacientes han presentado síntomas aislados de intensidad moderada-grave coincidiendo con proceso infeccioso, ejercicio y antiinflamatorios. Actualmente recomendamos disminuir la cantidad, coincidiendo con cuadros infecciosos. En algún caso no ha podido identificarse factor sospechoso. Todos ellos han continuado tolerando el alimento posteriormente.
Los cuadros en relación con leche de cabra y de oveja experimentados por nuestros pacientes, y que en un caso fueron de anafilaxia, han motivado que en el primer año se aconseje la evitación de estos lácteos y derivados y que tras nuevo estudio alergológico se introduzcan de forma controlada en la consulta. En un estudio realizado en estos niños mediante inmunoblot-inhibición, se demostraron diferentes patrones entre las caseínas de las distintas especies41. Es decir, se había producido una sensibilización cruzada previa, ya que los niños nunca habían probado ese alimento, pero la desensibilización resultó específica sólo para leche de vaca.
Cambios inmunológicosEl grado de sensibilización alérgica, expresado mediante la medida de la IgE específica a través de pruebas cutáneas y métodos in vitro, ha resultado ser un indicador pronóstico pobre, tanto para la aparición de síntomas intercurrentes durante el desarrollo del programa, como en cuanto a la duración de éste. Tanto los valores de las pruebas en prick, como los de IgE sérica para leche y fracciones tienden a bajar muy lentamente, permanecen semejantes o superiores al alcanzar la cantidad de tolerancia y posteriormente disminuyen durante los siguientes 6–18 meses. Las variaciones individuales resultan muy amplias, con solapamiento de los valores. Las pruebas en prick con diluciones de leche desde el 1/1 al 1/1.000 resultan más sensibles al cambio. En cualquier caso, todos estos cambios se observan sólo a posteriori, por lo que nos hacen pensar que la IgE específica y total desempeña un papel secundario respecto a la tolerancia, siendo sólo un epifenómeno de otro tipo de cambios inmunológicos cuyo conocimiento y modulación constituyen el objetivo de investigaciones futuras.
¿Cuándo hay que iniciar una inducción de tolerancia? ¿Es factible y útil para cualquier alimento?En estos momentos, la mayoría de los trabajos publicados para leche y huevo sólo abordan alergias persistentes. Es decir, se emplea como procedimiento excepcional cuando la evolución espontánea no ha llegado y se trata de un alimento del que es difícil prescindir o evitar. Otros autores abordan otros alimentos, incluso algunos “prescindibles”, como frutas o determinados frutos secos u hortalizas32,37. La necesidad de mantener una ingesta frecuente de una manera habitual limita el interés que puede tener la inducción de tolerancia en estos casos, más allá de lo que supone como modelo experimental. Una excepción serían los frutos secos, principalmente el cacahuete, en pacientes de sensibilización anafiláctica y que no pueden evitar su contacto o que han presentado de forma repetida cuadros muy graves.
Si bien la inducción artificial de tolerancia se hace imprescindible en alergias persistentes, la edad no es un obstáculo para iniciar el tratamiento. Hipotéticamente sería factible incluso desde el momento del diagnóstico, y algunos grupos españoles están siguiendo esta línea de actuación (Bonet et al, comunicación personal no publicada). Por otra parte, y con un enfoque diferente, actualmente está en marcha un protocolo multicéntrico promovido por la SEICAP (Sociedad Española de Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica) aplicado a niños alérgicos a leche de edades comprendidas entre 2 y 3 años, con un grupo control, que pretende demostrar la hipótesis de que es posible adelantar la edad de tolerancia. Los resultados preliminares son muy prometedores. Estas experiencias abren nuevas perspectivas en el tratamiento de la alergia a alimentos y en el conocimiento de los mecanismos que regulan la tolerancia.
En definitiva podemos concluir:
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La alergia a alimentos en niños es una enfermedad frecuente y en aumento.
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La alergia persistente a alimentos, sobre todo a aquellos de consumo habitual, es un problema importante desde el punto de vista clínico y social.
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Conseguir alcanzar la inducción de tolerancia es un reto y una necesidad.
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Es posible inducir la tolerancia artificial en pacientes con alergia persistente, incluso en pacientes anafilácticos.
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En el momento actual, los procedimientos empleados hacen necesaria su realización en unidades con personal entrenado y medios suficientes que permitan controlar las reacciones graves que surgen durante el proceso.
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Es necesario aumentar nuestros conocimientos sobre marcadores de riesgo de mala o difícil evolución y sobre los cambios inmunológicos que se producen durante y después de la inducción de tolerancia a alimentos.
Los autores queremos agradecer a M.I. Martínez Molero, jefe de la Sección del Hospital Materno-Infantil Gregorio Marañón, su estímulo, asesoramiento y colaboración en la puesta en marcha y el desarrollo de este nuevo abordaje terapéutico.
