Puntos clave
El hallazgo casual de fosfatasas alcalinas (FA) elevadas en una analítica es un hecho relativamente frecuente ya que hasta un 31% de las muestras de laboratorio pueden presentar hiperfosfatasemia1.
Determinar el origen de la hiperfosfatasemia es crucial para establecer el diagnóstico diferencial de sus posibles causas, ya que, aunque en la infancia suele ser fisiológica o traducir trastornos benignos, también puede ser el primer indicio de enfermedades graves.
Definición y fisiologíaLas FA son un grupo de enzimas que se encuentran en la membrana celular de diferentes tejidos y catalizan la hidrólisis de un gran número de ésteres de fosfato inorgánico. Intervienen en el proceso de mineralización ósea, favoreciendo la precipitación del fosfato cálcico en los huesos; se considera que son un marcador de formación ósea. También inducen la fosforilación y desfosforilación hepáticas y la absorción de fosfatos en el intestino2.
Existen diferentes isoenzimas que tienen propiedades similares pero que genéticamente son distintas. Estas isoenzimas son las FA de células germinales, las placentarias, las intestinales y las de tejidos inespecíficos que se encuentran en el hueso, hígado, pulmón, riñón, glándula suprarrenal y leucocitos3. Las FA inespecíficas comparten las mismas propiedades inmunológicas, pero tienen propiedades fisicoquímicas distintas. Las isoenzimas del hueso y del hígado son las predominantes; pueden ser medidas por diferentes técnicas, siendo la más utilizada la electroforesis.
En condiciones fisiológicas las FA óseas aumentan en los niños durante las etapas de crecimiento como traducción de la actividad osteoblástica del hueso. En la población pediátrica, la FA sérica total está constituida en un 85% por la fracción ósea y en un 15% por la hepática. Así, en lactantes menores de 6 meses, especialmente en prematuros, pueden encontrarse cifras que triplican los valores normales de un adulto, mientras que a los 2 años de edad las duplican. En la etapa prepuberal se produce otro incremento, más precoz y menos intenso en las niñas, y al final de la pubertad se alcanzan los valores del adulto3,4.
El mecanismo exacto por el cual las FA aumentan continúa sin aclarar, aunque provienen de tejidos cuyo metabolismo está alterado funcionalmente. Esta situación se puede encontrar cuando hay formación ósea y también en caso de obstrucción biliar.
Diagnóstico diferencialLos valores de FA siempre deben compararse con los de la población de referencia en nuestro medio5 (tabla 1). Es importante tener presente que una elevación de las FA no siempre indica enfermedad y que, una vez descartadas las causas fisiológicas, debemos valorar el contexto clínico. Es posible que las demás determinaciones analíticas solicitadas ayuden a encontrar el origen de la hiperfosfatasemia, pero, en muchas ocasiones, el resto de los valores analíticos son normales. En esta situación se investigarán las posibles causas de hiperfosfatasemia (tabla 2), aplicando el siguiente esquema diagnóstico:
- 1.
Anamnesis, dando relevancia a la presencia de datos sobre:
- —
Enfermedades óseas: antecedentes familiares, fracturas frecuentes e inexplicables, dolores óseos, etc.
- —
Enfermedades hepáticas: dolor en hipocondrio derecho, coluria, acolia, esteatorrea, prurito, etc.
- —
Enfermedades intestinales.
- —
Neoplasias: fiebre, anorexia, pérdida de peso, etc.
- —
Factores de riesgo de raquitismo: lactancia materna exclusiva, ingesta de menos de medio litro de leche o derivados lácteos al día, baja exposición solar, prematuridad, etc.
- —
Ingesta de fármacos (tabla 3).
Tabla 3.Fármacos utilizados en pediatría que pueden originar hiperfosfatasemia
Azatioprina Griseofulvina Anfotericina B Ibuprofeno Carbamacepina Isoniazida Clotrimazol Metrotexato Eritromicina Morfina Fenitoína Nitrofurantoína Fenobarbital Oxacilina Fenoximetilpenicilina Proparacetamol Gentamicina Rifampicina Glucocorticoides Adaptada de: http://pfarmals.portalfarma.com (web del Consejo General de Colegios Oficiales de Faramacéuticos de España).
- —
Embarazo.
- —
- 2.
Exploración física, prestando especial atención a signos de:
- —
Causas óseas: deformidades, inflamación, fracturas, raquitismo (arqueamiento de huesos largos, rosario costal).
- —
Causas hepáticas: hepatomegalia, ictericia, esplenomegalia, etc.
- —
- 3.
Exploraciones complementarias: la analítica básica debe incluir hemograma, velocidad de sedimentación globular, glucosa, urea, creatinina, colesterol, proteínas totales y albúmina. También se deben repetir las FA, analizando sus isoenzimas si es posible.
Valores máximos de fosfatasa alcalina según la edad
| Edad | FA (U/l) | |
|---|---|---|
| 1 día | < 600 | |
| 2-5 días | < 553 | |
| 6 días-6 meses | < 1.076 | |
| 7 meses-1 año | < 1.107 | |
| 23 años | < 673 | |
| 4-6 años | < 644 | |
| 7-12 años | < 720 | |
| 13-17 años | Mujer | < 448 |
| Hombre | < 936 | |
| > 18 años | Mujer | < 240 |
| Hombre | < 270 | |
FA: fosfatasa alcalina.
Tomada de Sánchez Rodríguez et al5.
Causas pediátricas de hiperfosfatasemia
| Óseas | Consolidación de fracturas |
| Raquitismo | |
| Osteomalacia | |
| Infecciones | |
| Neoplasias y/o metástasis óseas | |
| Hepáticas | Colestasis |
| Enfermedad hepática intrínseca | |
| Infecciones hepáticas: CMV, VEB | |
| Neoplasias y/o metástasis hepáticas | |
| Enfermedades metabólicas | |
| Neoplasias | Aplasia medular |
| Leucemias | |
| Linfomas | |
| Tumores testiculares | |
| Tumores ováricos | |
| Intestinales | Perforación intestinal |
| Enfermedad inflamatoria intestinal | |
| Malabsorción intestinal | |
| Linfoma intestinal | |
| Otras | Insuficiencia renal crónica con hiperparatiroidismo secundario |
| Pancreatitis | |
| Sarcoidosis | |
| Amiloidosis | |
| Embarazo | |
| Infartos (sobre todo en fase de curación) de: intestino, riñón, pulmón, miocardio, páncreas y bazo | |
| Fármacos (véasetabla 3) | |
| Hiperfosfatasemia transitoria de la infancia | |
| Hiperfosfatasemia familiar benigna | |
| Hiperfosfatasemia asintomática no familiar persistente | |
| Enfermedad de Paget juvenil (hiperfosfatasia hereditaria o idiopática) | |
CMV: citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr.
Si por la anamnesis y la exploración o por la determinación de isoenzimas se ha podido orientar el origen del aumento de FA, se pueden practicar las siguientes pruebas:
- A.
En caso de sospecha de enfermedad ósea:
- —
Calcio, fósforo, magnesio, 25-hidroxivitamina-D y parathormona en sangre.
- —
Calcio, fósforo e hidroxiprolina en orina.
- —
Radiografía de huesos largos y de cráneo, edad ósea y gammagrafía ósea.
- —
- B.
En caso de sospecha de enfermedad hepática:
- —
AST, ALT, bilirrubina total y conjugada, γ-glutamiltranspeptidasa, 5’ nucleotidasa y serologías de hepatitis.
- —
Ecografía y/o tomografía computarizada (TC) abdominal.
- —
Si no tenemos la posibilidad de determinar las isoenzimas, el método más práctico para descartar enfermedad hepática es la medición de enzimas hepáticas. La normalidad del perfil hepático lleva a investigar enfermedad ósea u otras causas de hiperfosfatasemia.
En menores de 5 años con aumentos importantes pero aislados de FA el primer diagnóstico que se debe tener en cuenta es la hiperfosfatasemia transitoria de la infancia, que se describe a continuación.
Hiperfosfatasemias benignasEn la infancia es frecuente encontrar hiperfosfatasemias sin ningún otro hallazgo. Estos casos suelen corresponder a entidades de buen pronóstico, como las siguientes:
Hiperfosfatasemia transitoria de la infanciaLa hiperfosfatasemia transitoria de la infancia (HTI) es una entidad benigna y autolimitada, en la que se observa una desproporcionada y aislada elevación de las FA sin que exista enfermedad ósea o hepática asociada. Fue descrita en 1954 por Bach6.
Su prevalencia es desconocida aunque probablemente sea una entidad relativamente frecuente. Un estudio reciente establece una prevalencia de HTI del 2,8% en menores de 2 años7.
Se observa con más frecuencia en niños menores de 5 años. Casi la mitad de los casos se presentan en el segundo año de vida con una media de 16 meses8, aunque se ha descrito en niños mayores e incluso en adultos9. También se ha observado en gemelos8,10.
Las FA se elevan una media de 4 a 5 veces por encima del límite superior normal según la edad, aunque se han descrito aumentos de hasta 30 veces el límite superior de referencia. Este incremento tan acentuado no se encuentra en otras enfermedades caracterizadas por hiperfosfatasemia. Valores iguales o mayores a 6 veces el valor normal superior tienen un 95% de probabilidades de ser clasificados como HTI4. La elevación de las FA es de carácter transitorio y acaba normalizándose espontáneamente, con una duración media de 12 semanas11.
Existen unos criterios definidos por Kraut para diagnosticar la HTI12:
- —
Edad inferior a 5 años.
- —
Sintomatología acompañante inespecífica.
- —
Ausencia de enfermedad ósea y hepática.
- —
Elevación de las isoenzimas óseas y hepáticas.
- —
Normalización de las FA en 4 meses (aunque hay casos con recuperación a los 6 meses).
La HTI se ha descrito en niños sanos como hallazgo analítico casual, aunque también se ha citado en diferentes contextos clínicos como gastroenteritis, infección respiratoria, fallo de medro y asma. Con menos frecuencia se ha observado en niños con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus respiratorio sincitial, enterovirus y virus de Epstein-Barr (VEB), en trasplante renal, hepático y cardíaco, en niños que reciben quimioterapia por leucemia o linfoma y en niños con enfermedad neurológica (convulsiones, encefalitis, espasmos del llanto, etc.)3,4,8,11–14.
Algunas series muestran más casos a finales de verano y principio de otoño, lo que podría indicar una etiología viral8,11.
En la HTI se encuentra un aumento tanto de la fracción ósea como hepática de las FA, lo cual apoya el diagnóstico, aunque la que predomina es la ósea.
La patogenia no ha sido plenamente establecida pero se cree que incluye un aumento temporal de la liberación de FA en el hueso y en el hígado, así como un aumento de la sialilación de la enzima lo que reduce su depuración3.
Ante el hallazgo de un aumento importante de las FA se debe realizar la anamnesis, exploración física y analítica básica descritas anteriormente. Si todo es normal, en un niño sano puede establecerse el diagnóstico provisional de HTI. La actitud diagnóstica que proponemos se muestra en la figura 1. En caso de practicar exploraciones complementarias en estos pacientes no se hallan indicios de enfermedad ósea ni hepática. El retorno de los valores de las FA a la normalidad confirma el diagnóstico.
Es importante sospechar y saber reconocer la HTI a fin de evitar exploraciones complementarias costosas e innecesarias.
Hiperfosfatasemia familiar benignaEs un cuadro benigno, que se caracteriza por un aumento persistente de los valores séricos de las FA en varios miembros de la misma familia en ausencia de causa conocida de hiperfosfatasemia. Se ha descrito una herencia autosómica dominante15.
Se presenta con un aumento de la fracción hepática, ósea o intestinal, pero la que más frecuentemente se encuentra elevada es la intestinal, sobre todo en individuos con grupo sanguíneo B y O. El protocolo de estudio es el mismo que en la HTI, descartando enfermedad ósea y hepática, pero si el aumento de FA persiste más allá de los 4 meses se debería ampliar el estudio a los padres y hermanos.
Hiperfosfatasemia asintomática no familiar persistenteSe trata de una entidad descrita por Asami et al16 en la que tampoco se observan signos clínicos o analíticos de enfermedad, predominan las isoenzimas óseas, no afecta a otros miembros de la familia y puede durar hasta 6-10 años.
Como ocurre con la HTI se ha asociado a infecciones virales, infecciones respiratorias, enfermedades gastrointestinales, retraso pondoestatural y fármacos como cotrimoxazol y fenobarbital17–19. No se sabe si son entidades diferentes o distintas formas evolutivas del mismo proceso. En cualquier caso, también es benigna ya que no se han observado secuelas a largo plazo.
ConclusiónEn la infancia las FA séricas están fisiológicamente aumentadas en relación con los valores del adulto. La hiperfosfatasemia también puede asociarse a enfermedad, fundamentalmente ósea y hepática, aunque en la mayoría de casos el aumento aislado de las FA es de carácter benigno y transitorio.