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B) Adjacency map of the same retina (A) that shows the topographic distribution of the RGCm<span class="elsevierStyleSup">+</span>, which were counted manually, a total of 2,683. Colour scale of the adjacency map in which each colour represents an increase of 4 adjacents within a radius of 0.22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm and ranges from purple (0-6 adjacents) to dark red (42-48 adjacents). C and D) Details with a greater increase in which the marking of the RGCif can be seen, both in their cellular somas and in their extensive dendrites in the focus plane (For interpretation of the references to colour in this figure legend, the reader is referred to the web version of this article).</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Bar: A:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, C:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μ m, D<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μ m; I: lower; N: nasal; S: upper; T: temporary.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "B. Vidal-Villegas, A. Gallego-Ortega, J.A. 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B) Mapa de vecinos de la misma retina (A) que muestra la distribución topográfica de las CGRm<span class="elsevierStyleSup">+</span>, que se contabilizaron manualmente, un total de 2.683. Escala de color del mapa de vecinos en la que cada color representa un incremento de 4 vecinos en un radio de 0,22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y oscila desde púrpura (0-6 vecinos) a rojo oscuro (42-48 vecinos). C y D) Detalles a mayor aumento en los que se aprecia el marcaje de las CGRif, tanto en sus somas celulares como en sus extensas dendritas en el plano de foco.</p> <p id="spar0014" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Barra: A:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">=</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, C:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm, D<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm; I: inferior; N: nasal; S: superior; T: temporal.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">La retina</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las principales funciones de la retina, la obtención de información lumínica de nuestro entorno, la desarrollan los fotorreceptores, unas neuronas llenas de pigmentos visuales y especializadas para la fototransducción, esto es, captar energía electromagnética (longitudes de onda dentro del espectro visible) y transformarla en energía eléctrica. La captación de un fotón por los pigmentos visuales induce un cambio conformacional de la molécula que se traduce en la activación de una proteína G que, a su vez, pone en marcha una cascada intracelular que termina en un cambio transitorio del potencial de membrana del fotorreceptor, una hiperpolarización, señal que sirve de comunicación interneuronal y se transmite a otras neuronas de la retina para su elaboración posterior. Además, la retina tiene como función adicional comparar la señal luminosa que detectan los fotorreceptores y producir patrones de respuesta que pueden oscilar desde la información básica del nivel de iluminación medioambiental al patrón de imagen puntual detectada por un solo fotorreceptor en la región foveal; una región de la retina especializada para nuestra visión fina que determina nuestra agudeza visual espacial y temporal, así como nuestra capacidad para ver colores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La retina es capaz de realizar estas funciones adaptándose a intensidades de iluminación en un rango de 10 unidades logarítmicas y mantiene, a pesar del cambio de intensidad de luz ambiental, la misma apariencia de los objetos que vemos.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Vías formadoras y no formadoras de imágenes</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La información que envía la retina es responsable por una parte de la formación de imágenes (FI) para nuestra percepción visual consciente del mundo que nos rodea y, por otra, de funciones visuales no formadoras de imágenes (NFI), pero que tienen importantes implicaciones en nuestra fisiología y comportamiento cotidiano.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmensa mayoría de nuestras células ganglionares de la retina (CGR) trabaja para la FI de nuestro entorno visual, esto es, nuestra percepción visual consciente, la localización y la percepción de formas, su textura, colorido, movimiento y perspectiva. En humanos y primates, aproximadamente el 90% de las CGR se dirigen al núcleo geniculado del tálamo, la estación central de relevo más importante de la información visual antes de dirigirse a la corteza visual estriada, primera estación de trabajo en la ardua elaboración de nuestra percepción visual consciente.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro grupo de un poco menos del 10% de las CGR se dedica a labores de mantenimiento reflejas, de las que no somos conscientes, pero que contribuyen también a la FI pues resultan fundamentales para nuestra visión, como, por ejemplo, nuestros movimientos oculares ante una escena visual nueva o para estabilizar una escena visual en movimiento, o para acomodar y converger frente a objetos cercanos, o lo contrario, para enfocar en objetos lejanos. Todos los núcleos que participan en la FI tienen en general una representación topográfica de la superficie de la retina o mapa retinotópico.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, en humanos y primates hay un muy pequeño porcentaje de CGR que expresan el fotopigmento melanopsina y utilizan la intensidad de la luz medioambiental (irradiancia) para regular comportamientos y funciones fisiológicas, cuyos circuitos no forman imágenes y no tienen relación con la percepción consciente de la visión. Estas funciones se denominan colectivamente funciones visuales NFI, permiten al organismo poner en hora nuestro reloj circadiano central y anticiparse a los cambios del entorno modificando su comportamiento, y regular el reflejo fotomotor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Otros muchos comportamientos adicionales dependen también del nivel de iluminación ambiental, como son la regulación de la homeostasis metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, la síntesis de melatonina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, nuestro estado de ánimo y capacidades cognitivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, la temperatura corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, la inducción del sueño y del estado de alerta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, el enmascaramiento de la actividad motora <span class="elsevierStyleItalic">(masking)</span> y la aversión a la luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, o el exacerbamiento de las migrañas y fotofobia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien el conocimiento que se tiene hoy en día sobre nuestras funciones FI procede en su mayoría de estudios realizados en el sistema visual de primates y humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, la mayoría del conocimiento que tenemos en la actualidad sobre las funciones visuales NFI procede de estudios realizados en roedores, principalmente en ratones, por las herramientas de que se ha dispuesto para su identificación y distinción de las otras CGR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">2,9–11</span></a>. La utilización de técnicas de ingeniería genética y molecular ha permitido el avance de nuestro conocimiento sobre el sistema visual del ratón hasta al punto de que es en la actualidad el sistema sensorial que mejor se conoce y sorprendentemente es mucho más parecido al del primate de lo que se pensaba. En este trabajo repasaremos conceptos actuales sobre la vía melanopsínica y sus funciones, obtenidos de estudios recientes realizados principalmente en ratones. Haremos también una breve mención a las alteraciones de la vía melanopsínica en algunas enfermedades.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Las células ganglionares de la retina</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La información procesada en la retina se transmite al cerebro codificada en un tren de impulsos nerviosos por los axones de las CGR, las únicas cuyos axones abandonan la retina y que suponen una diminuta proporción de las neuronas retinianas. Por ejemplo, en el roedor adulto, las CGR no llegan al 1% de la población de neuronas retinianas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En la actualidad, atendiendo a criterios morfológicos, fisiológicos, topográficos, moleculares y de territorios de inervación, se piensa que hay hasta 40 tipos diferentes de CGR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Cada uno de estos recoge aspectos particulares de la escena visual que se transmiten en paralelo a regiones subcorticales que ejecutan labores específicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En el ratón, se han descrito hasta 46 dianas subcorticales diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Características generales de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CGR que se dedican a funciones visuales NFI constituyen una muy pequeña proporción (en humanos ≈1% y en roedores ≈3%, véase más adelante). Estas células se singularizan por la expresión del pigmento melanopsina (codificado por el gen Opn4), que transduce la luz en señales eléctricas, de ahí que se denominen melanopsínicas (CGRm<span class="elsevierStyleSup">+</span>), intrínsecamente fotosensibles (CGRif), fotosensibles o tercer fotorreceptor de la retina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. La melanopsina toma su nombre de los melanóforos de la piel de la rana donde se descubrió<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, poco después se observaron CGRif en mono y ratón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">16,19</span></a> y en la retina humana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. Las CGRif en roedores y humanos expresan 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>neurotransmisores, el glutamato y el polipéptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Las CGRif se despolarizan en respuesta a la estimulación luminosa de la melanopsina, incluso en ausencia de información de conos y bastones, y también <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. La eliminación de la expresión de melanopsina resulta en una atenuación de la sincronización circadiana y del reflejo fotomotor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>, y la eliminación de fotorrecepción funcional de los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fotorreceptores (bastones, conos y CGRif)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> o la ablación genética de las CGRif<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a> resultan en una pérdida de las funciones visuales NFI, demostrando que el origen de esta vía melanopsínica está en las CGRif.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras CGRif descritas fueron las M1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">16,19,27</span></a>. Pocos años después, se documentó que las CGRif también proyectaban a regiones cerebrales responsables de la FI, como el colículo superior (CS) (tubérculo cuadrigémino en humanos) y el núcleo dorsal del geniculado lateral (núcleo geniculado dorsal en humanos), tanto en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> como en ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. En ratones (rd/rd cl), que no tienen conos ni bastones, pero sí CGRif, se pudo observar un comportamiento visual burdo que resolvía patrones visuales y detectaba contrastes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Posteriormente, se documentó que la mayoría de las aferencias de las CGRif a la división dorsal del núcleo geniculado lateral (NGLd) procedía de las M4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, que pronto se identificaron como CGR α-ON sostenidas con una gran sensibilidad al contraste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Más recientemente, se han identificado 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CGRif adicionales con proyección al NGLd y posible contribución a la visión espacial, la M5, que presenta respuestas color oponentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, y la M6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. La contribución de las CGRif a la visión espacial se ha caracterizado en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> y humanos, en los que parecen contribuir a la percepción del brillo, de la visión espacial y a incrementar la apariencia de las imágenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. En la actualidad, se han descrito en roedores 6 tipos diferentes de CGRif que se denominan M1-M6 y se distinguen con base en sus características morfológicas, tamaño de su soma, extensión y estratificación de su árbol dendrítico, nivel de expresión de melanopsina, respuestas intrínsecas y extrínsecas, características de sus campos receptores periféricos, regiones del cerebro a las que proyectan y marcadores específicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">17,28,30,32,33,36–40</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Número y distribución de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En roedores adultos, se puede utilizar el marcador Brn3a, un factor de transcripción Pou4f1, para identificar la inmensa mayoría de las CGR convencionales que representan ≈96% de las CGR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Como la inmensa mayoría de las CGR Brn3a<span class="elsevierStyleSup">+</span> no expresan melanopsina y viceversa, la utilización conjunta de ambos marcadores permite estudiar de forma paralela pero independiente estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>poblaciones de CGR en condiciones normales y frente a diferentes tipos de lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">42–52</span></a>. En ratas la población de CGRif constituye aproximadamente el 2,5-2,7% de la población total de CGR en retinas albinas y pigmentadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">17,27,41–43,49,53,54</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De modo análogo la utilización de Brn3b, otro factor de transcripción Pou4f2, y la melanopsina como marcadores celulares permite identificar una pequeña subpoblación de CGRif M1 Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> y distinguirlas de la gran mayoría de las M1 y todas las demás M2-M6 que son Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">55,56</span></a>. En el ratón pigmentado el número total de CGRif ha oscilado de 1.021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>, 2.058<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> a 2.570<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Estas variaciones se deben a la metodología empleada para identificar las CGRif, diferencias en el tipo de anticuerpo antimelanopsina, técnica inmunohistoquímica, utilización o no de amplificadores de la señal o de animales transgénicos que expresan un marcador en el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de la melanopsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En roedores, la expresión de melanopsina se regula tanto por la luz como por ritmos circadianos retinianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">58–60</span></a> y en ratón se han descrito 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>isoformas de melanopsina, una larga (Opn4L) y otra corta (Opn4S), que se expresa 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces más que la larga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">61,62</span></a>. M1 y M3 expresan ambas (Opn4S y Opn4L), mientras que M2 y M4 solo expresan Opn4L. De los diferentes subtipos, las M1-M3 constituyen la mayoría de las CGRif y son las más fáciles de identificar pues expresan más melanopsina, mientras que las M4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">30,63</span></a>, las M5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> y las M6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> expresan melanopsina en cantidades muy pequeñas y son muy difíciles de identificar con técnicas inmunohistoquímicas estándar, sin amplificación. En la actualidad, se acepta que las CGRif constituyen ≈3% de las CGR del ratón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">40,65</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La distribución de las CGRif difiere; casi todos los subtipos celulares (excepto las M3) embaldosan la retina, las M1 y M2 son más abundantes en la hemirretina superior, las M5 abundan en la hemirretina inferior y las M4 presentan un gradiente naso-temporal con máximas densidades en la región superotemporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Proyecciones generales de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las proyecciones de las CGRif se han estudiado en detalle con técnicas que incrementan la visibilidad de la melanopsina o que utilizan marcadores insertados en el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> que corresponde a la melanopsina. Por ejemplo, reemplazando el gen de la melanopsina por la secuencia que codifica tau-LacZ, una proteína compuesta por el enzima β galactosidasa, unido a una secuencia de señal de tau (una proteína asociada a la actina lo que facilita el transporte anterógrado por el axón hasta el terminal axonal) Opn4<span class="elsevierStyleSup">tauLacZ</span> (Hattar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, 2002). También se han utilizado técnicas inmunohistoquímicas de amplificación de la señal, como la recombinasa Cre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>, o la expresión de la proteína fluorescente verde. Las proyecciones axonales se pueden identificar con la inyección intravítrea de un virus adeno asociado (AAV) que transfecta el gen humano de la fosfatasa alcalina placentaria (AAV-fles-plap) en ratones transgénicos que expresan Cre bajo el promotor de la melanopsina (Opn4<span class="elsevierStyleSup">Cre</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">29,66</span></a>).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 46 territorios subcorticales que inervan las CGR, el 30% carece de inervación de las CGRif<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. En general, las CGRif proyectan al prosencéfalo basal e hipotálamo, la región del tálamo y habénula, al mesencéfalo y al sistema óptico accesorio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En el prosencéfalo basal inervan las áreas preópticas (lateral, medial y ventrolateral), el núcleo perisupraóptico, la zona subparaventricular (sPVZ), el núcleo supraquiasmático (NSQ), las regiones anterior y laterales del hipotálamo y las regiones de la amígdala (anterior, medial y central), así como el núcleo del lecho de la estría terminal. En el tálamo y la región de la habénula inervan el núcleo perihabenular (PHb), el NGLd y el núcleo geniculado lateral ventral (NGLv), la lengüeta intergeniculada y la zona incerta. En el mesencéfalo inervan el núcleo olivar pretectal (NOP), los núcleos pretectales anterior, medial y posterior, y el núcleo del tracto óptico. Además, inervan las capas visuales del CS, la sustancia gris periacueductal y los núcleos del sistema óptico accesorio (núcleos terminales dorsal, lateral y medial)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4,10,11,66–70</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como resumen, se podría decir que la mayoría de las M1 y el resto de las CGRif (M2-M6) son Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span>, proyectan al núcleo dorsal del geniculado y CS, son capaces de mediar una visión burda espacial en ausencia de función de bastones y conos y de mediar la sensibilidad al contraste (M4) o la visión del color (M5), mientras que las M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> proyectan exclusivamente a centros circadianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Características morfológicas y proyecciones de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Las M1</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fueron las primeras en identificarse, asientan en la capa de CGR pero pueden aparecer desplazadas en la nuclear interna (NI) (M1d); su número oscila alrededor de 980 por retina y el tamaño del soma celular es de los más pequeños (14-16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">16,29,30,36,40</span></a>. Se ha descrito una M1d, denominada interneurona melanopsínica, pues carece de axón en el nervio óptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. El árbol dendrítico de M1 está poco ramificado, se extiende en la parte más externa de la sublámina OFF de la PI (S1) con un diámetro de ≈300-350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a> y efectúa sinapsis <span class="elsevierStyleItalic">en passant</span> con axones de bipolares ON tipo 6 y con amacrinas dopaminérgicas. Durante el desarrollo, una pequeña proporción de M1 y M1d extienden sus dendritas también a la PE (dendritas retinianas externas) y allí se asocian con terminales axonales de los conos, se denominan CGRif biplexiformes y contribuyen a la estratificación de la retina y laminación de los conos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">71,72</span></a>. En ratones y monos se ha descrito un pequeño subgrupo de M1 con colaterales axonales que terminan en la PI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">73,74</span></a> y contribuyen a la regulación de la adaptación de la retina a la luz a través de sus conexiones con amacrinas dopaminérgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>. Las M1 apenas presentan actividad espontánea en la oscuridad y su respuesta intrínseca es muy sensible a la luz, presentando respuestas rápidas y de gran amplitud. Las M1 presentan respuestas extrínsecas ON a la luz que son pequeñas y mantenidas.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las M1 proyectan aproximadamente a unas 15 dianas cerebrales involucradas en funciones visuales NFI clásicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Una de sus principales dianas es el NSQ, un núcleo par de ≈1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de diámetro sito por encima del quiasma con una zona nuclear que recibe aferencia retiniana directa del tracto retino-hipotalámico y una cortical con neuronas que actúan como osciladores circadianos. La aferencia retiniana principal al NSQ procede de las M1 y en menor medida de las M2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las GCRif se pueden diferenciar según expresen brn3b en CGR M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> y CGRBrn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span>. La población de CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> (unas 200) inerva el NSQ y es suficiente para sincronizar el ritmo circadiano, pues cuando se eliminan genéticamente las CGRifM1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span>, se produce la abolición de la mayoría de las funciones NFI, pero persiste la sincronización circadiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. El NSQ inerva, a su vez, áreas involucradas en el estado de ánimo (área ventral tegmental y rafe) y cognitivas (el hipocampo). Estas áreas se pueden ver influidas a través del NSQ o directamente a través una vía directa de axones de CGRif a estos núcleos, la amígdala medial y el núcleo núcleo perihabenular (PHb), respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Tanto las M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> como las M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> proyectan ambas a la lengüeta interniculada y la región ventral NGLv, que son núcleos encargados de alargar el período de los ritmos circadianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>. Las CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> inervan profusamente núcleos del mesencéfalo no relacionados con los ritmos circadianos, núcleos del tálamo y del hipotálamo. La corteza del NOP, implicado en el control del reflejo pupilar a la luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>, está inervada por CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>, mientras que la región nuclear está inervada fundamentalmente por CGRif no-M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span>. Las CGRifM1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> proyectan al núcleo PHb a través de la vía retino-perihabenular, una vía recientemente descrita formada por unas 76 CGRif M1 Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> que media directamente los efectos de la luz en el estado de ánimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Las M2</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tienen sus somas en la capa de las CGR, son discretamente mayores que las M1 (16-19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm) y su número oscila alrededor de 830 por retina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">29,30,40</span></a>. El árbol dendrítico estratifica en la subcapa interna (ON) de la PI con un diámetro de ≈316-324<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm y con más ramificaciones regulares que las M1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>. Reciben aferencias de las células bipolares de cono ON tipo 8, contienen significativamente menos melanopsina que las M1 y presentan una sensibilidad a la luz de un orden de magnitud inferior a las M1. Su respuesta extrínseca es del tipo ON amplia y sostenida, y su campo receptor presenta la clásica estructura de centro periferia antagonista.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las M2 proyectan a regiones subcorticales típicas NFI, inervan el NSQ e inervan profusamente la región central del NOP. También inervan regiones FI, como el NGLd<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">10,29</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Las M3</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se caracterizan por ser biestratificadas, su árbol dendrítico es de los más grandes (457-497<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm) y se extiende en ambas subcapas de la PI; sus somas (17-19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm) asientan en la capa de las CGR y representan menos del 10% de las CGRif. Las propiedades de membrana y las respuestas intrínsecas a la estimulación luminosa de las M3 son similares a las de las M2. Las repuestas extrínsecas de las M3, similares a las M2, presentan una respuesta robusta de la vía ON que induce despolarización celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Este tipo celular es escaso y no forma un mosaico que embaldose la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, criterio necesario para considerar un subtipo diferente de CGR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El destino de las proyecciones de las M3 se desconoce con exactitud, aunque se ha sugerido que proyectan al CS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> y al núcleo PHb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Las M4</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son muy sensibles al contraste, asientan en la capa de CGR y sus somas son los más grandes de todas las CGRif (19-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm). Sus árboles dendríticos, radiales y muy ramificados, crecen en el eje temporonasal (210-420<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">31,77</span></a> y se distribuyen siguiendo un gradiente naso-temporal, con un máximo en la región superotemporal. El árbol dendrítico monoestratifica en la sublámina ON de la PI, discretamente más externo que las M2, y probablemente recibe aferencias de terminales de bipolares de cono tipo 7<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>. Las M4 carecen de inmunofluorescencia contra melanopsina detectable con técnicas estándar, pero cuando la señal se amplifica aparece un claro marcaje celular.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las M4 tienen respuestas intrínsecas débiles que varían en función de la adaptación a la luz; respuesta débil en retina adaptada a la luz, pero mayor en adaptación a la oscuridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>. Esta respuesta intrínseca de la melanopsina contribuye a aumentar la excitabilidad de la célula y haría que la M4 disparase a intensidades luminosas muy bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. En ratones knockout (Opn4<span class="elsevierStyleSup">–</span>) que no expresan melanopsina, se aprecian déficits en la sensibilidad al contraste debidos a la carencia de melanopsina en las M4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las M4 presentan respuestas extrínsecas conducidas por conos, con campos receptores grandes organizados en centro-ON periferia antagónica-OFF, que recuerdan los campos convencionales de las CGR, con sensibilidad al movimiento, pero sin selectividad direccional. Recientemente, se ha documentado que cuando se registran adaptadas a la luz presentan oponencia al color, como las M5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las M4 corresponden a las clásicas CGR α-ON sostenidas y expresan neurofilamentos de alto peso molecular no fosforilados, osteopontina y calbindina, además de bajos niveles de melanopsina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">77,79</span></a>. Se pueden identificar por la colocalización de neurofilamentos de alto peso molecular no fosforilados y calbindina, con anticuerpos SMI32 y anticalbindina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>). En ratones transgénicos que expresan el chivato de la melanopsina con una proteína fluorescente verde, se contabilizaron una media de 570 SMI32<span class="elsevierStyleSup">+</span>/retina que se clasificaron como CGRif M4 (Schmidt et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, 2014).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las M4 inervan en su inmensa mayoría el sector ventromedial del NGLd y median la sensibilidad al contraste en ausencia de conos y bastones. En presencia de conos y bastones, también contribuyen a la agudeza visual y al seguimiento de objetos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">28–31,78</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Las M5</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son células con oponencia cromática que tienen su soma (12-16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm) en la capa de las CGR, con árboles dendríticos (149-274<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm) muy ramificados y compactos que estratifican en la sublámina ON de la PI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">30,32,77</span></a>. Presentan respuestas intrínsecas muy débiles, menores que las M4. Su inmunorreactividad contra la melanopsina apenas se detecta con técnicas estándar y cuando se amplifica la señal se aprecia marcaje en el soma, pero no en las dendritas. Las M5 presentan respuestas extrínsecas de tipo ON sostenidas, al menos un orden de magnitud superior a las intrínsecas. Su característica particular es su oponencia cromática ultravioleta-verde; el campo receptor está construido de modo que tienen un centro con aferencia selectiva de conos UV (a través de bipolares de cono tipo 9) y mezcla de conos UV y M (a través de bipolares de cono tipos 6, 7 y 8), y una fuerte periferia supresora dominada por aferencias de conos M a través de amacrinas gabaérgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Al igual que otras CGRif, las respuestas escotópicas probablemente estén mediadas por bipolares de bastón, amacrinas AII (vía primaria) y por el acoplamiento del bastón-cono (vía secundaria de los bastones).</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las M5 proyectan al NGLd y de este modo pueden proveer señales cromáticas a la corteza visual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, pero se piensa que también pueden inervar el NOP y los otros núcleos inervados por M6. Además, proyectan a la lengüeta intergeniculada que a su vez proyecta al NSQ, sugiriendo una vía para que las M5 provean información cromática a las neuronas de oponencia espectral del NSQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Las M6</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son células biestratificadas espinosas que asientan en la capa de CGR. Tanto el soma (11-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm) como su árbol dendrítico (190-250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm) altamente ramificado son los más pequeños de todas las CGRif. En retinas de ratones pigmentados transgénicos Cdh3-GFP se contabilizaron unas pocas docenas de CGRif M6, una cifra que puede subestimar la magnitud real de este subtipo pues en este ratón solo se marcan en la retina ventral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. La ramificación dendrítica externa se extiende en el margen distal de la PI, próxima a la NI, donde estratifican la M1 y el árbol externo de la M3. La ramificación dentrítica interna supone aproximadamente el 85% del volumen dendrítico y se extiende en el margen interno de la PI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Las M6 expresan niveles muy bajos de melanopsina detectables con técnicas amplificadoras de tiramida y cuando la tinción aparece lo hace a modo de parches en la región del soma, pero no en dendritas. Las M6 presentan respuestas intrínsecas muy débiles, menores que las M4 y M5. Las M6 presentan respuestas del tipo ON sostenidas cuando se ilumina la totalidad de su campo receptor, relativamente pequeño y organizado en centro-periferia fuertemente antagonista. Aunque tienen parte de su árbol dendrítico en la región OFF de la PI, sus respuestas son, como las de todas las CGRif, del tipo ON sostenido. Se piensa que el árbol dendrítico externo recibe en la sublámina OFF de la PI aferencias ectópicas <span class="elsevierStyleItalic">en</span><span class="elsevierStyleItalic">passant</span> de axones de bipolares ON. Estas células carecen de respuesta al color y de selectividad direccional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las M6 proyectan, por una parte, a territorios típicos NFI como el centro del NOP, el núcleo posterior pretectal, la lengüeta intergeniculada y NGLv y, por otra, proyectan débilmente al NGLd<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles en primates y humanos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En humanos, el número total de CGRif varía entre el 0,2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, el 0,4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>, el 0,8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">20,62,82</span></a> y el 1,5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> de la población de CGR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>. Estas variaciones se deben a diferencias técnicas para detectar la melanopsina, así como a la menor expresión de melanopsina en M2 y M4, comparadas con las M1. Al igual que en roedores, la melanopsina se expresa en una isoforma corta más abundante, presente en las M1 y M3, y una isoforma larga presente en todas las melanopsínicas.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los somas y los árboles dendríticos de las CGRm<span class="elsevierStyleSup">+</span> de las retinas de humanos y macacos son de los más grandes. En un principio, estas CGRif se clasificaron según su estratificación en las subláminas OFF y ON de la PI en CGRif externas e internas, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">21,59,81,82</span></a>. Más recientemente, utilizando anticuerpos contra los terminales N y C de la melanopsina humana, Hannibal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> (2017), basándose en la localización y el tamaño del soma, y en la estratificación de sus árboles dendríticos, clasificaron las CGRif según la nomenclatura utilizada en roedores. El tipo predominante en humanos es el M1, con una elevada proporción de células desplazadas (dM1) y con mayor expresión de melanopsina. Un tipo de M1 gigante (GM1), que proyecta al nGDL, presenta respuesta oponente al color amarillo-ON azul-OFF, mediada por conos S-OFF antagonizada por una respuesta de conos (L<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M)-ON<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, en la que participan células amacrinas descritas recientemente que reciben de bipolares de cono S-ON<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>. Se identificaron también gigantes desplazadas GM1d. Algunas de las M1 presentaban colaterales axonales que se extendían en la retina. Las M2 (denominadas internas) son menos abundantes y expresan menos melanopsina. En humanos también hay CGRif similares a las M3 que estratifican en S1 y S5, pero su frecuencia es muy pequeña y su caracterización, muy pobre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">62,82</span></a>. También se han descrito en humanos M4, distribuidas en el eje nasotemporal y con mayor densidad en la hemirretina temporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>. Hasta la fecha se desconoce si la retina humana y de primate posee M5 y M6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. La distribución de las M1 en humanos contrasta con la de las M1 en roedores, pues en humanos y primates presentan densidades muy altas en la región central perifoveal y menores en la periferia, mientras que las M2 son menos abundantes y se distribuyen de modo similar a las M4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">62,84</span></a>. Esta densidad diferente de CGRif en la región perifoveal y periférica puede significar una función diferente en la percepción de la oponencia al color<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el primate, las proyecciones de las CGRif se han estudiado combinando un trazador anterógrado muy sensible, la subunidad B de la toxina colérica, e inmunohistoquímica para revelar la presencia de PACAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>. Se documentó la presencia de terminales PACAP<span class="elsevierStyleSup">+</span> en regiones que sustentan funciones visuales NFI. Así, las CGRif del primate proyectan densamente al NSQ, al NOP y al complejo pregeniculado (que corresponde a la lengüeta intergeniculada del roedor). En la región pretectal, también mostraron inervación densa en el núcleo del tracto óptico pero escasa en el núcleo pretectal medial posterior. También se han observado fibras doblemente marcadas en regiones que sustentan funciones visuales FI, el <span class="elsevierStyleItalic">brachium</span> del SC y las capas visuales del CS, así como en núcleo geniculado lateral en las capas correspondientes contralaterales (1, 4 y 6) o ipsilaterales (2, 3 y 5), en las regiones principales (parvo o magno) pero no en las koniocelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Contribución de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles a funciones visuales no formadoras de imágenes</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratones, la ablación de las CGRif<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">25,26,87</span></a> resulta en pérdida de las funciones visuales NFI con mantenimiento de la visión clásica y de las CGR convencionales, indicando que las CGRif constituyen la unidad funcional del sistema NFI, que transmite al cerebro la información obtenida tanto de los fotorreceptores clásicos como de la activación de la melanopsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>. Las funciones NFI consisten principalmente en: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> la sincronización diaria de nuestros ritmos circadianos; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> regulación del reflejo fotomotor; <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> regulación de nuestros ritmos sueño-vigilia; <span class="elsevierStyleItalic">4)</span> regulación de la temperatura corporal; <span class="elsevierStyleItalic">5)</span> regulación de la actividad metabólica; <span class="elsevierStyleItalic">6)</span> regulación de nuestras capacidades cognitivas y estado de ánimo; <span class="elsevierStyleItalic">7)</span> la aversión a la luz, y <span class="elsevierStyleItalic">8)</span> la adaptación de la retina a la luz.</p><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Sincronización de los ritmos circadianos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sincronización de nuestros ritmos circadianos consiste en la puesta en hora de nuestro marcapasos circadiano central, sito en el NSQ, que recibe información directa de la retina a través del tracto retino-hipotalámico, inervado principalmente por CGRif M1. Todas las especies estudiadas tienen ritmos circadianos (que oscilan en un período de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h; circa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aproximado; día<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) gobernados por un marcapasos principal, que impone un ritmo propio incluso en condiciones de luz constantes, pero que se retrasa todos los días un poco. Estos marcapasos se sincronizan con claves temporales y en nuestro caso la luz solar actúa de temporizador para poner en hora nuestro marcapasos circadiano. La sincronización del ritmo circadiano depende de una subpoblación de 200 M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y desaparece en animales que carecen del tracto retino-hipotalámico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sincronización circadiana modula directamente los ritmos de muchas funciones fisiológicas, como el apetito, los ciclos de temperatura y el nivel de hormonas circulantes, que a su vez sincroniza relojes presentes en muchos tejidos del organismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>. El NSQ, además de regular los ritmos circadianos, actúa también como estación de relevo para conducir información luminosa a otros territorios que reciben aferencia directa de las CGRif, proporcionando así una vía indirecta para funciones relacionadas con el sueño/vigilia, nuestras capacidades cognitivas y nuestro estado de ánimo. La secreción de melatonina, que modifica nuestros ritmos cardíacos, y la supresión de la actividad motora, son ejemplos de este concepto; aunque se regulan de modo circadiano, también se suprimen de forma aguda por la exposición a la luz (lo que se conoce como enmascaramiento; «<span class="elsevierStyleItalic">masking»)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>, un efecto mediado por aferencias directas al núcleo ventral de la zona subparaventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>, y se piensa que las mismas CGRif que inervan el NSQ son responsables de ambos comportamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Reflejo pupilar a la luz</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las funciones clásicas NFI es la regulación del reflejo pupilar a la luz por el NOP inervado en su corteza por las M2 y otras CGRif no-M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> y en su centro por CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span>. En el reflejo fotomotor participan los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos de fotorreceptores. Las típicas respuestas rápidas y amplias al comienzo del estímulo dependen de conos y bastones, mientras que las respuestas mantenidas que siguen a las respuestas agudas dependen de la melanopsina. Esto se ha documentado en ratones que carecen de conos y bastones (rd/rd cl), que presentaban respuestas lentas pero duraderas, que proceden de las CGRif, y en ratones knock out (Opn4<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>) carentes de respuestas intrínsecas mediadas por la melanopsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> que presentaban respuestas rápidas transitorias, sin respuesta a irradiancias altas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. En ratones triples knock out, que no expresan melanopsina y tienen alterada la fototransducción de bastones y conos (Gnat1<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>; Cnga3<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>; Opn4<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>), se aprecia una retina normal, pero ausencia total de respuesta pupilar a la luz, acompasamiento circadiano, supresión de actividad motora o cualquier otra de las típicas funciones NFI desencadenadas por la luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, resultados similares se obtuvieron de ratones en los que se habían ablacionado genéticamente las CGRif<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En humanos, se ha examinado la contribución de los distintos fotorreceptores utilizando la pupilometría cromática que cuantifica el reflejo fotomotor con base en la sensibilidad espectral de cada fotorreceptor y se han descrito los distintos componentes de este reflejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>. Tras la presentación de la luz se produce una respuesta fásica, de aparición rápida y duración corta, con una contracción robusta de la pupila mediada por bastones y conos. Posteriormente, la pupila se relaja gradualmente a un estado más dilatado y si la intensidad de la luz supera el dintel de activación de la melanopsina, la pupila se mantiene contraída con un tamaño constante, esta respuesta se denomina respuesta posfásica. Si la luz se ha mantenido durante más de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min, al apagarla la constricción pupilar persiste durante unos segundos antes de relajarse a valores normales, y esta se denomina respuesta pupilar postiluminación (PIPR), que es dependiente de la melanopsina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">67,91,92</span></a>. Las PIPR se suman binocularmente cuando el estímulo se presenta binocularmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> y no parecen estar influidas directamente por el color<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Ritmos sueño/vigilia</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pensaba que los ciclos sueño/vigilia se regulaban indirectamente a través de nuestros ritmos circadianos, pero se ha documentado que las CGRif Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> envían información directa intrínseca y extrínseca a la región del hipotálamo lateral y área preóptica ventrolateral para regular tanto el comienzo como la duración del ciclo de sueño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">5,6,67,95</span></a>. Todavía se desconoce con exactitud cuál de los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos de CGRif Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> es responsable de la regulación de estos ritmos, pero se ha sugerido que serían las M1 o M2 que expresan mayores niveles de melanopsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Ritmos de temperatura corporal</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La termorregulación corporal sigue ritmos circadianos y su control se ha atribuido a la función del marcapasos central del NSQ. Hoy sabemos que el NSQ realiza el control circadiano de la temperatura corporal con la información aferente que le llega a través de las CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span>, pero que las CGRif Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> son necesarias para el control agudo directo de la temperatura corporal; por ejemplo, tras la presentación de un pulso luminoso nocturno. Se piensa que las CGRif Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> ejercen su efecto a través de proyecciones directas a los núcleos preópticos mediano y ventrolateral del hipotálamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Regulación de la actividad metabólica</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad metabólica diaria se adapta a los ritmos circadianos impuestos por los ciclos de luz oscuridad. Esta actividad está controlada por núcleos hipotalámicos que contienen marcapasos regulados a su vez por el marcapasos central del NSQ. En ratones con expresión hipomórfica selectiva de Pitx3, en los que el tracto retino-hipotalámico está ausente, se produce un desacompasamiento de los marcapasos del NSQ (responsable de los ritmos circadianos) y del hipotálamo ventromedial (responsable de ritmos de la ingesta y balance energético) que resulta en alteraciones del comportamiento y del metabolismo que afectan a la actividad locomotora, los ritmos de alimentación y de gasto energético, así como de secreción de corticosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>. Se piensa que estas alteraciones se deben a la ausencia de maduración del marcapasos del NSQ durante el desarrollo por la carencia de aferencias retinianas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">56,89,96</span></a>.</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Estado de ánimo y capacidades cognitivas</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conocido el efecto de la luz para modular nuestros estados de ánimo y capacidad intelectual. Por ejemplo, un vuelo que cruza varias zonas horarias desacopla nuestro ritmo circadiano con la hora solar <span class="elsevierStyleItalic">(jet lag)</span> y se tarda unos días en regularizarse. Durante estos días, sufrimos alteraciones de nuestro ritmo sueño/vigilia, deterioro cognitivo, malestar e irritabilidad que desaparecen cuando nuestro ritmo circadiano se acompasa de nuevo con la hora solar local. Este tipo de alteraciones también se experimentan por trabajadores corre-turnos (alternan turnos de trabajo día/noche), nocturnos, o en aquellas personas que sufren desorden afectivo estacional que aparece a finales del otoño y durante el invierno como consecuencia del acortamiento rápido de los días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>. Clásicamente, se pensó que tanto la regulación de las funciones cognitivas como del estado de ánimo dependían del NSQ. Hoy se sabe que el NSQ influencia indirectamente estas funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>, pero que hay 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>proyecciones diferentes de CGRif responsables directas de estas funciones. Por una parte, una subpoblación de aproximadamente 71 CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> que inerva el núcleo talámico PHb (vía retino-habenular) es responsable directa de la modulación del estado de ánimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Además, estas CGRif que inervan el núcleo PHb emiten colaterales que proyectan al estriado dorsal y ventral y a la corteza prefrontal, núcleos todos ellos involucrados en el control de procesos afectivo-emocionales, estado de ánimo y depresión, y regulación del estado de ánimo y trastornos depresivos, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, las CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">−</span> (aproximadamente unas 200) que inervan el NSQ son responsables de la modulación de capacidades cognitivas, independientemente de la sincronización del ritmo circadiano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, aunque se desconocen los núcleos inervados responsables de estas capacidades. Por ejemplo, ratones carentes de CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> presentaban funciones cognitivas y de aprendizaje normales en pruebas de reconocimiento de objetos nuevos y del laberinto acuático de Morris, documentando de este modo que la ausencia de esta subpoblación no afecta a las funciones cognitivas de estos animales pues están mediadas por CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Aversión a la luz</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aversión a la luz, esto es el desplazamiento a distancia de la luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>, es una respuesta sensorial refleja que se observa en ratones neonatales tan pronto como P6, un período en el que la única sensibilidad a la luz se produce por la activación de las CGRif, mucho antes de que las señales procedentes de conos y bastones comiencen a producirse y enviarse a las CGR. En ratones Opn4<span class="elsevierStyleSup">–/–</span> neonatales no se aprecia aversión a la luz, indicando que la melanopsina es necesaria para la aversión a la luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>. Este comportamiento está mediado por el CS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>, por lo que es probable que se deba a las aferencias de las CGRif no M1, pues son las únicas que inervan el CS a esas edades posnatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>.</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Adaptación de la retina a la luz</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una pequeña población de CGRif M1 Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> tiene colaterales axonales intrarretinianas que proyectan a la retina externa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">73,74</span></a>, transmiten señales de luminancia a través del sistema dopaminérgico y de este modo influencian la adaptación de la retina a la luz, facilitando que pueda operar en niveles de iluminación que abarcan 10 unidades logarítmicas. La señal excitadora de las M1 provoca la secreción de dopamina por las amacrinas dopaminérgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">74,101</span></a> que forman una vía de retroalimentación intrarretiniana transmitiendo señales de conos, bastones y CGRif en sentido centrífugo de la retina interna a la externa. La dopamina liberada ejerce su acción a través de receptores dopaminérgicos D1-D5 y la activación de estos modifica los circuitos retinianos en función de la iluminación prevalente; esto es, el desacoplamiento eléctrico a través de la retina, modulando los receptores excitadores de glutamato en las horizontales y regulando la actividad de los canales de sodio de las CGR y bipolares. La depleción de dopamina en la retina resulta en una alteración de la adaptación a la luz de nuestra visión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>.</p></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Contribución de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles a funciones visuales formadoras de imágenes</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de nuevos subtipos de CGRif en ratones y primates que proyectaban al NGLd y CS, núcleos involucrados directamente en la FI y en la percepción visual consciente, sugería la participación de CGRif en funciones visuales FI. Ratones Gnat1<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>; Cnga3<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>, que carecen de bastones y conos funcionales y dependen de la melanopsina para la detección de la luz, presentaban comportamientos visuales burdos, que necesitaban aproximadamente el doble de tiempo que los ratones control para superar las pruebas visuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Estas capacidades visuales desaparecían en ratones knock out triples (Gnat1<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>; Cnga3<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>; Opn4<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>), carentes de todo tipo de fotorrecepción funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Estudios posteriores han documentado que ratones carentes de melanopsina (Opn4<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> o carentes de CFRif M4 (ratones Opn4<span class="elsevierStyleSup">Cre/+</span>; Bnr3b<span class="elsevierStyleSup">zDTA/+</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> presentan déficits en la sensibilidad al contraste tanto en tareas visuales comportamentales subcorticales (seguimiento optocinético) como corticales (laberinto acuático visual)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>, demostrando que la melanopsina de estas células influencia sus propiedades fisiológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy se acepta que las CGRif contribuyen a la detección del contraste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, la discriminación de la intensidad luminosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, la adaptación de la actividad del NGLd en función de la irradiancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">28,104</span></a> y la codificación de patrones espaciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">10,34</span></a>. Utilizando técnicas para presentar imágenes en las que se modula independientemente la visibilidad de la melanopsina vs. conos y bastones, se registraron respuestas evocadas del NGLd en animales control de las que un 20% respondían a patrones visibles únicamente por la melanopsina. Las señales melanopsínicas tienen resolución espacio-temporal suficiente para codificar patrones espaciales, una resolución espacial modesta con campos receptores de ≈13° y una frecuencia temporal modesta ≈1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">El color de la luz en la sincronización circadiana</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sincronización de los ritmos circadianos a los ciclos luz/oscuridad no solo tiene en cuenta la información sobre oscilaciones en intensidad de la luz, sino también sus variaciones cromáticas. A medida que avanza el crepúsculo se produce un enriquecimiento progresivo de luz de onda corta. Esto es debido al filtrado de la luz de longitud de onda larga por la banda Chappuis de la capa de ozono (efecto de filtro Chappuis) cuando el sol se encuentra por debajo del horizonte, en una hora del día en la que el cielo aparece particularmente azul (la hora azul) y que se observa tanto al final del crepúsculo como al comienzo del alba<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1145"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>. En el NSQ, ≈25% de las neuronas registradas intracelularmente son sensibles a cambios espectrales con respuestas color oponente dependiente de los conos, la mayoría con respuestas azul-ON/amarillo-OFF y una minoría con respuestas amarillo-ON/azul-OFF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>. La información del color de la luz permite al NSQ obtener información precisa del momento en que se produce la transición, el crepúsculo o el amanecer, y así se logra una puesta en hora más fidedigna del marcapasos circadiano, y le permite además al NSQ distinguir una disminución de la irradiancia, porque se ha nublado el cielo, de la que ocurre durante el anochecer o el amanecer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>. Se ha postulado que el uso del color para determinar con exactitud el inicio del cambio de fase de nuestros ritmos circadianos podría ser una estrategia conservada evolutivamente y quizás uno de los propósitos originales de la visión del color<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>. En roedores, se ha sugerido que las M5, caracterizadas por su oponencia cromática, podrían informar al NSQ de las variaciones espectrales a través de sus aferencias a la lengüeta intergeniculada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. En primates, se han descrito CGRif GM1 cromáticas (azul-OFF/amarillo-ON)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y recientemente se ha documentado que esta información podría estar mediada por las aferencias de las bipolares de cono S-ON a una célula amacrina nueva que recibe aferencias excitadoras de las bipolares de cono S-ON y, a su vez, efectúa contactos inhibidores en CGRif M1 que resultan en una respuesta azul-OFF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>. Estas CGRif M1 con respuestas S-OFF de los primates podrían ser la aferencia al NSQ para el afinamiento de la puesta en hora del reloj circadiano en el alba y el ocaso, cuando se producen los mayores contrastes cromáticos de la luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>.</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Funciones visuales no formadoras de imágenes en la enfermedad</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios clínicos realizados en enfermedades neurodegenerativas han documentado alteraciones de la vía melanopsínica asociadas a anomalías de las funciones visuales NFI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">82,84</span></a>. Así, pacientes con enfermedad de Parkinson presentan una disminución significativa de la población de CGRif que podría ser responsable de las alteraciones del estado de ánimo y de los ciclos de sueño/vigilia reportados en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>. Del mismo modo, en retinas de donantes de edad avanzada (> 70 años) se observó una disminución de la densidad de CGRif y atrofia de sus árboles dendríticos que también podrían estar relacionadas con las alteraciones de los ritmos circadianos que se observan en ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>. En un estudio realizado en retinas de pacientes con enfermedad de Alzheimer se documentó la degeneración de CGRif y alteraciones de sus árboles dendríticos, y estos hallazgos se correlacionaron con alteraciones de funciones circadianas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>. En un estudio realizado en pacientes completamente ciegos, con ausencia completa de percepción de luz, por diversas causas (retinosis pigmentaria, retinopatía del prematuro, retinopatías por retinitis o por síndrome de la rubéola, glaucoma congénito, neuropatía o neuritis óptica, o de causa desconocida) se documentó que una pequeña fracción de estos (≈33%) presentaban supresión de la secreción de melatonina cuando se exponían a la luz, lo que sugería la preservación de ritmos circadianos y la persistencia del tracto retinohipotalámico. Esta observación estaba ausente, sin embargo, en los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>enfermos del estudio que presentaban enucleaciones bilaterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>. En otro estudio se examinó la prevalencia de las alteraciones circadianas en 123 mujeres ciegas sin percepción alguna de luz o con percepción de luz, estudiando alteraciones de los ritmos sueño/vigilia y del ritmo de la secreción de melatonina para lo que se examinó el diario de sueño/vigilia de estas enfermas, así como la excreción urinaria cada 4-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la 6-sulfatoximelatonina, principal metabolito urinario de la melatonina. De las participantes sin percepción alguna de luz, la mayoría (≈63%) presentaban anomalías de sus ritmos circadianos o no estaban acompasados y se trataba de enfermas con enucleaciones bilaterales o retinopatía del prematuro. De las participantes con percepción de luz, una mayoría (≈69%) presentaba ritmos circadianos normales y se trataba de enfermas con retinosis pigmentaria o degeneración macular asociada a la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>.</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Funciones visuales de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles en el período posnatal</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratas y ratones, las CGRif están presentes en la retina desde el nacimiento (P0) y muestran respuestas fotosensibles mucho antes de que los conos y bastones comiencen a funcionar y enviar sus señales a la retina, lo que coincide aproximadamente con la apertura ocular (P10). Las CGRif se identificaron y clasificaron en registros efectuados en la retina posnatal (P10-12) según su latencia, sensibilidad e intensidad de respuesta a la luz en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos: <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, las más frecuentes 78%; <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (15%) y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> (13%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>. Los registros electrofisiológicos y el uso combinado de anticuerpos antimelanopsina y SMI32 (un anticuerpo contra la subunidad no fosforilada de alto peso molecular del triplete de los neurofilamentos) ha permitido clasificar estas CGRif posnatales y asociarlas a los tipos adultos. Así, las CGRif tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> (m<span class="elsevierStyleSup">+</span>SMI32<span class="elsevierStyleSup">+</span>), <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> (m<span class="elsevierStyleSup">+</span>SMI32<span class="elsevierStyleSup">–</span>) corresponden a las M4, M2 y M1, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">96,113</span></a>. Estas CGRif disminuyen tanto en número como en fotosensibilidad durante el desarrollo posnatal temprano hasta la edad adulta, lo que se debe principalmente a la muerte y la disminución de expresión melanopsina de las CGRif M4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las funciones de las CGRif durante el desarrollo posnatal temprano son: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> regular el desarrollo del patrón de ramificación vascular en la retina y la regresión de la vasculatura hialoidea embrionaria; ratones que carecen de melanopsina (Opn4<span class="elsevierStyleSup">–/–</span>) presentan desarrollo vascular y regresión hialoidea anómalos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> la aversión a la luz de ratones neonatales (P6)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">7,98</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> el acoplamiento inter-CGRif necesario para producir las ondas de actividad retiniana espontáneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a> que regulan el refinamiento de la segregación ocular de los terminales retinianos axonales en el geniculado y CS; las CGRif M1 Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> regulan las propiedades de disparo de las CGR a través de señales por sus colaterales axonales intrarretinianas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">4)</span> la maduración del ritmo circadiano, esto es, el establecimiento de la duración de las fases del ritmo circadiano; el subgrupo de 200 CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">-</span> que proyecta exclusivamente al NSQ, es responsable de la maduración del reloj circadiano y del establecimiento inicial de la duración de las fases<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">56,96,117</span></a>, y <span class="elsevierStyleItalic">5)</span> la organización de la arquitectura retiniana y laminación de los conos. Ratones Opn4<span class="elsevierStyleSup">DTA/DTA</span> carentes de CGRif presentaban una desorganización de los conos a P7 y P16, y un desplazamiento anómalo de estos a otras capas de la retina. En estos ratones se documentó que la luz durante la primera semana posnatal contribuye a restringir los somas de los conos a la nuclear externa e influencia la laminación de los conos a su capa. Se ha postulado que en estos ratones las CGRif utilizan sus dendritas externas para comunicarse con los conos y regular el número de conos desplazados fuera de la NE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>.</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Fototransducción de la melanopsina</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las opsinas son receptores acoplados a una proteína G que convierten la energía de un fotón en un cambio del potencial de membrana. Los pigmentos visuales constan de una apoproteína (la opsina) a la que se une una molécula cromófora, un derivado de la vitamina A1, el 11-cis-retinaldehído. Pequeñas modificaciones en la estructura de la proteína cambian el espectro de absorción. La melanopsina es un pigmento visual con una λ<span class="elsevierStyleInf">máx</span> de 480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficiencia de la melanopsina es comparable con las opsinas de conos y bastones, pero hay diferencias entre la fototransducción de la melanopsina y las opsinas clásicas: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> la fototransducción en conos y bastones resulta en una hiperpolarización transitoria y, como consecuencia, la señal que se transmite en el pie sináptico es una reducción de la liberación de glutamato; la cascada de fototransducción de la melanopsina se asemeja más a la de los invertebrados y resulta en una despolarización de la membrana (Graham et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>, 2008) y consecuentemente se produce un incremento de la frecuencia de potenciales de acción dependiente de la iluminación ambiental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">69,119</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> la cascada de fototransducción de la melanopsina es mucho más lenta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> las CGRif carecen de las especializaciones celulares (discos y sáculos) que tienen bastones y conos para optimizar las probabilidades de captura de un fotón, lo que resulta en una diferencia en densidad de moléculas/unidad de área de 8.300 veces mayor en conos y bastones con respecto a las CGRif y, por tanto, menor probabilidad de absorción de un fotón por área de fotoestimulación para las CGRif<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>; sin embargo, la melanopsina puede activarse en condiciones escotópicas, lo que confiere gran sensibilidad del sistema melanopsínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1225"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">4)</span> la amplificación de la cascada de fototransducción de la melanopsina compensa la escasa cantidad de melanopsina y los pocos fotones que absorben; una vez alcanzado el umbral de activación de la melanopsina, la respuesta persiste durante largos períodos de iluminación constante y se ha documentado en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que la señal melanopsínica puede mantenerse activa durante 10 h seguidas de iluminación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1230"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>; <span class="elsevierStyleItalic">5)</span> la regeneración del pigmento visual se piensa que se produce por un mecanismo dependiente de la luz; la melanopsina fotoexpuesta se convierte en metamelanopsina que retiene el cromóforo en la forma todo-trans y tras la absorción de un nuevo fotón regenera la forma 11-cis, de este modo las CGRif no se decoloran independientemente de a cuanta luz se expongan; se denominan pigmentos biestables pues poseen un mecanismo intrínseco de regeneración que les hace resistentes a la decoloración, similar a los invertebrados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">92,123</span></a>; se desconoce si las células de Müller actúan como reservorio del cromóforo para la melanopsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>, y <span class="elsevierStyleItalic">6)</span> se pensaba que la fototransducción de la melanopsina empleaba mecanismos similares en todas las CGRif y que aquellas que expresaban poca melanopsina (M4-M6) deberían su función principal a sus aferencias extrínsecas, relegando a un segundo lugar la función de su escasa melanopsina. Sin embargo, se ha documentado que la cascada intracelular de la melanopsina utiliza mecanismos diferentes en distintos tipos de CGRif<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> y que en las CGRif implicadas en funciones FI la melanopsina, aunque escasa, puede modular el procesado de las señales procedentes de bastones y conos. Por ejemplo, incrementando la sensibilidad al contraste de las M4 involucradas en la visión espacial en un rango de iluminancia que oscila desde niveles muy altos a niveles muy bajos en los que únicamente participan los bastones, utilizando canales permeables al potasio para incrementar la excitabilidad de las M4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>.</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Consideraciones finales</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CGRif se caracterizan por su respuesta intrínseca a la melanopsina, pero también tienen respuestas extrínsecas mediadas por los fotorreceptores clásicos a través de los mismos circuitos que las CGR convencionales, de modo que las vías melanopsínicas integran todas las señales luminosas que captura la retina. Podría plantearse entonces, ¿para qué quieren las CGRif estas aferencias integradas? Una posible explicación sería para extender su rango de actuación, ya que informan al cerebro de señales muy tenues de luz (que activan los bastones), moderadas (en los que participan los conos con una señal cinética más rápida y además informan del color), hasta niveles muy elevados y mantenidos (que activan la melanopsina).</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Sigue siendo válida la clasificación de CGRif según sus funciones NFI y FI? La clasificación de las CGRif como responsables de funciones visuales NFI ha sido útil para estudiar en detalle estas funciones, pero a medida que se ha sabido más de estas células se comprueba que la división original en CGRif responsables de funciones NFI y FI no es tan clara. Muchas CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> proyectan a núcleos responsables de funciones visuales NFI (p. ej., el NOP) y FI (p. ej., regiones del NGLd). Incluso una misma subpoblación de CGRif M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> que fundamentalmente se dedica en el adulto a funciones visuales NFI (sincronizar el ritmo circadiano), durante el desarrollo posnatal temprano media, sin embargo, el refinamiento de funciones visuales FI (la segregación axonal en el NGLd) y funciones visuales NFI (como el establecimiento del periodo temporal de los ritmos circadianos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Esquemáticamente, se podría resumir esta clasificación en que las M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">–</span> tienen fundamentalmente funciones NFI relacionadas con los ritmos circadianos, mientras que las M1Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span> tienen mayoritariamente funciones NFI no relacionadas con los ritmos circadianos con una contribución muy pequeña a las funciones FI; las M2, también Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span>, serían responsables de funciones visuales NFI (el reflejo fotomotor) y de funciones visuales FI, mientras que las M3-M6, todas ellas Brn3b<span class="elsevierStyleSup">+</span>, serían responsables mayoritariamente de funciones visuales FI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Podríamos ignorar una población de CGRif tan pequeña como las M4-M6? El cerebro del mamífero en general tiene muy poca redundancia y poblaciones neuronales que pueden parecer insignificantes realizan, sin embargo, funciones cruciales. Por ejemplo, sabemos que tan pocas como unas 70 CGRif M1Brn3n<span class="elsevierStyleSup">+</span> forman la vía retino-perihabenular y son responsables del estado de ánimo, que se modifica sustancialmente con exposiciones irregulares a la luz durante los ciclos normales día/noche<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Además, se ha documentado recientemente que la melanopsina de las CGRif M4 es capaz de modular su excitabilidad en un rango muy amplio de iluminaciones, incrementando su sensibilidad al contraste. Este efecto se produce en las células M4 mediante un mecanismo hasta ahora nunca asociado a la melanopsina, consistente en el cierre de canales de fuga de potasio (canales de potasio de la subfamilia TASK, de la familia de canales de potasio con doble dominio de poro, K2P), que es selectivo de las CGRif que participan en la FI (Sonoda et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>, 2018). Como este mecanismo no está presente en las M1, se ha sugerido que la cascada de fototransducción de la melanopsina actuaría con diferentes mecanismos en distintos tipos de CGRif. La melanopsina sería capaz de mejorar la señal visual de las CGRif M4, que codifican la FI, en un rango de luminancias que varía desde una luz tenue que activa únicamente bastones a una luz más intensa que activa preferentemente los conos, modulando así procesos visuales en rangos mucho mayores de lo que se pensaba<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, las CGRif presentan múltiples características que las distinguen del resto de las CGR más convencionales: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> las CGRif cumplen un extenso rango de funciones; a las cada vez mejor comprendidas funciones NFI hay que añadir el conocimiento de las funciones FI que desempeñan las M4, y aún queda por descifrar el rol exacto de las M5 y M6; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> las CGRif expresan cantidades muy diferentes de melanopsina, altas en las M1, moderadas con un orden de magnitud inferior en las M2-3, o apenas perceptibles con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>órdenes de magnitud inferior en las M4-6; sin embargo, independientemente de la cantidad de melanopsina, su expresión les confiere una singularidad funcional muy particular; <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> en general, las CGR responden funcionalmente a estímulos luminosos dependiendo de la sublámina de la PI en la que extienden sus dendritas, externa (a, OFF) o interna (b, ON), de modo que las CGR que arborizan en la sublámina externa o interna tienen respuestas de centro-OFF (disminución de descargas en presencia de luz) o de centro-ON (incremento de descargas a la presencia de luz), respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>; sin embargo, las CGRif M1, M3 y M6 a pesar de extender sus dendritas en la sublámina OFF, tienen la peculiaridad de que sus respuestas son de tipo ON mantenidas, como el resto de las CGRif; estas se producen porque las M1, M3 y M6 reciben en la sublámina OFF aferencias ectópicas <span class="elsevierStyleItalic">en passant</span> de bipolares ON, lo que ha hecho pensar que esta región de la PI podría considerarse una subdivisión adicional de la sublámina OFF que informa a las CGR ON, y <span class="elsevierStyleItalic">4)</span> por último, y aunque no ha sido objeto de esta revisión, las CGRif presentan una particular resiliencia a múltiples tipos de injuria retiniana que las hace particularmente resistentes a la lesión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">42,43,45,49</span></a>. En resumen, se trata, por tanto, de un tipo de CGR, uno de los 40 tipos posibles, que en realidad está compuesto de 6 subtipos, que todavía tiene múltiples cuestiones desconocidas y que seguirá contribuyendo, sin duda, a que el sistema melanopsínico siga siendo uno de los campos de investigación más activos en visión.</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Financiación</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado en parte por la Fundación Séneca, Agencia de Ciencia y Tecnología Región de Murcia (19881/GERM/15) y por el Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III, Fondo Europeo de Desarrollo Regional «una manera de hacer Europa» (SAF2015-67643-P; PID 2019-106498GB-I00; RD16/0008/0004; RD16/0008/0016).</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Conflicto de intereses</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de interés.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:18 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1518112" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1376645" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1518111" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1376646" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "La retina" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Vías formadoras y no formadoras de imágenes" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Las células ganglionares de la retina" ] 7 => array:3 [ "identificador" 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Por otra parte, una proporción minúscula de las CGR, además de recibir información de fotorreceptores clásicos conos y bastones, expresan melanopsina y son intrínsecamente fotosensibles (CGRif). Estas CGRif se dedican a funciones visuales no formadoras de imágenes (NFI), de las que somos inconscientes, pero que resultan imprescindibles para aspectos relacionados con nuestra fisiología cotidiana como la puesta en hora de nuestros ritmos circadianos y nuestro reflejo fotomotor, entre otras muchas. Desde el descubrimiento de las CGRif se pensó que las funciones FI y NFI eran compartimentos distintos regulados por diferentes CGR, pero este concepto ha evolucionado en los últimos años con el descubrimiento de nuevos tipos de CGRif que inervan regiones subcorticales FI y, por tanto, presentan funciones FI. Hoy se conocen 6 tipos diferentes de CGRif que se denominan M1-M6 y difieren en sus propiedades morfológicas, funcionales, moleculares, proyecciones centrales y responsabilidades en comportamientos visuales. En este trabajo revisamos el sistema visual melanopsínico, el campo de investigación más activo en visión y cuyo conocimiento ha crecido exponencialmente durante las últimas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>décadas, desde que se descubrieron por primera vez las CGR que dan origen a esta vía.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Our visual system has evolved to provide us with an image of the scene that surrounds us, informing us of its texture, colour, movement, and depth with an enormous spatial and temporal resolution, and for this purpose, the image formation (IF) dedicates the vast majority of our retinal ganglion cell (RGC) population and much of our cerebral cortex. On the other hand, a minuscule proportion of RGCs, in addition to receiving information from classic cone and rod photoreceptors, express melanopsin and are intrinsically photosensitive (ipRGC). These ipRGC are dedicated to non-image-forming (NIF) visual functions, of which we are unaware, but which are essential for aspects related to our daily physiology, such as the timing of our circadian rhythms and our pupillary light reflex, among many others. Before the discovery of ipRGCs, it was thought that the IF and NIF functions were distinct compartments regulated by different RGCs, but this concept has evolved in recent years with the discovery of new types of ipRGCs that innervate subcortical IF regions, and therefore have IF visual functions. Six different types of ipRGCs are currently known. These are termed M1-M6, and differ in their morphological, functional, molecular properties, central projections, and visual behaviour responsibilities. A review is presented on the melanopsin visual system, the most active field of research in vision, for which knowledge has grown exponentially during the last 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>decades, when RGCs giving rise to this pathway were first discovered.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1479 "Ancho" => 1740 "Tamanyo" => 691252 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Fotomontaje de una retina de rata adulta en la que se aprecian células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (CGRif) marcadas con melanopsina (CGRm<span class="elsevierStyleSup">+</span>), distribuidas por toda la retina. B) Mapa de vecinos de la misma retina (A) que muestra la distribución topográfica de las CGRm<span class="elsevierStyleSup">+</span>, que se contabilizaron manualmente, un total de 2.683. Escala de color del mapa de vecinos en la que cada color representa un incremento de 4 vecinos en un radio de 0,22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y oscila desde púrpura (0-6 vecinos) a rojo oscuro (42-48 vecinos). C y D) Detalles a mayor aumento en los que se aprecia el marcaje de las CGRif, tanto en sus somas celulares como en sus extensas dendritas en el plano de foco.</p> <p id="spar0014" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Barra: A:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">=</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, C:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm, D<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm; I: inferior; N: nasal; S: superior; T: temporal.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1050 "Ancho" => 1740 "Tamanyo" => 524309 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Fotomontaje de una retina de ratón pigmentado en la que se aprecian células ganglionares de la retina marcadas con anticuerpos que reconocen neurofilamentos de alto peso molecular no fosforilados (SMI32) y calbindina. Las células marcadas con SMI32 corresponden a las CGR tipo α, mientras que las doblemente marcadas aparecen señaladas con puntos blancos y corresponden a las CGR intrínsecamente fotosensibles tipo M4. En esta retina se contabilizaron 580 CGRif M4. Nótese la distribución de estas células en el eje naso-temporal con una densidad mayor en el cuadrante superotemporal. B-D) Detalles a mayor aumento en los que se aprecia el marcaje de las CGR α con SMI32 (B), calbindina (C) y doble marcaje de las CGRif M4 (D).</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Barra: A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm, B-D<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm; I: inferior; N: nasal; S: superior; T: temporal.</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Destacamos los núcleos retinorrecipientes más importantes de las funciones visuales no formadoras de imágenes NFI (negrita) y formadoras de imágenes FI (cursiva).</p><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Fernández et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, Duda et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, Sondereker et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, Delwig et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>, Gooley et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>, Li y Schmidt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>, Do<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y Lucas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales territorios de inervación de las CGRif</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prosencéfalo e hipotálamo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Área preóptica (ventrolateral, lateral, medial), zona subparaventricular, <span class="elsevierStyleBold">núcleo supraquiasmático</span>, núcleo perisupraóptico, regiones anterior y laterales del hipotálamo, amígdala (anterior, medial y central), núcleo del lecho de la estría terminal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tálamo y habénula \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Núcleo perihabenular, <span class="elsevierStyleItalic">geniculado lateral dorsal,</span> geniculado lateral ventral, lengüeta intergeniculada, zona incerta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mesencéfalo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sustancia gris periacueductal, <span class="elsevierStyleBold">núcleo olivar pretectal</span>, núcleos pretectales (anterior, medial y posterior), núcleo del tracto óptico, <span class="elsevierStyleItalic">capas visuales del colículo superior</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sistema óptico accesorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Núcleos terminales dorsal, lateral y medial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2606694.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales territorios de inervación de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (CGRif) en el ratón</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:124 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0625" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Kolb H, Nelson RF, Ahnelt PK, Ortuño-Lizarán I, Cuenca N. The Architecture of the Human Fovea. En: Kolb H, Fernandez E, Nelson R, editores. Webvision: The Organization of the Retina and Visual System [Internet]. Salt Lake City (UT): University of Utah Health Sciences Center; 2020." ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0630" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Central projections of melanopsin-expressing retinal ganglion cells in the mouse" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/cne.20970" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Comp Neurol." 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