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Entre ellas, las células ciliadas se caracterizan por poseer en la superficie unas estructuras apendiculares de morfología similar a pequeños vellos denominadas cilios (etimológicamente del latín <span class="elsevierStyleItalic">cilium</span>: ceja, o del griego <span class="elsevierStyleItalic">κυλ¿ζ, kilis</span>, pestaña) que son estructuras ubicuas formadas por la prolongación de la membrana plasmática en una célula posmitótica. Los cilios contienen una organela central (o cilioma) constituida por casi 1.000 tipos de proteínas, rodeada por el citosol y la membrana plasmática. Los microtúbulos se disponen en la parte más central o axonema y están perfectamente estructurados. Los cilios tienen un tamaño entre 10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm. Siguiendo patrones de movimiento, los cilios lo realizan de forma similar al remo, generando una onda propulsora, y por eso se sitúan casi siempre en células inmóviles. Atendiendo a la configuración de los microtúbulos, los cilios se clasifican en 4 tipos: móviles con configuración axonémica «9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2», nodales móviles «9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0», sensoriales «9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2» y sensoriales primarios «9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0» (precisamente de estos derivan cilios modificados en estructuras especializadas, como los fotorreceptores), aunque se han descrito otras configuraciones de microtúbulos, como «9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1», «9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3» y «9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4».</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus funciones son muy diversas, interviniendo, como hemos comentado, en el desplazamiento de células y estructuras, limpieza, filtrado, localización y reconocimiento de la propia célula y de otras células, así como en la regulación del balance hídrico. Por ello participan en la transducción de una gran variedad de señales extracelulares que intervienen en el crecimiento y polaridad celular, diferenciación, mantenimiento y regeneración de los tejidos, entre ellas las importantes vías sonic hedgehog y la Wnt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En consecuencia, los receptores ciliares pueden recibir una amplia gama de señales como la fotosensación, mecanosensación, osmosensación, termosensación, sensación hormonal y la sensación olfatoria, entre otras. Los cilios móviles se encuentran principalmente en las células epiteliales de las vías respiratorias, epéndimo y aparato reproductor. Los cilios sensoriales primarios se hallan en multitud de tipos celulares, entre ellos los fibroblastos, neuronas, osteocitos, etc.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los conos y bastones retinianos experimentan un extraordinario tráfico de proteínas desde el lugar de síntesis en los segmentos internos de fotorreceptores hasta los segmentos externos para llevar a cabo la fototransducción y el ciclo de la visión. Precisamente los segmentos externos han sido relacionados con una modificación de los cilios sensoriales primarios, y como consecuencia de ello, variaciones en los mecanismos del tráfico de proteínas en el cilio de los fotorreceptores pueden dar lugar a procesos degenerativos, como las distrofias de conos, la retinitis pigmentosa o la amaurosis congénita de Leber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las patologías asociadas a disfunción ciliar se denominan ciliopatías, que obedecen a una alteración de genes implicados en la formación y señalización de los cilios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El fenotipo de los pacientes con ciliopatías viene determinado por 4 mecanismos genéticos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mutaciones homocigóticas o doble heterocigóticas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alelos múltiples.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Genes modificadores.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Oligogenicidad verdadera (se describen 3 o más alelos mutados causantes del fenotipo, por ejemplo: trialelismo).</p></li></ul></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las ciliopatías sobresalen ciertas enfermedades monogénicas degenerativas, muchas de ellas con manifestaciones oftalmológicas. Destacan algunos tipos de obesidad, la enfermedad poliquística renal, varios tipos de cáncer, enfermedad de von Hippel-Lindau, distintas formas de nefronoptisis, algunos tipos de retinitis pigmentosa (dominantes, recesivos y ligados al <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>), formas de amaurosis congénita de Leber, el síndrome de Kartagener, síndrome de Usher, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Senior-Loken, síndrome de Joubert, síndrome de Meckel-Gruber, síndrome de Jeune, síndrome de Alström, síndrome COACH, síndrome de Mainzer-Saldino, el orofaciodigital y la apraxia oculomotora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la enfermedad poliquística renal autosómica dominante (y también la recesiva) la ciliopatía deriva del cambio estructural en la poliquistina y policisteína, proteínas fundamentales para la diferenciación de las células de los túbulos renales.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la enfermedad autosómica dominante de von Hippel-Lindau la alteración ciliar está originada por cambios en la proteína VHL y tubulina, predisponiendo a una gran variedad de tumores benignos y malignos en los ojos, cerebro, páncreas y glándulas suprarrenales.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También el síndrome de Meckel-Gruber, que cursa con displasia renal quística, mielomeningocele, hipoplasia pulmonar, microftalmia y polidactilia tiene su origen en la alteración de la proteína MKS1 y meckelina (codificada por el gen TMEM67).</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de Kartagener es una discinesia ciliar primaria genéticamente determinada y caracterizada por alteración o ausencia del movimiento ciliar que provoca déficit en el aclaramiento mucociliar y se manifiesta con infecciones respiratorias crónicas, esterilidad masculina por inmovilidad del espermatozoide y malformaciones (situs inversus).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de Bardet-Biedl, autosómico recesivo o trialélico está asociado a distrofia de bastones y conos, obesidad, polidactilia, hipogonadismo, disfunción renal y discapacidad intelectual. Algunas proteínas del BBSoma participan en la determinación de este síndrome. La proteína NPHP6/CEP290 (proteína del centrosoma de 290<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa) participa en esta ciliopatía, pero mutaciones en el gen NPHP6 están asociadas a fenotipos tan distintos como el síndrome de Joubert, la amaurosis congénita de Leber o el síndrome de Meckel-Gruber.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas formas de retinitis pigmentosa también están ligadas a anomalías en el cilio conector mediadas por las proteínas RP1 (autosómica dominante) y RPGR (ligada al cromosoma <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>). El reconocimiento de algunas distrofias de retina como ciliopatías y la identificación de nuevos genes con expresión en la retina asociados a esta clase de enfermedades son esenciales para diseñar nuevas formas de tratamiento.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y con más detalle comentaremos el síndrome de Joubert y sus síndromes asociados, caracterizados porque los pacientes presentan anomalías cerebelosas, discapacidad intelectual y colobomas o distrofia retiniana precoz. Fue descrito por Marie Joubert en1968 en 4 pacientes con agenesia parcial o total del vermis cerebeloso, síndrome de apnea-hiperpnea episódica neonatal, movimientos oculares anormales, ataxia y retraso mental. Hay que tener en cuenta que la prevalencia de esta enfermedad rara está entre 1/80.000 y 1/100.000 nacidos vivos. Tal como describió Joubert, los síntomas neurológicos principales incluyen: hipotonía (típicamente en el periodo neonatal o la infancia), retraso del desarrollo con dislalia y disfunción en las habilidades motoras, discapacidad intelectual, ataxia, y movimientos oculares anormales que incluyen apraxia oculomotora y nistagmo en posición primaria. Algunos pacientes también presentan anomalías respiratorias neonatales (apnea vs. hiperpnea). Dichas características pueden estar asociadas a afectación multiorgánica, principalmente: distrofia retiniana, nefronoptisis, fibrosis hepática y polidactilia, con variabilidad tanto interfamiliar como intrafamiliar. El síndrome se clasifica en 6 subgrupos clínicos: puro, con defecto ocular, con defecto renal, con defectos oculorrenales, con defecto hepático y con defectos orofaciodigitales. Hasta el momento han sido identificados 12 genes responsables del síndrome de Joubert, que codifican proteínas de los cilios primarios o de sus ultraestructuras. El diagnóstico debe sospecharse en niños que presentan la tríada patognomónica: hipotonía, movimientos oculares anormales y retraso en el desarrollo (especialmente alteraciones en la respiración). Son niños que presentan signos neurológicos relacionados con afectación cerebelosa (ataxia, movimientos oculares anormales, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual) aunque deben investigarse alteraciones en otros órganos. A pesar de que existe una gran variabilidad clínica, todos tienen una característica común que se manifiesta en la exploración mediante resonancia magnética nuclear, el signo del molar (molar tooth sign; MTS) del mesencéfalo, una imagen subsecuente a hipoplasia/agenesia del vermis cerebeloso, pedúnculos cerebelosos superiores estrechos, engrosados y elongados (sin decusación) y con una fosa interpeduncular profunda en istmos y puentes superiores. Los pacientes requieren exploraciones multidisciplinares. Y debe hacerse el diagnóstico diferencial con otras ciliopatías, sobre todo con los síndromes de Senior-Loken y Bardet-Biedl, y la nefronoptisis, aunque hay que tener presentes otros defectos congénitos del tronco-encéfalo y cerebelo, y diversos trastornos que presentan manifestaciones cerebrooculorrenales. Recientemente se han descrito 5 casos con retinopatía, coloboma y amaurosis congénita de Leber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El síndrome de Joubert (y síndromes asociados) se transmite de forma autosómica recesiva (excepto algunos casos recesivos ligados al cromosoma <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>). Se puede realizar el análisis mutacional de los genes causantes aunque es una prueba difícil que llevan a cabo pocos laboratorios. El diagnóstico genético prenatal es esencial sobre todo en parejas de riesgo. Se han identificado cambios en la proteína NPHP-JBTS-MKS en esta enfermedad. Además, la extracción de ADN de pacientes afectados de este síndrome (malformación y desarrollo defectuoso de distintas áreas del cerebro) ha permitido recientemente que científicos del Centro Superior de Investigación Príncipe Felipe (Valencia) en colaboración con universidades de diversos países describieran mediante técnicas de microscopia electrónica que mutaciones en el gen que produce la proteína Tectonic 1 son responsables de una forma de la dicha enfermedad y por lo tanto causa de ciliopatías humanas. Esta proteína es indispensable para la ciliogénesis y está implicada en la correcta formación y señalización de los cilios. En el subtipo clínico con defectos oculares se presenta distrofia retiniana (con edad de inicio y severidad variable), incluyendo la amaurosis congénita de Leber. El gen que se asocia más frecuentemente es el AHI1 (aproximadamente la cuarta parte de los casos), y en el subtipo con defectos oculorrenales (distrofia retiniana), cerca de la mitad de afectados presentan mutación en el gen CEP290. Los pacientes afectos del síndrome de Joubert deben ser tratados por equipos multidisciplinares, principalmente neumólogos, gastroenterólogos, oftalmólogos, neurólogos, psicólogos, rehabilitadores, etc. El pronóstico depende de la afectación global y está sometido a muchas variaciones entre los subgrupos dependiendo principalmente de la magnitud y gravedad de los órganos implicados.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente, la razón principal para que las ciliopatías no sean más conocidas en la práctica clínica es el hecho de que la mayoría de los afectados presentan síntomas prodrómicos inespecíficos, síntomas aislados o incluso síntomas negativos, y un porcentaje mínimo lo hace con la sintomatología completa, lo que dificulta la detección temprana de casos. Muchos pacientes presentan una duración de varios años desde el inicio prodrómico, sin que se haya detectado su patología, incluso a pesar de que en el último año ya podían presentar síntomas claros. Este intervalo temporal en el que la enfermedad ya está manifestándose pero en el que aun no se ha diagnosticado es en el que se debe actuar mediante investigación biomédica para descubrir marcadores moleculares que permitan resolver este «impass». La exploración oftalmológica desempeña una función esencial en el diagnóstico de estos pacientes. Además, la medicina molecular, con sus florecientes disciplinas «ómicas» asociadas a los análisis masivos y bases de datos computarizadas (genómica, proteinómica, transcriptómica, metabolómica), y en concreto la oftalmobiología molecular, constituyen una opción cada vez más próxima para ayudar a los pacientes afectados de ciliopatías.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Establecer una conexión entre la nueva terminología en medicina molecular de las ciliopatias con la identificación genética de los casos depende del conocimiento de cómo las mutaciones de cada gen contribuyen a cada fenotipo clínico. La investigación de las redes proteicas ciliares y sus interaciones funcionales es esencial para el diseño de nuevas terapias aplicables a diferentes ciliopatias, y no solo aquellas dirigidas a una mutación específica.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ciliopathies" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "F. Hildebrandt" 1 => "T. Benzing" 2 => "N. 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