Ciliopatías y su relación con la oftalmología

Silva, E.D.; Pinazo-Durán, M.D.
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rodeada por el citosol y la membrana plasm&#225;tica&#46; Los microt&#250;bulos se disponen en la parte m&#225;s central o axonema y est&#225;n perfectamente estructurados&#46; Los cilios tienen un tama&#241;o entre 10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#46; Siguiendo patrones de movimiento&#44; los cilios lo realizan de forma similar al remo&#44; generando una onda propulsora&#44; y por eso se sit&#250;an casi siempre en c&#233;lulas inm&#243;viles&#46; Atendiendo a la configuraci&#243;n de los microt&#250;bulos&#44; los cilios se clasifican en 4 tipos&#58; m&#243;viles con configuraci&#243;n axon&#233;mica &#171;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#187;&#44; nodales m&#243;viles &#171;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#187;&#44; sensoriales &#171;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#187; y sensoriales primarios &#171;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#187; &#40;precisamente de estos derivan cilios modificados en estructuras especializadas&#44; como los fotorreceptores&#41;&#44; aunque se han descrito otras configuraciones de microt&#250;bulos&#44; como &#171;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#187;&#44; &#171;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#187; y &#171;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#187;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus funciones son muy diversas&#44; interviniendo&#44; como hemos comentado&#44; en el desplazamiento de c&#233;lulas y estructuras&#44; limpieza&#44; filtrado&#44; localizaci&#243;n y reconocimiento de la propia c&#233;lula y de otras c&#233;lulas&#44; as&#237; como en la regulaci&#243;n del balance h&#237;drico&#46; Por ello participan en la transducci&#243;n de una gran variedad de se&#241;ales extracelulares que intervienen en el crecimiento y polaridad celular&#44; diferenciaci&#243;n&#44; mantenimiento y regeneraci&#243;n de los tejidos&#44; entre ellas las importantes v&#237;as sonic hedgehog y la Wnt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En consecuencia&#44; los receptores ciliares pueden recibir una amplia gama de se&#241;ales como la fotosensaci&#243;n&#44; mecanosensaci&#243;n&#44; osmosensaci&#243;n&#44; termosensaci&#243;n&#44; sensaci&#243;n hormonal y la sensaci&#243;n olfatoria&#44; entre otras&#46; Los cilios m&#243;viles se encuentran principalmente en las c&#233;lulas epiteliales de las v&#237;as respiratorias&#44; ep&#233;ndimo y aparato reproductor&#46; Los cilios sensoriales primarios se hallan en multitud de tipos celulares&#44; entre ellos los fibroblastos&#44; neuronas&#44; osteocitos&#44; etc&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los conos y bastones retinianos experimentan un extraordinario tr&#225;fico de prote&#237;nas desde el lugar de s&#237;ntesis en los segmentos internos de fotorreceptores hasta los segmentos externos para llevar a cabo la fototransducci&#243;n y el ciclo de la visi&#243;n&#46; Precisamente los segmentos externos han sido relacionados con una modificaci&#243;n de los cilios sensoriales primarios&#44; y como consecuencia de ello&#44; variaciones en los mecanismos del tr&#225;fico de prote&#237;nas en el cilio de los fotorreceptores pueden dar lugar a procesos degenerativos&#44; como las distrofias de conos&#44; la retinitis pigmentosa o la amaurosis cong&#233;nita de Leber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las patolog&#237;as asociadas a disfunci&#243;n ciliar se denominan ciliopat&#237;as&#44; que obedecen a una alteraci&#243;n de genes implicados en la formaci&#243;n y se&#241;alizaci&#243;n de los cilios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El fenotipo de los pacientes con ciliopat&#237;as viene determinado por 4 mecanismos gen&#233;ticos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mutaciones homocig&#243;ticas o doble heterocig&#243;ticas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alelos m&#250;ltiples&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Genes modificadores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Oligogenicidad verdadera &#40;se describen 3 o m&#225;s alelos mutados causantes del fenotipo&#44; por ejemplo&#58; trialelismo&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las ciliopat&#237;as sobresalen ciertas enfermedades monog&#233;nicas degenerativas&#44; muchas de ellas con manifestaciones oftalmol&#243;gicas&#46; Destacan algunos tipos de obesidad&#44; la enfermedad poliqu&#237;stica renal&#44; varios tipos de c&#225;ncer&#44; enfermedad de von Hippel-Lindau&#44; distintas formas de nefronoptisis&#44; algunos tipos de retinitis pigmentosa &#40;dominantes&#44; recesivos y ligados al <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>&#41;&#44; formas de amaurosis cong&#233;nita de Leber&#44; el s&#237;ndrome de Kartagener&#44; s&#237;ndrome de Usher&#44; s&#237;ndrome de Bardet-Biedl&#44; s&#237;ndrome de Senior-Loken&#44; s&#237;ndrome de Joubert&#44; s&#237;ndrome de Meckel-Gruber&#44; s&#237;ndrome de Jeune&#44; s&#237;ndrome de Alstr&#246;m&#44; s&#237;ndrome COACH&#44; s&#237;ndrome de Mainzer-Saldino&#44; el orofaciodigital y la apraxia oculomotora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la enfermedad poliqu&#237;stica renal autos&#243;mica dominante &#40;y tambi&#233;n la recesiva&#41; la ciliopat&#237;a deriva del cambio estructural en la poliquistina y policiste&#237;na&#44; prote&#237;nas fundamentales para la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas de los t&#250;bulos renales&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la enfermedad autos&#243;mica dominante de von Hippel-Lindau la alteraci&#243;n ciliar est&#225; originada por cambios en la prote&#237;na VHL y tubulina&#44; predisponiendo a una gran variedad de tumores benignos y malignos en los ojos&#44; cerebro&#44; p&#225;ncreas y gl&#225;ndulas suprarrenales&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n el s&#237;ndrome de Meckel-Gruber&#44; que cursa con displasia renal qu&#237;stica&#44; mielomeningocele&#44; hipoplasia pulmonar&#44; microftalmia y polidactilia tiene su origen en la alteraci&#243;n de la prote&#237;na MKS1 y meckelina &#40;codificada por el gen TMEM67&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Kartagener es una discinesia ciliar primaria gen&#233;ticamente determinada y caracterizada por alteraci&#243;n o ausencia del movimiento ciliar que provoca d&#233;ficit en el aclaramiento mucociliar y se manifiesta con infecciones respiratorias cr&#243;nicas&#44; esterilidad masculina por inmovilidad del espermatozoide y malformaciones &#40;situs inversus&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Bardet-Biedl&#44; autos&#243;mico recesivo o trial&#233;lico est&#225; asociado a distrofia de bastones y conos&#44; obesidad&#44; polidactilia&#44; hipogonadismo&#44; disfunci&#243;n renal y discapacidad intelectual&#46; Algunas prote&#237;nas del BBSoma participan en la determinaci&#243;n de este s&#237;ndrome&#46; La prote&#237;na NPHP6&#47;CEP290 &#40;prote&#237;na del centrosoma de 290<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41; participa en esta ciliopat&#237;a&#44; pero mutaciones en el gen NPHP6 est&#225;n asociadas a fenotipos tan distintos como el s&#237;ndrome de Joubert&#44; la amaurosis cong&#233;nita de Leber o el s&#237;ndrome de Meckel-Gruber&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas formas de retinitis pigmentosa tambi&#233;n est&#225;n ligadas a anomal&#237;as en el cilio conector mediadas por las prote&#237;nas RP1 &#40;autos&#243;mica dominante&#41; y RPGR &#40;ligada al cromosoma <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>&#41;&#46; El reconocimiento de algunas distrofias de retina como ciliopat&#237;as y la identificaci&#243;n de nuevos genes con expresi&#243;n en la retina asociados a esta clase de enfermedades son esenciales para dise&#241;ar nuevas formas de tratamiento&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y con m&#225;s detalle comentaremos el s&#237;ndrome de Joubert y sus s&#237;ndromes asociados&#44; caracterizados porque los pacientes presentan anomal&#237;as cerebelosas&#44; discapacidad intelectual y colobomas o distrofia retiniana precoz&#46; Fue descrito por Marie Joubert en1968 en 4 pacientes con agenesia parcial o total del vermis cerebeloso&#44; s&#237;ndrome de apnea-hiperpnea epis&#243;dica neonatal&#44; movimientos oculares anormales&#44; ataxia y retraso mental&#46; Hay que tener en cuenta que la prevalencia de esta enfermedad rara est&#225; entre 1&#47;80&#46;000 y 1&#47;100&#46;000 nacidos vivos&#46; Tal como describi&#243; Joubert&#44; los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos principales incluyen&#58; hipoton&#237;a &#40;t&#237;picamente en el periodo neonatal o la infancia&#41;&#44; retraso del desarrollo con dislalia y disfunci&#243;n en las habilidades motoras&#44; discapacidad intelectual&#44; ataxia&#44; y movimientos oculares anormales que incluyen apraxia oculomotora y nistagmo en posici&#243;n primaria&#46; Algunos pacientes tambi&#233;n presentan anomal&#237;as respiratorias neonatales &#40;apnea vs&#46; hiperpnea&#41;&#46; Dichas caracter&#237;sticas pueden estar asociadas a afectaci&#243;n multiorg&#225;nica&#44; principalmente&#58; distrofia retiniana&#44; nefronoptisis&#44; fibrosis hep&#225;tica y polidactilia&#44; con variabilidad tanto interfamiliar como intrafamiliar&#46; El s&#237;ndrome se clasifica en 6 subgrupos cl&#237;nicos&#58; puro&#44; con defecto ocular&#44; con defecto renal&#44; con defectos oculorrenales&#44; con defecto hep&#225;tico y con defectos orofaciodigitales&#46; Hasta el momento han sido identificados 12 genes responsables del s&#237;ndrome de Joubert&#44; que codifican prote&#237;nas de los cilios primarios o de sus ultraestructuras&#46; El diagn&#243;stico debe sospecharse en ni&#241;os que presentan la tr&#237;ada patognom&#243;nica&#58; hipoton&#237;a&#44; movimientos oculares anormales y retraso en el desarrollo &#40;especialmente alteraciones en la respiraci&#243;n&#41;&#46; Son ni&#241;os que presentan signos neurol&#243;gicos relacionados con afectaci&#243;n cerebelosa &#40;ataxia&#44; movimientos oculares anormales&#44; retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual&#41; aunque deben investigarse alteraciones en otros &#243;rganos&#46; A pesar de que existe una gran variabilidad cl&#237;nica&#44; todos tienen una caracter&#237;stica com&#250;n que se manifiesta en la exploraci&#243;n mediante resonancia magn&#233;tica nuclear&#44; el signo del molar &#40;molar tooth sign&#59; MTS&#41; del mesenc&#233;falo&#44; una imagen subsecuente a hipoplasia&#47;agenesia del vermis cerebeloso&#44; ped&#250;nculos cerebelosos superiores estrechos&#44; engrosados y elongados &#40;sin decusaci&#243;n&#41; y con una fosa interpeduncular profunda en istmos y puentes superiores&#46; Los pacientes requieren exploraciones multidisciplinares&#46; Y debe hacerse el diagn&#243;stico diferencial con otras ciliopat&#237;as&#44; sobre todo con los s&#237;ndromes de Senior-Loken y Bardet-Biedl&#44; y la nefronoptisis&#44; aunque hay que tener presentes otros defectos cong&#233;nitos del tronco-enc&#233;falo y cerebelo&#44; y diversos trastornos que presentan manifestaciones cerebrooculorrenales&#46; Recientemente se han descrito 5 casos con retinopat&#237;a&#44; coloboma y amaurosis cong&#233;nita de Leber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El s&#237;ndrome de Joubert &#40;y s&#237;ndromes asociados&#41; se transmite de forma autos&#243;mica recesiva &#40;excepto algunos casos recesivos ligados al cromosoma <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span>&#41;&#46; Se puede realizar el an&#225;lisis mutacional de los genes causantes aunque es una prueba dif&#237;cil que llevan a cabo pocos laboratorios&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico prenatal es esencial sobre todo en parejas de riesgo&#46; Se han identificado cambios en la prote&#237;na NPHP-JBTS-MKS en esta enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; la extracci&#243;n de ADN de pacientes afectados de este s&#237;ndrome &#40;malformaci&#243;n y desarrollo defectuoso de distintas &#225;reas del cerebro&#41; ha permitido recientemente que cient&#237;ficos del Centro Superior de Investigaci&#243;n Pr&#237;ncipe Felipe &#40;Valencia&#41; en colaboraci&#243;n con universidades de diversos pa&#237;ses describieran mediante t&#233;cnicas de microscopia electr&#243;nica que mutaciones en el gen que produce la prote&#237;na Tectonic 1 son responsables de una forma de la dicha enfermedad y por lo tanto causa de ciliopat&#237;as humanas&#46; Esta prote&#237;na es indispensable para la ciliog&#233;nesis y est&#225; implicada en la correcta formaci&#243;n y se&#241;alizaci&#243;n de los cilios&#46; En el subtipo cl&#237;nico con defectos oculares se presenta distrofia retiniana &#40;con edad de inicio y severidad variable&#41;&#44; incluyendo la amaurosis cong&#233;nita de Leber&#46; El gen que se asocia m&#225;s frecuentemente es el AHI1 &#40;aproximadamente la cuarta parte de los casos&#41;&#44; y en el subtipo con defectos oculorrenales &#40;distrofia retiniana&#41;&#44; cerca de la mitad de afectados presentan mutaci&#243;n en el gen CEP290&#46; Los pacientes afectos del s&#237;ndrome de Joubert deben ser tratados por equipos multidisciplinares&#44; principalmente neum&#243;logos&#44; gastroenter&#243;logos&#44; oftalm&#243;logos&#44; neur&#243;logos&#44; psic&#243;logos&#44; rehabilitadores&#44; etc&#46; El pron&#243;stico depende de la afectaci&#243;n global y est&#225; sometido a muchas variaciones entre los subgrupos dependiendo principalmente de la magnitud y gravedad de los &#243;rganos implicados&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente&#44; la raz&#243;n principal para que las ciliopat&#237;as no sean m&#225;s conocidas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es el hecho de que la mayor&#237;a de los afectados presentan s&#237;ntomas prodr&#243;micos inespec&#237;ficos&#44; s&#237;ntomas aislados o incluso s&#237;ntomas negativos&#44; y un porcentaje m&#237;nimo lo hace con la sintomatolog&#237;a completa&#44; lo que dificulta la detecci&#243;n temprana de casos&#46; Muchos pacientes presentan una duraci&#243;n de varios a&#241;os desde el inicio prodr&#243;mico&#44; sin que se haya detectado su patolog&#237;a&#44; incluso a pesar de que en el &#250;ltimo a&#241;o ya pod&#237;an presentar s&#237;ntomas claros&#46; Este intervalo temporal en el que la enfermedad ya est&#225; manifest&#225;ndose pero en el que aun no se ha diagnosticado es en el que se debe actuar mediante investigaci&#243;n biom&#233;dica para descubrir marcadores moleculares que permitan resolver este &#171;impass&#187;&#46; La exploraci&#243;n oftalmol&#243;gica desempe&#241;a una funci&#243;n esencial en el diagn&#243;stico de estos pacientes&#46; Adem&#225;s&#44; la medicina molecular&#44; con sus florecientes disciplinas &#171;&#243;micas&#187; asociadas a los an&#225;lisis masivos y bases de datos computarizadas &#40;gen&#243;mica&#44; protein&#243;mica&#44; transcript&#243;mica&#44; metabol&#243;mica&#41;&#44; y en concreto la oftalmobiolog&#237;a molecular&#44; constituyen una opci&#243;n cada vez m&#225;s pr&#243;xima para ayudar a los pacientes afectados de ciliopat&#237;as&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Establecer una conexi&#243;n entre la nueva terminolog&#237;a en medicina molecular de las ciliopatias con la identificaci&#243;n gen&#233;tica de los casos depende del conocimiento de c&#243;mo las mutaciones de cada gen contribuyen a cada fenotipo cl&#237;nico&#46; La investigaci&#243;n de las redes proteicas ciliares y sus interaciones funcionales es esencial para el dise&#241;o de nuevas terapias aplicables a diferentes ciliopatias&#44; y no solo aquellas dirigidas a una mutaci&#243;n espec&#237;fica&#46;</p></span>"
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