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No obstante, el uso prolongado de los tratamientos con colirios hipotensores provoca la alteración de la superficie ocular y de la unidad funcional lagrimal (UFL) así como la aparición de las manifestaciones de ojo seco (OS) que tienen una repercusión directa sobre la visión y la calidad de vida de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios se define el medicamento de uso humano como «toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse o administrarse en estos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico». En el mencionado texto, al principio activo se le atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los medicamentos están compuestos por el principio activo (uno o asociaciones) y el excipiente (uno o varios).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El excipiente se incluye en las formas farmacéuticas como vehículo de los principios activos. Además, se puede emplear para posibilitar su preparación y estabilidad, o como agente capaz de modificar propiedades organolépticas o determinando también las propiedades físico-químicas del medicamento y su biodisponibilidad. Por ello, los excipientes deben de ser inertes tanto química como biológicamente, compatibles con el fármaco, y no irritantes.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal y como se recoge en la Real Farmacopea Española, en su 5.ª edición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, en los colirios los excipientes pueden emplearse con distintos objetivos como son el ajuste de la tonicidad o del pH de la preparación farmacéutica, aumento de la solubilidad del agente medicamentoso, ajuste de la viscosidad o incluso como estabilizante de la formulación. Los excipientes, a las concentraciones empleadas, no deben afectar negativamente a la acción medicamentosa deseada ni tampoco provocar una irritación local.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, si las preparaciones se emplean en envases multidosis deben contener un conservante antimicrobiano, a una concentración que garantice un efecto germicida, permaneciendo activo durante el periodo de utilización del colirio. El cloruro de benzalconio (BAC) con concentraciones entre 0,004-0,02% ha sido uno de los conservantes más empleados en los colirios hipotensores.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En función de las numerosas publicaciones que han surgido en los últimos años se señala el BAC como responsable de los efectos adversos que la medicación antiglaucomatosa ejerce sobre la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Por esta razón, se ha intentado utilizar conservantes menos agresivos en estos colirios o eliminarlos radicalmente. Trzeciecka et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> estudiaron los efectos de la administración prolongada de una serie de análogos de las prostaglandinas (APG), tafluprost, latanoprost y bimatoprost, en los ojos de conejos y tras 8 semanas observaron que el latanoprost presentaba una menor tolerancia induciendo hiperemia conjuntival y aumento de la frecuencia del parpadeo. Además, los estudios histológicos demostraron la infiltración de macrófagos en los párpados y alteración en las células caliciformes, pero no detectaron aumento de biomarcadores de inflamación en lágrimas o humor acuoso. Sin embargo, utilizando lágrimas de pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) en estadio leve-moderado sin diagnóstico de OS, frente a controles de la misma edad y sexo nuestro grupo de investigación ha determinado el aumento significativo de citoquinas proinflamatorias (interleucina [IL]-6) en lágrimas de pacientes con GPAA en tratamiento con colirios frente a controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Además, nuestro estudio más reciente incluyendo 30 glaucomatosos tratados con diferentes presentaciones de APG con conservantes (APG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cs), y 11 pacientes que se instilaban una formulación sin conservantes (APG-Cs) en monodosis (tafluprost 0,0015%), demostró la presencia de niveles significativamente superiores de IL-1β en el grupo APG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cs, que reflejaban la actividad inflamatoria en las estructuras de la superficie ocular relacionada con los efectos tóxicos que ejercen los Cs en las formulaciones correspondientes, frente a los productos sin Cs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, como también han demostrado Jee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> al comparar la expresión de citoquinas en lágrimas tras el tratamiento con y sin conservantes en el postoperatorio de cirugía de cataratas en pacientes que padecían OS, y Sánchez et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> determinando el aumento de las moléculas proinflamatorias CD3, CD11b y HLA-DR mediante citometría de flujo.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, hay autores que demuestran que las formulaciones de agentes antihipertensivos sin conservantes también pueden contener otras substancias que podrían ejercer sus efectos nocivos sobre la integridad de la UFL y contribuir a las manifestaciones del OS en los glaucomatosos. Basándonos en todos estos trabajos y según los hallazgos recientes de Smedowski et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y de Esaki et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> analizando los efectos de colirios hipotensores sin Cs (tafluprost y monoprost) en las que encuentran que distintos excipientes solubilizantes que contienen dichos colirios (polisorbato 80 en el primero —un surfactante no iónico— y macrogol glicerol hidroxiestearato 40 [MGHS40] en el segundo, respectivamente) actúan de forma muy distinta sobre la superficie ocular, de forma que el MGHS40 provoca una respuesta inflamatoria mediada por IL-6 y aumento de citotoxicidad en líneas celulares de epitelio corneal humano, mientras que el otro es mejor tolerado. Por tanto, se puede deducir que los excipientes pueden ser responsables de toxicidad en las estructuras de la superficie ocular por 3 mecanismos principales: Aumento de la respuesta inflamatoria (con expresión de citoquinas y quimioquinas), incremento del estrés oxidativo y disfunción mitocondrial (formación de especies reactivas del oxígeno y disminución de la capacidad antioxidante), y muerte por apoptosis de las células epiteliales (con hiper-expresión de la enzima inductora caspasa-3).</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concluimos que los excipientes de los colirios hipotensores deben ser investigados más profundamente porque pueden provocar efectos secundarios sobre la superficie ocular similares o más graves que los que conocíamos.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores quieren hacer constar que no existe conflicto de intereses en los procedimientos empleados, ni en los resultados de este estudio. 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