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El infiltrado se extiende hasta el estroma anterior-medio y se acompaña de múltiples pliegues en la membrana de Descemet y de una importante reacción inflamatoria en cámara anterior. La imagen corresponde al primer día de visita.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Imagen con lámpara de hendidura. B. Filtro azul.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Barbany, M. Rossell, A. Salvador" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Barbany" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Rossell" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "A." 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El hallazgo clásico en la exploración radica en la ausencia o la disminución de la sensibilidad local con rotura epitelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Sin un tratamiento adecuado, la enfermedad evoluciona a ulceración corneal, queratolisis (en inglés, <span class="elsevierStyleItalic">melting</span>) y perforación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La córnea constituye el tejido del cuerpo humano con mayor densidad de inervación, hasta 300 veces más que los plexos nerviosos cutáneos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Esta intricada red de terminaciones nerviosas responde a estímulos nocivos con una gran sensibilidad, desencadenando diversos reflejos, como el secretor o el de parpadeo, como mecanismos protectores. Un daño de la inervación local se traduce en una falta de sensibilidad que puede ser muy perjudicial para la integridad del globo ocular.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen múltiples etiologías de QN. Los estudios epidemiológicos disponibles se basan en series de casos y la mayoría concluyen que su principal causa es la infección herpética, tanto por el virus del herpes simple (VHS) como por el virus de la varicela zoster (VVZ)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a>. En este contexto, suele denominarse úlcera corneal «metaherpética». El término «metaherpes» fue usado por Gundersen en 1936 para describir una lesión trófica que sucedía en el curso de una queratitis herpética en una córnea con hiposensibilidad y con cultivos negativos para el virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Otras causas frecuentes son la diabetes mellitus, las cirugías corneales, el abuso de anestésicos y betabloqueantes tópicos, las quemaduras químicas y las secuelas neuroquirúrgicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1-8</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a><span class="elsevierStyleBold">)</span>. En todos estos procesos se afectan las ramas sensoriales corneales del nervio oftálmico (primera rama del nervio trigémino).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Patogenia</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La córnea constituye el tejido del cuerpo más densamente inervado. Las fibras del nervio oftálmico pierden su vaina de perineuro y mielina y entran en el estroma corneal a través del limbo esclerocorneal, donde se dividen en varias ramas para formar el plexo estromal y el subepitelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">3,9</span></a>. Su daño repercute en una disminución de la sensibilidad local a estímulos mecánicos, químicos y térmicos que impide el correcto funcionamiento de los reflejos protectores autonómicos, tanto el de secreción lagrimal como el de parpadeo. Los nutrientes y los factores tróficos necesarios para el metabolismo de las células corneales son proporcionados no solo por las lágrimas y el humor acuoso, sino también por los nervios corneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Del mismo modo, las células corneales producen factores de crecimiento necesarios para la supervivencia de los nervios adyacentes. Su simbiosis es fundamental para la resolución del daño tisular y el mantenimiento de la integridad anatómica. Ambos procesos, tanto la alteración de los reflejos como la falta de trofismo, repercuten en un síndrome de ojo seco, principalmente acuodeficiente, y en una rotura epitelial con incapacidad de regeneración espontánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de estos factores tróficos incluyen la sustancia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P (SP), el factor de crecimiento neuronal (NGF), el factor de crecimiento derivado de la insulina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (IGF-1), la neuroquinina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A, el péptido relacionado con el gen de calcitonina, el neuropéptido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Y, el péptido intestinal vasoactivo, la met-encefalina, el péptido natriurético cerebral, la vasopresina y las beta endorfinas, entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. La denervación corneal provoca una disminución en el metabolismo basal y la mitosis de las células epiteliales que conlleva una serie de cambios histológicos como edema intracelular, pérdida de microvellosidades y desarrollo anormal de la lámina basal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NGF es una neurotrofina descubierta a principios de 1950 por R. Levi-Montalcini que promueve la regeneración neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Muchos estudios experimentales en animales con denervación sensorial han demostrado su eficacia administrado por vía tópica, ya que aumenta la producción de lágrima, la proliferación y la diferenciación de células madre limbares, así como una mayor supervivencia de los nervios corneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. El NGF ejerce sus funciones biológicas al unirse al receptor proteico p75NTR de baja afinidad y al receptor TrkA de alta afinidad. La córnea humana produce NGF y expresa receptores de NGF de alta afinidad tanto en sus células epiteliales como en los plexos nerviosos. Estudios in vivo han demostrado que existe un aumento de la concentración de NGF en el tejido corneal después de una agresión, acelerando la curación de la herida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,15,18</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Chikama et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> mostraron una reepitelización completa de una QN tras la administración conjunta y tópica de la SP y el IGF-1. Señalaban que la combinación de ambas sustancias estimula la migración de los queratocitos y la expresión de integrinas necesarias para la unión de las células epiteliales a las proteínas de la matriz extracelular. Posteriormente otros estudios también han demostrado su utilidad, siendo capaces de restaurar la función de barrera epitelial corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">20-22</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Epidemiología</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad ocular por los virus del herpes es muy variada e incluye lesiones palpebrales (blefaritis herpética), conjuntivitis, queratitis, retinitis y, raramente, escleritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. La enfermedad corneal es la forma más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>. La mayor parte corresponden a queratitis epiteliales (dendríticas o geográficas), con una media de curación de entre 2 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas con aciclovir tópico al 0,3% o ganciclovir tópico al 0,15%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. La mayoría de los casos se resuelven sin recurrencias. Las queratopatías estromales corresponden a un 20-60% de las formas recurrentes y a tan solo un 2% de las formas iniciales de queratopatía herpética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">25-27</span></a>. La forma estromal suele ser autoinmune y se produce por una reacción de hipersensibilidad retardada por los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD4+ y CD8+ que reaccionan a los antígenos virales atrapados en el tejido corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Los signos clínicos más representativos son las «lesiones fantasma» (opacidades estromales superficiales subyacentes al lugar de aparición previo de dendritas epiteliales), infiltrado infamatorio estromal con edema circundante, neovascularización estromal, adelgazamiento corneal, fibrosis y depósitos lipídicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de la QN en nuestro medio es desconocida. A pesar de que el virus del herpes es el principal agente causal de ceguera corneal en nuestro medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>, y de que la mayoría de las series publicadas señalen al herpes como principal causa de QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,4,23,29</span></a>, el riesgo de desarrollar una QN tras episodios repetidos de queratopatía herpética previa es bajo: se desarrolla en un promedio de un 6% de casos de queratitis herpética por VHS (cuya prevalencia es de 149/100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>habitantes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y en el 12,8% de casos de queratitis por VVZ (cuya prevalencia es de aproximadamente de 26/100.000)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Así pues, aun desconociendo la prevalencia por falta de datos publicados, podemos estimar que es, por lo general, baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La mayoría de los casos de ceguera por virus herpes se deben a formas estromales autoinmunes crónicas sin componente neurotrófico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. La práctica totalidad de las QN por herpes se desarrollan tras múltiples recurrencias, tanto epiteliales como estromales. Por ello, a pesar de ser un trastorno caracterizado por un daño epitelial trófico, es común observar leucomas y neovascularización estromal. El VHS y el VVZ son virus «neurotropos», y por ello tienen una alta afinidad por los nervios corneales, ya que la sensibilidad queda disminuida no solo en los defectos epiteliales tróficos que producen, sino también tras cualquier queratopatía herpética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Hsu y Modi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> publicaron una prevalencia del 21,7% de queratopatías neurotróficas por VHS y del 13% por VVZ sobre un total de 46 ojos en 44 pacientes con QN de etiología variada. Incluso se ha observado afectación de la superficie ocular en el ojo «sano» en queratopatías neurotróficas e intersticiales herpéticas unilaterales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Clínica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La QN se caracteriza por una evolución bien definida de cambios progresivos en la superficie ocular, desencadenados por una pérdida de sensibilidad, independientemente de la causa inicial del daño en el nervio trigémino. Diferenciaremos los hallazgos característicos de la QN de los encontrados específicamente en la QN postherpética. El hallazgo clínico cardinal es la disminución o ausencia de dolor, lo que refleja la naturaleza neurotrófica del problema. Esta puede ser explorada con una simple hemosteta y ser comparada con la del ojo adelfo, si bien puede realizarse de forma más precisa, aunque menos práctica, con diferentes aparatos de medida, como el estesiómetro de contacto de Cochet-Bonnet o el de aire de Belmonte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Actualmente se sigue empleando la clasificación de Mackie para la estadificación clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2,35</span></a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio 1.</span> Se caracteriza por <span class="elsevierStyleItalic">anomalías del epitelio corneal sin defecto epitelial:</span> hiperplasia e irregularidad epitelial, opacidades grisáceas opalescentes subepiteliales, queratitis punteada superficial (QPS), una película lagrimal de mayor viscosidad y con acortamiento de su tiempo de rotura. En casos crónicos es común observar neovascularización del estroma y cicatrización estromal. Estos dos hallazgos son típicos de las queratopatías estromales herpéticas de larga evolución y no tienen por qué indicar la existencia de un componente neurotrófico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2,29,35</span></a>. La tinción con fluoresceína es positiva en el epitelio corneal revelando una QPS. El uso de rosa Bengala revelaría una tinción positiva en el epitelio conjuntival, aunque apenas se emplea actualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Se ha descrito un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal en esta fase, en relación con el ojo seco asociado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Más infrecuentemente, puede observarse un dellen corneal y manchas epiteliales grisáceas de Gaule<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio 2.</span> El hallazgo determinante es el <span class="elsevierStyleItalic">defecto epitelial persistente</span> (DEP): suele ser ovalado en el centro de la córnea, más frecuentemente en la mitad superior, los bordes son lisos o enrollados sobre sí mismos, edematosos, de tono grisáseo y friables (pobremente adheridos al estroma) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>). A menudo se pueden despegar con el toque de una pinza o una hemosteta. Esto traduce la falta de trofismo y, por tanto, la incapacidad del epitelio para regenerarse y cerrar el defecto. El colorante rosa Bengala marcará los bordes de la úlcera al teñir las células epiteliales edematosas, mientras que la fluoresceína teñirá el lecho estromal del defecto, sin células epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. También puede encontrarse edema corneal, con pliegues en la membrana de Descemet, y una inflamación leve en cámara anterior (CA), muy raramente con hipopion estéril asociado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2,29,35</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Estadio 3.</span> Se caracteriza por el <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal o <span class="elsevierStyleItalic">queratolisis</span>. La disolución del estroma corneal lleva al adelgazamiento de la córnea y a la posible perforación si no se trata a tiempo el proceso (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a>). Este riesgo es especialmente notorio en pacientes con úlceras centrales y sin neovascularización. Aparece un infiltrado estromal denso, estéril, pero con alto riesgo de sobreinfección, y a menudo intensa hiperemia conjuntival<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2,29</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></li></ul></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico etiológico en estos pacientes suele ser sencillo gracias a la historia de queratopatía herpética previa. Algunos signos que pueden orientar este diagnóstico son el hallazgo de leucomas corneales, lesiones «fantasma» ramificadas que simulan el recorrido de una dendrita y la neovascularización estromal, tanto profunda como superficial (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>). La angiogénesis corneal se cree debida a un aumento de la producción local del factor de crecimiento vascular endotelial inducido por los antígenos del virus, contenidos en el leucoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Una atrofia iridiana sectorial y/o la presencia de precipitados retroqueráticos podrían indicar la existencia de uveítis anteriores herpéticas antiguas. Las formas de queratopatía herpética más comunes en estos pacientes son la epitelial, fundamentalmente, y la estromal. La QN constituiría una complicación en la evolución de estas afectaciones corneales. Existen formas <span class="elsevierStyleItalic">borderline</span> donde podría persistir la infección activa en forma de diferentes formas de dendrita, asociadas al componente neurotrófico, que son de difícil manejo terapéutico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 4</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectación ocular del VVZ difiere en algunos aspectos respecto al VHS. El cuadro oftálmico producido por el VVZ se engloba dentro del «herpes zoster oftálmico» (HZO), definido por la afectación del dermatoma inervado por el nervio V1. La afectación periocular del VVZ es probablemente el dato más distintivo con respecto a la infección por el VHS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. El signo clínico característico, aunque infrecuente, consistente en la aparición de vesículas, ulceración y eritema de la punta de la nariz (signo de Hutchinson)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. En las fases iniciales puede haber edema palpebral, vesículas, úlceras y eritema cutáneo adyacente al párpado, que pueden evolucionar hacia la cicatrización con lagoftalmos en una fase crónica. La afectación ocular (conjuntivitis, queratitis, iritis, uveítis anterior o posterior, neuritis óptica u oftalmoplejía) ocurre en hasta el 65% de los pacientes con HZO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. La afectación corneal ocurre en hasta el 50% de los pacientes y se caracteriza por una QPS difusa, pseudodendritas epiteliales (microdendritas, sin apenas ramificaciones ni bulbos terminales), en ocasiones con infiltrados estromales numulares superficiales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37,39,40</span></a>. En la fase crónica puede haber queratopatía estromal intersticial y depósitos lipídicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37,39</span></a>. Como se ha señalado anteriormente, la QN postherpética es más probable tras queratitis epiteliales por VVZ que por VHS, si bien son más prevalentes las segundas. Un factor de riesgo claro para su desarrollo es la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. La gravedad y la evolución de la QN postherpética están muy determinadas por el grado de hipoestesia, siendo peor cuanto menor sea esta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paradójicamente, muchos pacientes desarrollan una neuralgia postherpética a pesar de presentar hipoestesia o anestesia completa de la superficie ocular. De hecho, la afectación ocular es un factor de riesgo reconocido. Otros predictores de neuralgia postherpética son la intensidad del dolor cutáneo inicial, la extensión del exantema y la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">37,42</span></a>. A pesar de la destrucción de los nervios corneales, el VVZ puede modular también los centros receptores del sistema nervioso central, alterando el umbral del dolor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Está considerado la principal causa de dolor crónico invalidante en pacientes ancianos y la principal complicación de la infección cutánea por el VVZ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En octubre del 2017 la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> aprobó el uso en Estados Unidos de una vacuna recombinante contra el virus de la varicela-zoster (RZV<span class="elsevierStyleItalic">-Shingrix</span>®), indicada en pacientes inmunocompetentes mayores de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Dos ensayos clínicos, con una duración de 3,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años uno y de 3,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años otro, mostraron su eficacia con una reducción del riesgo de desarrollar herpes zoster del 97,2 y del 89,8%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>. Resulta más prometedora que su predecesora (ZVL-<span class="elsevierStyleItalic">Zostavax</span>®) para conseguir una inmunización más prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y ha demostrado ser más coste-eficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Se han documentado casos de reactivación de queratitis y/o uveítis por VVZ entre 2 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la vacunación con ZVL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">48-51</span></a>, incluido un caso con perforación ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, y un caso de queratitis estromal tras RZV.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> Aun así, la Asociación Americana de Oftalmología (AAO) sí recomienda administrar la vacuna aun habiendo padecido herpes zoster previamente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> En pacientes que ya hayan padecido HZO, aun siendo formas leves, la indicación de la vacuna resulta controvertida. La AAO recomienda administrar en estos casos aciclovir o valaciclovir oral, y en casos de queratopatía estromal previa, corticoides tópicos, durante 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la vacunación y junto con una estrecha vigilancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagnóstico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de la QN postherpética es eminentemente clínico. La presencia de los signos clínicos en un paciente con antecedentes y/o secuelas de queratitis herpéticas previas y con sensibilidad corneal disminuida es suficiente para hacer un diagnóstico de certeza. Las pruebas complementarias encaminadas a la detección del virus del herpes no son especialmente útiles en las QN, dado que no se trata de una infección viral activa sino en una secuela de la misma.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico diferencial de una QN postherpética puede ser complejo. En un estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 puede semejar una queratoconjuntivitis <span class="elsevierStyleItalic">sicca</span> en un paciente con síndrome de ojo seco sin componente neurotrófico. En esta fase la falta de sensibilidad local es determinante para hacer el diagnóstico, además del cribado de otras causas de ojo seco, como una disfunción de las glándulas de Meibomio o síntomas sistémicos que puedan indican un síndrome de Sjögren (dolor articular, inflamación de las glándulas salivales, sequedad bucal, erupciones cutáneas, sequedad vaginal, tos seca persistente o fatiga prolongada). Aun así, la afectación neurotrófica de la córnea puede producir cierto grado de sequedad ocular, como se ha señalado antes, y el ojo seco <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> es una condición muy prevalente, por lo que ambas enfermedades pueden encontrarse en un mismo paciente. Sería raro encontrar un ojo seco severo con componente neurotrófico sin defecto epitelial. Además del ojo seco, muchas de las causas que inducen alteración del trofismo epitelial corneal pueden explicar también los hallazgos encontrados en esta fase, como queratopatía por exposición, toxicidad tópica por fármacos, lesiones químicas leves o abuso de lentes de contacto.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 la clave del diagnóstico radica en el aspecto friable del epitelio y en la ausencia de un infiltrado inflamatorio estromal.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3, en el que suele haber un defecto epitelial marcado y un infiltrado inflamatorio denso y <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal, el diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente con úlceras infecciosas, tanto bacterianas o fúngicas como producidas por el propio virus del herpes. Las úlceras corneales autoinmunes suelen comenzar adyacentes al limbo, y en ocasiones ya está diagnosticada la enfermedad sistémica desencadenante (p.ej., una queratitis ulcerativa periférica en un paciente con artritis reumatoide). En una úlcera bacteriana el síntoma predominante será el dolor, además de una reacción hiperémica conjuntival muy marcada. Puede existir secreción purulenta y el infiltrado suele ser de aspecto más «sucio», denso, grisáceo, mejor delimitado y a menudo con abundante turbidez en la cámara anterior y/o hipopion asociado. Los factores de riesgo pueden superponerse con el de la QN, como son la diabetes, la cirugía corneal o la patología de superficie previa, el tratamiento crónico con corticoides y/o los antibióticos tópicos y la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El uso de lentes de contacto, una obstrucción crónica de la vía lagrimal o un estado de inmunosupresión son factores de riesgo añadidos para infección corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. La replicación activa del virus del herpes en el estroma produce un cuadro de queratitis necrosante, muy infrecuente pero altamente lesivo. Consiste en la aparición de un infiltrado inflamatorio granular con opacidades estratificadas que, al progresar, tienden a confluir adquiriendo un aspecto blanquecino o amarillento. El proceso consiste en una reacción antígeno-anticuerpo localizada en el estroma y en una activación de colagenasas que degradan el tejido corneal. Esta lesión puede resultar indistinguible de un absceso infeccioso de cualquier origen, salvo por su enorme agresividad y rápida evolución. Los antecedentes del paciente y la carencia de dolor ayudan a realizar el diagnóstico diferencial. Aun así, distinguir una QN postherpética en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3, muy avanzada, de una queratitis necrosante puede llegar a ser muy difícil solo desde el punto de vista clínico. El defecto epitelial, junto con el <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal, obligan a descartar una úlcera infecciosa. En este contexto es fundamental tomar muestras con isótopos estériles para cultivo microbiológico y pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que descarten una infección activa, bien por bacterias o por el propio virus del herpes. El cultivo tanto del VHS como del VVZ es laborioso, lento y poco sensible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. La única ventaja que aportaría sería el del estudio de cepas patogénicas resistentes al tratamiento convencional con antivirales tópicos. La PCR en infecciones herpéticas estromales de aspecto necrosante cobra un interés especial, dado que la prueba es altamente sensible, específica y, sobre todo, rápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. Además, existen sistemas «multiplex» capaces de detectar infecciones múltiples en casos tórpidos donde pueden coexistir el virus del herpes y otras bacterias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Hay disponibles más pruebas de laboratorio, como la citología de impresión, sistemas ELISA o de inmunofluorescencia indirecta, pero con niveles de sensibilidad y especificidad muy por debajo de los de la PCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microscopía confocal (MC) es una técnica de imagen no invasiva que permite realizar un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de la córnea. En varios estudios se emplea para evaluar la densidad de la inervación corneal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">15,56,57</span></a>. Hamrah et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> detectaron, en pacientes que habían sufrido queratitis por VHS, una correlación significativa y directa entre la reducción de la densidad del plexo nervioso subasal y el grado de anestesia local. En pacientes con QN, un estudio evidenció una disminución de la densidad celular en el epitelio y en el endotelio corneal, con aumento de queratocitos hiperreflectivos en el estroma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Así pues, los nervios corneales podrían estar involucrados también en la función del endotelio corneal, lo que contribuiría a explicar parcialmente el edema corneal en algunos estadios intermedios de QN, si bien este está más relacionado con la desepitelización crónica. Más allá de su interés para la investigación clínica, la utilidad de la MC para el diagnóstico diferencial clínico de la QN es escasa.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tomografía de coherencia óptica de segmento anterior (OCT-SA) es otra técnica no invasiva que permite monitorizar de una forma más rigurosa a los pacientes durante su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Permite realizar mediciones manuales para cuantificar el grosor corneal sin tener que obtener las imágenes mediante métodos de contacto, como un paquímetro ultrasónico. Además, permite seguir la cicatrización del epitelio y del lecho estromal, cuantificar la extensión del infiltrado y observar la presencia de sinequias anteriores iridianas. Su principal utilidad radica en la posibilidad de llevar a cabo todas estas evaluaciones cuando el paciente no es fácilmente explorable en la lámpara de hendidura, presenta intensa fotofobia, o bien una lente de contacto, depósitos cálcicos o lipídicos, o incluso una membrana amniótica ya suturada que impide la visualización del resto de las estructuras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. La topografía corneal con discos de plácido, como el Pentacam, permite también la monitorización del espesor corneal.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la QN debe estar basado en la gravedad del cuadro clínico. Para ello es muy adecuado utilizar los estadios de la clasificación clínica de Mackie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Ninguno de los tratamientos actuales disponibles es específico o etiológico del carácter neurotrófico de la enfermedad. En los últimos años han surgido nuevas terapias «regenerativas» que favorecen bien la reepitelización, bien la regeneración de las terminaciones nerviosas, o bien ambas, pero su eficacia aún debe ser demostrada en ensayos clínicos. La evolución del cuadro clínico está determinada por el grado de cumplimiento del paciente. Dado que existe hipoestesia o anestesia corneal, muchos pacientes no perciben la necesidad clara de ser tratados y cumplen mal los tratamientos. En las QN postherpéticas esto ocurre especialmente dado que el grado de hipoestesia corneal es muy severo y los pacientes suelen tener una edad avanzada. De hecho, la etiología herpética ha sido descrita como factor de mal pronóstico en QN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Otros factores de mal pronóstico son el tamaño y la profundidad de la ulceración, así como la presencia de otras comorbilidades de la superficie ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La efectividad de los <span class="elsevierStyleItalic">antivirales</span> es discutida en las QN postherpéticas.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad del tratamiento oral con aciclovir 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante al menos 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses quedó patente en el <span class="elsevierStyleItalic">Herpetic Eye Disease Study</span> (HEDS) II para prevenir las recurrencias de enfermedad epitelial y estromal (hasta un 50% menos que el grupo placebo)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">61,62</span></a>. En este ensayo clínico solo se evaluó el aciclovir como antivírico oral ante queratopatías herpéticas epiteliales y estromales por VHS, pero no por VVZ, y en ningún caso ante QN. Aun así, como se ha comentado previamente, la mayoría de los pacientes con QN postherpéticas presentan secuelas de brotes activos de enfermedad epitelial y estromal previa. Por ello, sí es recomendable instaurar un tratamiento oral antivírico profiláctico. Las pautas más extendidas son el aciclovir oral 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, valaciclovir oral 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o famciclovir oral 125-250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h ante brotes previos de queratopatía por VHS. Si se trata de un VVZ, la dosis recomendada se duplica. Estudios recientes afirman que la biodisponibilidad del valaciclovir es mayor que la del aciclovir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. La duración del tratamiento es discutida. Es aconsejable tratar durante al menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses, pero muchos autores prefieren mantenerlo al menos un año, o incluso de forma indefinida. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado con grupo control, para determinar si la administración de valaciclovir oral previene las complicaciones de HZO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen cuadros mixtos en los que resulta dudosa la participación directa del virus del herpes en la inflamación corneal. Por ejemplo, la presencia de un defecto epitelial neurotrófico y un infiltrado inflamatorio adyacente a un área leucomatosa y neovascularizada, pero sin apenas adelgazamiento estromal, en los que se dude con una forma disciforme autoinmune; o un cuadro de <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal extenso con adelgazamiento estromal importante en el que se dude con una forma necrosante. En estos casos es preferible tratar con dosis altas de antivírico por vía oral (aciclovir 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg hasta 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día o valaciclovir 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, en casos de VHS, o bien aciclovir 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día o valaciclovir 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en casos de infección por VVZ).</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antivirales tópicos están desaconsejados en QN (aciclovir 3% en pomada, ganciclovir 0,15% en gel o trifluridina 1% en gotas) por su marcado carácter epiteliotóxico y la ausencia de infección viral activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tratamiento médico convencional</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad de los tratamientos disponibles para la QN proviene de series de casos clínicos, muchas de ellas comparativas. En la mayoría analizan pacientes con QN de diversas causas. Como medidas generales se aconseja retirar todos los fármacos tópicos previos que pudieran ser epiteliotóxicos, y si fuera posible, algunos fármacos administrados por vía sistémica que también pudieran agravar el cuadro, como neurolépticos, antipsicóticos o antihistamínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En todos los pacientes se debe prescribir una lágrima artificial sin conservantes.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 de Mackie el objetivo es impedir la rotura completa del epitelio corneal. Solo es aconsejable el tratamiento con lágrima artificial y pomada lubricante, sin conservantes, nocturna. Los pacientes con un ojo seco marcado, trastornos limbares extensos, degeneraciones lipídicas, pannus corneal o neovascularización presentan un peor pronóstico.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 el objetivo es el cierre del defecto epitelial y la prevención de la inflamación y posterior <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal. El tratamiento debe incluir, además de lo anterior, un <span class="elsevierStyleItalic">antibiótico tópico</span> para evitar sobreinfecciones por bacterias oportunistas de la superficie ocular. Los más empleados en nuestro medio son las tetraciclinas y las quinolonas. Los <span class="elsevierStyleItalic">antiinflamatorios tópicos</span> deben emplease con cautela. Los no esteroideos (AINE) deben ser evitados, ya que inhiben la reepitelización, favorecen el <span class="elsevierStyleItalic">melting</span> corneal y carecen de actividad antiinflamatoria suficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>. Los corticoides tópicos presentan la principal ventaja de tener una gran potencia antiinflamatoria ante casos de edema corneal y/o hiperemia conjuntival marcada, o ante casos con mucha neovascularización estromal. En QN agudas con importante componente inflamatorio son esenciales para estabilizar el cuadro, prevenir la perforación corneal y disminuir la fibrosis secundaria crónica. Sin embargo, al igual que los AINE, inhiben la reepitelización, activan las colagenasas corneales y pueden favorecer una eventual reactivación del virus del herpes. Por ello se aconseja emplearlos durante cortos periodos de tiempo y siempre bajo estricta vigilancia. Al tratarse de un problema de la superficie ocular, los más útiles en QN son aquellos con una baja penetración en el medio intraocular y con un bajo perfil de complicaciones a largo plazo (catarata e hipertensión ocular). Estos son la fluorometolona 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml, la rimexolona 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml y el loteprednol 0,5%. Este último no está comercializado en España. El más empleado en nuestro medio es la fluorometolona. Una alternativa, comercializada recientemente es la hidrocortisona tópica a dosis de 3,35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml y sin conservantes.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">lentes de contacto terapéuticas</span> (LDC-t) pueden emplearse también para favorecer la reepitelización, ya que impiden el roce mecánico del parpadeo y mantienen una película lagrimal estable adyacente al epitelio. Aun así, pueden favorecer la infección en una superficie ocular que ya de por sí está comprometida. Su uso excesivo se ha asociado incluso a la aparición de hipopion estéril<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">65,66</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">derivados hemáticos</span> que se han empleado en QN incluyen tanto el suero autólogo (SA) como diversos derivados plaquetarios. Son productos obtenidos por centrifugación del plasma del propio paciente; es decir, son autólogos y, por lo tanto, no son alergénicos ni tóxicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>. La concentración de factores de crecimiento (FC) entre unos y otros varía en función de los diferentes estudios y los métodos empleados para su preparación y cuantificación. En general, los derivados de plaquetas son los derivados hemáticos con mayor concentración de FC. Concretamente, el derivado hemático que más FC aporta para la proliferación celular es el plasma rico en factores de crecimiento (PRGF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>. Las plaquetas suponen un gran reservorio de factores de crecimiento y moléculas de adhesión, presentando así un claro protagonismo en la reparación de los daños tisulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SA fue el primer derivado hemático utilizado en patología corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>. Se ha empleado exitosamente en numerosas patologías de superficie ocular, como el síndrome de Sjögren, la queratopatía límbica superior y las erosiones corneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>, así como en la QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36,69-74</span></a>. El SA contiene las mismas propiedades fisicoquímicas, la misma concentración proteica y muchos componentes naturales que la película lagrimal normal, como FC, neuromediadores, citocinas y vitaminas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">29,36</span></a>. Varios estudios avalan sus efectos beneficiosos sobre la superficie ocular, ya que promueve la proliferación, la migración y la diferenciación del epitelio conjuntival y corneal y, por lo tanto, la curación de defectos epiteliales persistentes (DEP) en pacientes con QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">72,73</span></a>. Matsumoto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> describieron un cierre completo del DEP en 14 ojos con QN tratados SA, con una mejoría de la sensibilidad corneal en el 64,2% de los casos. Jeng y Dupps<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> publicaron una serie de 25 ojos de 25 pacientes con QN, en su mayoría de etiología herpética (44%), tratados con SA al 50% cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. En 23 de los 25 ojos se cerró el DEP por completo en una media de 22,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días. En un estudio longitudinal en el que se monitorizó a los pacientes con MC se detectó una mejoría de la morfología del nervio corneal (aumento del número, longitud, ancho y densidad) tras el inicio del SA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aun así, el tratamiento con SA parece ser insuficiente para conseguir la regeneración completa del epitelio corneal en QN avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4,36,69</span></a>. Guadilla et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> describieron la efectividad del SA en 22 pacientes con QN en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2, pero insuficiente para tratar QN en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3. Los autores de este estudio propusieron el PRGF o el suero alogénico de cordón umbilical (SACU) como medidas más eficaces en QN tan avanzadas, debido a su mayor efecto sobre la proliferación celular, más que en la diferenciación y migración de los queratocitos. De este modo se conseguiría una mayor recuperación de tejido ante un proceso de queratolisis.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SA también presenta algunas limitaciones. Se realiza de forma individualizada en cada hospital sin medidas claramente regulatorias, con rangos de dilución variables entre centros. Lo más aceptado es una dilución al 20%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>. Aparte de sus componentes beneficiosos ya descritos, contiene agentes proinflamatorios como metaloproteinasas e hidrolasas ácidas que derivan de la desgranulación de leucocitos, que puede perjudicar el proceso de reparación corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>. Además, está contraindicado en pacientes con enfermedades infecciosas transmisibles, como el VIH, el VHC y el VHB, y en ciertas discrasias sanguíneas. Por ello, se empezaron a emplear sueros heterólogos de donantes sanos.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El suero alogénico de cordón umbilical (SACU) constituye una alternativa eficaz y ha sido empleado por varios autores. Algunos estudios demuestran una mayor concentración de factor de crecimiento epidérmico (EGF), IGF, factor de crecimiento transformante beta y factor de crecimiento vascular endotelial comparado con el SA de sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">78-80</span></a>. Yoon et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> evaluaron su utilidad en 28 pacientes con QN resistente a tratamiento con SA. Describieron una reepitelización completa en todos ellos sin efectos adversos. En un estudio prospectivo en el que se incluyeron 20 pacientes con patología de superficie ocular tratados con SACU se describió mejoría de los síntomas y mejoría de la morfología de los nervios corneales, evaluados con MC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>. Se están realizando actualmente dos ensayos clínicos que comparan el SACU con el PRGF (NCT02707120, NCT03084861).</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PRGF consiste en un derivado centrifugado del plasma del paciente, rico en plaquetas. Concentrando las plaquetas y evitando la inclusión de leucocitos en el preparado se consigue una mayor concentración de EGF, de factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y, evidentemente, de factor de crecimiento plaquetario (PDGF). Se ha empleado en multitud de patologías de superficie, como el ojo seco, DEP, causticaciones, etc.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">82,83</span></a>. En QN también ha demostrado ser efectivo, incluso en pacientes en los que el SA no había sido eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>. Un estudio reciente comparó los resultados biológicos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre queratocitos estromales y fibroblastos conjuntivales de gotas de SA y PRGF, además de los niveles de FC de ambos derivados hemáticos, extraídos en población sana. En el PRGF los niveles de todos los FC fueron mayores. Se observó, además, que el PRGF produce menor estimulación del factor inductor de la diferenciación de miofibroblastos (TGF-b1) y por lo tanto podría inducir una regeneración corneal sin menor fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estadios avanzados de la QN, con activación de las enzimas líticas estromales y adelgazamiento corneal, es fundamental instaurar un tratamiento con <span class="elsevierStyleItalic">antiproteolíticos</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">84-86</span></a>. Los más empleados han sido las tetraciclinas orales, la N-acetilcisteína y la medroxiprogesterona tópicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La pauta más extendida es la de doxiciclina 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante al menos 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tratamiento quirúrgico</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El planteamiento de una intervención quirúrgica debe realizarse en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 que no mejoran tras tratamiento médico. Si subyace un gran componente inflamatorio (infiltrado corneal, <span class="elsevierStyleItalic">melting</span>, neovascularización, hiperemia conjuntival) conviene estabilizar el cuadro primero con las medidas previas descritas y, después, plantear una cirugía.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirugía probablemente más realizada en el mundo sea la <span class="elsevierStyleItalic">blefarorrafia temporal</span>, dada su sencillez y eficacia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 5</a>). Consiste en una sutura con material no reabsorbible del borde libre palpebral desde el tercio medio, dejando una hendidura medial para que el paciente pueda continuar con la instilación de los colirios y el oftalmólogo pueda monitorizar el estado de la córnea. La cirugía protege del roce mecánico del párpado y evita la evaporación de la lágrima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>. Al cabo de 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas se libera la sutura y el paciente recupera el parpadeo y la estética normal. En casos más tórpidos puede optarse por la <span class="elsevierStyleItalic">tarsorrafia permanente</span>, aunque el resultado estético final puede ser una limitación importante. Otra medida alternativa que emula la blefarorrafia es la inyección de toxina botulínica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el elevador del párpado superior para inducir una ptosis que proteja la córnea. El <span class="elsevierStyleItalic">flap conjuntival de Gundersen</span> es una técnica clásica descrita para perforaciones oculares y DEP de diversa índole<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>. Al igual que la tarsorrafia, presenta el inconveniente del defecto estético y su carácter difícilmente reversible.</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">trasplante de membrana amniótica</span> (TMA) consiste en la sutura de una membrana fina avascular que aporta FC y, por lo tanto, favorece la regeneración y la adhesión epitelial al estroma. Puede emplearse para «rellenar» defectos tisulares marcados ante perforaciones inminentes, como «injerto» o «soporte» (habitualmente con el epitelio hacia abajo) para que la reepitelización se produzca sobre la membrana, o como «parche» o «recubrimiento» (habitualmente con el epitelio hacia arriba) como medida protectora para evitar roce palpebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>. Ante DEP profundos y extensos pueden combinarse las diferentes modalidades realizando un trasplante «multicapa» (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 5</a>).</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Turkoglu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> realizaron un estudio retrospectivo y comparativo entre TMA «multicapa» y la instilación de SA en 40 pacientes con QN de diversa índole. Concluyeron que ambos tratamientos fueron eficaces en el cierre de los DEP, pero la TMA «multicapa» fue más eficaz para tratar las úlceras producidas por el VHS. Khokhar et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a> describieron en un ensayo clínico aleatorizado con 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes que tanto un tratamiento convencional con LDC-t y blefarorrafia, como un TMA, son tratamientos eficaces para úlceras refractarias a tratamiento médico. Los autores sugieren combinar ambas técnicas (TMA y blefarorrafia) en QN con importante pérdida de tejido. Ortuño-Prado y Alio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> propusieron, en un estudio no comparativo, la sutura de un Tutopatch® (una membrana biológica de colageno tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I) junto con el tratamiento postoperatorio de PRGF como alternativa al TMA.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todas estas medidas, la QN tiene un marcado carácter progresivo y es común la resistencia a los tratamientos explicados. La degradación del tejido corneal por las colagenasas puede llegar a producir un descemetocele o una perforación corneal. Si la situación es de descemetocele sin perforación ocular, la elección quirúrgica para muchos autores es la <span class="elsevierStyleItalic">queratoplastia lamelar profunda</span> con disección predescemética con viscoelástico, aposicionando un botón corneal completo, denudado de la membrana de Descemet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">69,89</span></a>, o bien el lentículo sobrante de una queratoplastia lamelar endotelial previa (DSAEK). Esta solución presenta menos complicaciones que una <span class="elsevierStyleItalic">queratoplastia penetrante</span> (QP) en caliente. Además, ante recurrencias herpéticas o problemas neurotróficos en el postoperatorio resulta más sencillo recambiar el botón corneal que realizar una nueva QP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>. Si la perforación es pequeña (menor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm) se puede optar por aplicar cianoacrilato (pegamento biológico) y una TMA multicapa con «relleno» del tejido perforado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>. Ante perforaciones más grandes, la única opción viable es una QP «en caliente». Dado el carácter neurotrófico de la lesión, es conveniente asociar también en este procedimiento un TMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>. Aun así, en estos casos el pronóstico de supervivencia del injerto es bastante pobre, dada la inflamación subyacente en el momento de la cirugía y la etiología herpética de base<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">69,90</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 6</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante QN postherpéticas ya resueltas, con DEP cerrados, es común la secuela de intensa cicatrización y/o neovascularización estromal. En estos casos puede plantearse una queratoplastia «en frío» con finalidad óptica. Aun así, los resultados también son bastante desfavorables. En cualquier caso, y ante cualquier tipo de queratoplastia, es obligado pautar un tratamiento profiláctico con antivirales orales durante 6-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses. Las pautas más extendidas son aciclovir 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, valaciclovir 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o famciclovir 125-250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en casos de infección por VHS, o el doble de dosis si se trata de un VVZ.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Terapias regenerativas</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La QN tradicionalmente se ha considerado una enfermedad huérfana, es decir, que carece de un tratamiento específico. En los últimos años han surgido nuevos tratamientos que tienen un denominador común de «agentes regeneradores», ya que son capaces de estimular la regeneración del epitelio y los nervios corneales. La evidencia científica mayormente disponible se basa en series de casos con buenos resultados.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">neurotización corneal</span> es una técnica quirúrgica muy novedosa descrita recientemente. Puede realizarse de dos maneras: una técnica «directa» desde el nervio supraorbitario o supratroclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">93,94</span></a> y otra «indirecta», a partir de un injerto del nervio sural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>. Terzis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> describieron una técnica en la cual suturaban los nervios supraorbitario y supratroclear contralaterales al limbo esclerocorneal, accediendo a los mismos a través de una incisión coronal en la frente y reconduciéndolos a través del puente de la nariz. Realizaron esta técnica en 6 pacientes con parálisis facial y anestesia corneal, y en todos ellos hubo una mejoría de la sensibilidad. Jacinto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> realizaron la misma técnica, pero a través de una incisión frontal más pequeña empleando el nervio supraorbitario ipsilateral, con resultados también satisfactorios. Indudablemente, se trata de técnicas agresivas que requieren la participación de un cirujano oculoplástico. Elbaz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a> describieron una técnica indirecta en la cual anastomosan el nervio sural al supraorbitario y al limbo escerocorneal, empleándolo de puente entre ambas estructuras. Realizan este procedimiento tunelizando el nervio a través de una incisión en el párpado superior, de tal modo que evitan incisiones grandes coronales. Se trata de una técnica mucho más laboriosa. Los autores recomiendan realizar, en el mismo procedimiento, un TMA o una blefarorrafia. Las ramas terminales del nervio trigémino tardan entre 3 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses en puentear el nervio sural y llegar hasta el limbo, por lo que es el tiempo medio de recuperación de la sensibilidad corneal.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muy recientemente se ha descrito una técnica endoscópica en cadáver en la que los autores consiguen canalizar el nervio supraorbitario a través de una mínima incisión frontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>. Los autores describen como potenciales ventajas una disminución del tiempo operatorio y de cicatrización, menor pérdida de sangre y menor riesgo de lesión del nervio facial. Actualmente se está llevando a cabo un estudio piloto con esta técnica en pacientes con QN en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 (NCT03037450)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos muy avanzados, en los que la recuperación de la sensibilidad y/o de la agudeza visual no es posible, con grandes áreas de neovascularización que contraindiquen una queratoplastia, cabe la posibilidad de implantar una queratoprótesis. Pavan-Langston y Dohlman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a> publicaron un caso de QN por VVZ con sobreinfección fúngica y bacteriana. Consiguieron restaurar la integridad anatómica de la superficie ocular y una mejoría en la agudeza visual desde percepción de luz hasta 20/60 en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">nicergolina</span> es un derivado ergolínico que se ha empleado para tratar el deterioro cognitivo vascular y degenerativo, como el Alzheimer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>. Aumenta la producción de diferentes neuropéptidos, como el NGF. Dos estudios demostraron un aumento de los niveles de NGF en el tejido corneal, un aumento de la sensibilidad corneal y regeneración del epitelio en ratas de laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>. En humanos, Lee y Kim<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a> evaluaron el tratamiento oral de nicergolina administrada por vía oral 2 veces al día durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas en 27 ojos de 23 pacientes con DEP por QN. A los 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de seguimiento documentaron una mejoría de la agudeza visual y de la sensibilidad corneal. Documentaron un aumento de los niveles de NGF en la lágrima.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">timosina beta-4</span> es una proteína intracelular de 43 aminoácidos producida sintéticamente a partir de la molécula secuestradora de actina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G, cuyas funciones son la curación de heridas, la supresión de la inflamación y la apoptosis, promover el crecimiento axonal y la sinaptogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>. Se ha empleado por vía tópica en una serie de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con QN. Al mes de seguimiento, todos los DEP cicatrizaron. Los autores concluyeron que se trataba de un tratamiento potencial para esta patología, pero no se han puesto en marcha más estudios. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de la timosina beta-4 en pacientes con QN (NCT02600429)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">factor de crecimiento neural</span> (NGF) es una neurotrofina cuya administración tópica ha supuesto el tratamiento más prometedor de la QN. Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han mostrado su capacidad para mejorar la función lagrimal y nerviosa y estimular la regeneración y la supervivencia tanto del epitelio corneal como de los nervios sensoriales dañados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">15,18,102</span></a>. Estudios clínicos en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 demuestran que es efectivo. En un ensayo clínico abierto no controlado con 55 pacientes se describió una curación completa del DEP en el 100% de los pacientes, con un tiempo de tratamiento de entre 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas. En la mayoría de los pacientes se produjo una mejoría de la agudeza visual y de la sensibilidad corneal, una restauración de la integridad anatómica y una disminución de la cicatrización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Recientemente se ha investigado la seguridad de un NGF recombinante humano (rhNGF) para su administración tópica en la clínica, en un ensayo clínico fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 con 74 voluntarios sanos. Ya está comercializado (Cenegermin®) y los autores afirman que el rhNGF es seguro, sin reacciones adversas en ninguno de los participantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>. Actualmente se está desarrollando un ensayo clínico en fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 en proceso para ver la seguridad y la eficacia con dos formulaciones diferentes (NCT02227147, NCT01756456)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">4,58,104</span></a>. La Unión Europea aprobó en julio de 2017 el uso de un rhNGF (Cenegermin®) para la QN, aunque aún no está comercializado en España.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">sustancia P</span> (SP) y el <span class="elsevierStyleItalic">factor de crecimiento similar a la insulina</span> (IGF-1) estimulan de un modo sinérgico la proliferación y la migración de las células epiteliales corneales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">105-107</span></a>. Los dos estudios clínicos más recientes y de mayor tamaño muestral constan de 25 y 11 pacientes, respectivamente. En el primero se observó una curación completa de los defectos epiteliales en el 73% de los pacientes durante un periodo de tratamiento de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas<span class="elsevierStyleSup">108</span>. En el segundo se logró un recubrimiento epitelial completo en el 89% de los casos<span class="elsevierStyleSup">106</span>.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">factor de crecimiento epidérmico</span> (EGF) es otro FC que ha sido empleado satisfactoriamente en humanos pero con resultados contradictorios en algunos ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">1,109,110</span></a>.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, cabe señalar el papel del <span class="elsevierStyleItalic">polisulfato de carboximetilglucosa</span> (Cacicol®), un <span class="elsevierStyleItalic">agente regenerador de la matriz.</span> Se trata de un compuesto sin conservantes (en unidosis), análogo del heparán sulfato, un polisacárido que participa en la regeneración del tejido corneal. De todos los tratamientos regenerativos descritos, es el único actualmente disponible a nivel comercial en España. La caja contiene 5 envases unidosis de 0,33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml. La forma más habitual de prescripción consiste en la aplicación de una gota cada 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días. Posteriormente puede emplearse cada 48-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses. Muchos estudios de series de casos con úlceras corneales resistentes al tratamiento convencional (lubricantes sin conservantes, anticolagenolíticos, antibióticos tópicos o LDC-t) describen una respuesta positiva al tratamiento con Cacicol®<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">111-116</span></a>. Aun así, son pocos los estudios que incluyen exclusivamente pacientes con QN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">115,116</span></a>. Aifa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a> publicaron un ensayo clínico, unicéntrico, no controlado, en 11 pacientes con QN graves resistentes al tratamiento convencional. En el 72,7% (8) de los pacientes se consiguió una reepitelización completa del DEP en un plazo medio de 8,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas, sin efectos adversos locales o sistémicos. Sin embargo, en un estudio posterior prospectivo de 6 pacientes con QN solo se consiguió una reepitelización completa con Cacicol® en dos de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>. Se está llevando a cabo actualmente un ensayo clínico en fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 (NCT01794312). Recientemente se ha publicado un caso clínico con QN estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 en el que se describe la eficacia de la combinación de SACU con Cacicol® por su posible efecto sinérgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiación</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hubo ayuda financiera para la elaboración de este manuscrito.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en la elaboración de este manuscrito.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1656095" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1471964" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1656096" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1471965" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Definición" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Patogenia" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Epidemiología" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Clínica" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Diagnóstico" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Tratamiento" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Tratamiento médico convencional" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento quirúrgico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Terapias regenerativas" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-10-17" "fechaAceptado" => "2019-01-07" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1471964" "palabras" => array:3 [ 0 => "Queratopatía neurotrófica" 1 => "Virus del herpes simple" 2 => "Virus de la varicela zoster" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1471965" "palabras" => array:3 [ 0 => "Neurotrophic keratitis" 1 => "Herpes simplex virus" 2 => "Varicella zoster virus" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La queratopatía neurotrófica (QN) es una enfermedad corneal degenerativa causada por un daño en la inervación del nervio trigémino. Esta situación produce defectos epiteliales, ulceración y, eventualmente, perforación. Tanto la queratitis por herpes simple como por varicela zoster constituyen la principal causa de QN. Además, el pronóstico en este tipo de QN es pobre. Los hallazgos clínicos clásicos en la QN postherpética incluyen la rotura epitelial espontánea, defectos epiteliales ovalados y centrales de bordes suaves, queratolisis con adelgazamiento del estroma, cicatrización y neovascularización. Aunque se han descrito tratamientos médicos y quirúrgicos prometedores, actualmente no hay un tratamiento definitivo para restaurar la sensibilidad de la córnea. Por tanto, la QN sigue siendo un reto terapéutico. En esta revisión resumimos la patogenia, la clínica y el tratamiento actual de la QN postherpética. Se discute el papel del tratamiento antiviral y de las vacunas contra el virus de la varicela-zoster. Se describen nuevas terapias médicas y quirúrgicas, como los agentes regenerativos y la neurotización corneal.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Neurotrophic keratopathy (NK) is a degenerative corneal disease caused by damage of trigeminal innervation. This leads to epithelial defects, ulceration and, eventually, perforation. Both herpes simplex and varicella zoster keratitis are reported to be the main causes of NK. Furthermore, prognosis in this type of NK is poor. Classic clinical findings in post-herpes NK are spontaneous epithelial breakdown, round and central epithelial defects with smooth edges, stromal melting and thinning, scarring, and neovascularisation. Although several medical and surgical treatments have been reported, no therapies are currently available to definitely restore corneal sensitivity. Therefore, NK remains a challenging disease to treat. In this review a summary is presented of the pathogenesis, manifestations, and current management of post-herpes NK. The role of antiviral treatment and varicella-zoster vaccination is also discussed. A description is also presented on both medical and surgical novel therapies, such as regenerative drugs and corneal neurotization.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1960 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 373450 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Patogenia, clínica y tratamiento de la queratopatía neurotrófica (QN) postherpética. DEP: defecto epitelial persistente; MMP: metaloproteinasas; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; PRGF: plasma rico en factores de crecimiento; PS: párpado superior; QPS: queratitis punteada superficial; RTGA: regeneradores de la matriz extracelular; SOS: síndrome de ojo seco; TBUT: tiempo de rotura de la lágrima; TMA: trasplante de membrana amniótica.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 473 "Ancho" => 1255 "Tamanyo" => 73930 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">QN postherpética en estadio 2 de Mackie. Izquierda: defecto epitelial ovalado central, lecuomas paracentrales superiores con penachos neovasculares. Derecha: tinción corneal positiva con fluoresceína en el lecho estromal del defecto epitelial del mismo paciente.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 544 "Ancho" => 755 "Tamanyo" => 55211 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adelgazamiento estromal significativo tras QN postherpética severa en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3. 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Derecha: la tinción con fluoresceína es fluopositiva, por lo que debe sospecharse una reactivación.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 502 "Ancho" => 755 "Tamanyo" => 56625 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Trasplante de membrana amniótica multicapa y blefarorrafia temporal en paciente con QN postherpética en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3.</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0035" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 481 "Ancho" => 1255 "Tamanyo" => 88276 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">QN postherpética tratada en paciente con síndrome de Down y queratoplastia penetrante previa. 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