Editorial
La vulnerabilidad de las células ganglionares de la retina a los defectos mitocondriales
Vulnerability of retinal ganglion cells to mitochondrial defects
A. Solano Palacios
Centro de Investigación Príncipe Felipe, Valencia, España
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A pesar de este paradigma, los mecanismos bioquímicos y moleculares de las enfermedades oculares (retinopatías y oftalmoplejía, principalmente) asociadas a disfunciones mitocondriales se encuentran aún muy lejos de ser bien comprendidos e interpretados. De forma general, podríamos clasificar las mitocondriopatías oculares con relación a su origen y edad de aparición, y de esta forma, distinguir en primer plano las enfermedades hereditarias en las que los defectos genéticos relacionados con la función mitocondrial son conocidos. Y por otro lado, podríamos otorgarle un papel preponderante a la disfunción mitocondrial en procesos de degeneración de la retina y del nervio óptico debido al envejecimiento o a estados alterados de salud (hipertensión, diabetes mellitus, etc.).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los defectos mitocondriales de origen hereditario pueden remitirse bien a alteraciones del ADN mitocondrial (ADNmt, de herencia exclusivamente materna), bien a mutaciones de genes nucleares que codifican proteínas de localización mitocondrial. Mientras que las 13 proteínas codificadas por el ADNmt forman parte constitutiva de la cadena respiratoria y significan únicamente el 0,1%, en el conjunto del proteoma mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, las proteínas mitocondriales de codificación nuclear y que están asociadas a defectos oculares no forman parte activa de la cadena y su función tan solo comienza a ser desvelada.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En respuesta a los defectos del ADNmt, son bien conocidas las manifestaciones de retinitis pigmentosa, debida a mutaciones puntuales (como en el caso de síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa), así como la oftalmoplejía externa progresiva, debida a deleciones esporádicas del genoma (es el caso del síndrome de Kearns-Sayre), y que también pueden aparecer como repercusión de mutaciones en genes nucleares como POLG y OPA1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Centrémonos esta vez en la degeneración del nervio óptico.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células ganglionares de la retina (CGR) presentan una elevada demanda energética, ya que la porción inicial de sus axones, es decir, desde la cabeza del nervio óptico hasta la lámina cribosa, se encuentra desmielinizada y por ello es particularmente «rica» en mitocondrias que proveen las cantidades necesarias de ATP imprescindibles para la transmisión de las señales visuales. A partir de la lámina cribosa, los axones, recubiertos de mielina, tienen una menor demanda energética gracias a los nodos de Ranvier que facilitan la transmisión de las señales (depolarización), por lo que se requieren menos mitocondrias en estas regiones.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mitocondriopatías en las que se ha hallado evidencia de degeneración de las CGR son la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la atrofia óptica autosómica dominante (AOAD) y el síndrome de Mohr-Tranebjaerg (MTS). Estas etiologías tienen su origen, respectivamente, en mutaciones del ADN mitocondrial, en defectos de los genes de la familia OPA (OPA1 y OPA3, fundamentalmente) y mutaciones del gen DDP1/Tim8. El caso de LHON es todo un referente, debido a que esta enfermedad fue la primera en la que se describieron mutaciones patogénicas en el genoma mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Las mutaciones identificadas producen un cambio de aminoácido en subunidades del complejo I de la cadena respiratoria. Diversos estudios han establecido de forma inequívoca una disminución de la actividad de la NADH-deshidrogenasa (alrededor del 40%), a la par que se observa una disminución en la producción de ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En el caso de LHON, parece razonable que tanto la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) debido a un mal funcionamiento específico de complejo I por desacoplamiento, junto con la ralentización en la producción de ATP, sean la base de la apoptosis que sufrirían las CGR, en determinadas condiciones de estrés.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neuropatía óptica de Leber se presenta de forma súbita con una pérdida aguda, progresiva y bilateral de la vista hacia la segunda o tercera década de la vida, con escotomas centrales o cecocentrales y afectando primordialmente a varones. Las madres y portadores de la mutación de ADNmt no desarrollan la enfermedad necesariamente, aunque si son estudiados pueden presentar síntomas subclínicos como el aumento en la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR), determinado por tomografía de coherencia óptica. El engrosamiento de la CFNR en la fase aguda de la enfermedad en los afectados es seguida por un adelgazamiento en la fase crónica, seguramente causada por degeneración axonal en el haz papilomacular, lo que origina la atrofia temporal del nervio óptico en LHON.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las atrofias ópticas dominantes por defectos en genes OPA, la información de la que disponemos en la actualidad se debe principalmente a estudios de casos de proteínas mutantes de OPA1 (existen decenas de mutaciones descritas en este locus). La expresión de OPA1 es ubicua, se sabe que colocaliza en la membrana interna mitocondrial y, aunque se expresa fuertemente en las CGR, no es más abundante en estas células que en otras de la retina. La espectroscopia de resonancia magnética de fósforo ha puesto al descubierto un defecto en la fosforilación oxidativa, junto con una disminución en la producción de ATP, en células musculares de pacientes con AOAD. Las mediciones de consumo de oxígeno en fibroblastos también han puesto de relieve un desacoplamiento del sistema OxPhos acompañado por una reducción del potencial de membrana. Sin embargo, el mecanismo desacoplante es diferente al descrito en LHON: en estas células se observa un déficit discreto del complejo IV (alrededor del 25%), y existe una fuerte controversia en cuanto al déficit energético que involucra la actividad de la ATPasa, dependiendo del estudio realizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Es muy importante subrayar el hecho observado, ratificado, de penetrancia incompleta y de la enorme heterogeneidad en la presentación de la enfermedad aun en miembros de la misma familia. Por lo tanto, es indudable la influencia de otros factores genéticos además de los ambientales en la aparición y desarrollo de esta mitocondriopatía, una hipótesis común a cualquier enfermedad mitocondrial (siendo la variabilidad fenotípica una constante, y no la excepción)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Esperemos que las herramientas tecnológicas de secuenciación masiva (tanto de genoma como de exoma), permitan desvelar puntos claves en la génesis de estas patologías, en su conjunto.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las atrofias ópticas autosómicas dominantes comienzan precozmente, en las 2 primeras décadas de la vida y de forma bilateral, progresiva (aunque mucho más lentamente en comparación con la LHON), con escotomas centrocecales, cecales o paracentrales, siendo los defectos paracentrales bitemporales bastante comunes. Existe discromatopsia asociada. En muchos casos, se habla de AOAD «plus», ya que además de la ceguera pueden existir síntomas extraoculares tan variados como sordera, distrofia cortical, ataxia, neuropatía periférica y otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En contraposición a estas mitocondriopatías debidas a mutaciones en OPA, la pérdida de visión es el último eslabón en la cadena de síntomas que dan forma al MTS (también conocido como síndrome de sordera y distonía ligado a cromosoma X), una enfermedad insólita aun dentro de las enfermedades raras, con apenas una docena de familias cuyos casos se han publicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Los pacientes padecen una sordera muy temprana, a veces calificada de congénita, y solo hacia el final de la adolescencia o en la tercera década de la vida los hombres jóvenes portadores de mutación en el gen DDP1/Tim8 empiezan a experimentar distonía y déficit visual, que puede llegar a significar una ceguera total. Aun siendo mucho menos numerosos estos casos en comparación con aquellos de LHON o AOAD, el estudio anatomopatológico en MTS ha acertado a descubrir degeneración del nervio óptico, y ha sugerido una desaparición de las CGR en analogía a la muerte de las células espirales ganglionares de la cóclea, causa probada de la sordera en el MTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La degeneración del córtex frontal (causa de la distonía) y del córtex visual está demostrada en el MTS, por lo que existen dudas razonables en cuanto a la sincronicidad espacial y temporal de pérdida de la visión en esta enfermedad, si bien los resultados de los electrorretinogramas realizados en algunos pacientes muestran un déficit en la función de la retina que se sumaría, en todo caso, a la atrofia cortical existente. Menos claro resulta aun el origen molecular de las disfunciones tisulares en el MTS: a diferencia de LHON y AOAD, en las que se puede invocar la alteración de la cadena respiratoria (con o sin disminución en la producción de ATP) o generación de ROS, en las células de los pacientes no se ha encontrado ninguna desviación de estos parámetros cuando se comparan con controles. La proteína Tim8 es una chaperona transportadora del espacio intermembrana mitocondrial que forma parte de un pequeño grupo de chaperonas de características similares, y a pesar de reconocerse cierto grado de afectación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en el importe de algunos sustratos cuando Tim8 resulta afectada, queda por explicar la selectividad en la afectación del sistema nervioso central (caso que se hace extensivo a LHON y AOAD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Seguramente la respuesta está ligada a la funcionalidad mitocondrial en su conjunto: recordemos que las mitocondrias se agrupan en redes y, dependiendo de la demanda energética y funcional de los tejidos, obedecen con singular plasticidad (mediante procesos de fusión y fisión de las membranas externa e interna) a los cambios en el entorno. El estudio más reciente de caracterización de Tim8 expone la tendencia a la «rigidez» (elongamiento del entramado tubular de la red) así como cambios en la morfología mitocondrial individual, en fibroblastos de pacientes y al silenciar el gen en células HeLa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. De forma opuesta, al sobreexpresar la proteína se induce la ruptura del retículo mitocondrial incluso hasta el punto de observar las mitocondrias como corpúsculos esféricos (un estado anómalo). Estos datos confirman la observación inicial de un papel para Tim8 como intermediario en la fragmentación de la redes y su implicación en la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En la misma línea de estos resultados, se sabe que las mutaciones más «agresivas» de la AOAD impiden la formación de retículos mitocondriales tubulares e inducen su fragmentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Por último, no podemos dejar de mencionar el hecho de que en un subgrupo de pacientes con neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (tipo VI), también se registran atrofias ópticas acompañando la neuropatía periférica predominante, asociada al defecto de la proteína mitofusina 2 (MFN2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Como su nombre indica, esta proteína GTPasa de membrana externa regula eventos de fusión entre los organelos y sus alteraciones presentan un abanico de fenotipos.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para clarificar la importancia de Tim8 en la formación de redes mitocondriales en determinadas zonas del sistema nervioso central, se podría profundizar en su perfil de expresión diferencial tisular y, por ejemplo, caracterizar su presencia en las diferentes capas de células de retina, lo que también nos permitiría discernir si se presenta algún daño a los fotorreceptores por una alteración de Tim8, o si la apoptosis es selectiva hacia las CGR. A diferencia de las proteínas del complejo I afectadas por LHON, de OPA1 y de MFN2, que se expresan de forma ubicua, y para las cuales los resultados de los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> son difíciles de interpretar al introducir modificaciones en su integridad, los aspectos más sutiles que presenta la biología de Tim8 podrían ser utilizados como herramienta para comprender mejor la fisiología mitocondrial en determinadas células nerviosas y su respuesta a estímulos apoptóticos.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "[Diseases of the human mitochondrial oxidative phosphorylation system]" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 0 | 7 | 7 |
| 2024 Septiembre | 0 | 10 | 10 |
| 2024 Agosto | 0 | 2 | 2 |
| 2024 Julio | 0 | 2 | 2 |
| 2024 Junio | 0 | 5 | 5 |
| 2024 Mayo | 0 | 5 | 5 |
| 2024 Abril | 0 | 12 | 12 |
| 2024 Marzo | 0 | 14 | 14 |
| 2024 Febrero | 0 | 11 | 11 |
| 2024 Enero | 0 | 2 | 2 |
| 2023 Diciembre | 0 | 12 | 12 |
| 2023 Noviembre | 0 | 14 | 14 |
| 2023 Octubre | 0 | 11 | 11 |
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| 2023 Febrero | 0 | 1 | 1 |
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| 2022 Octubre | 0 | 8 | 8 |
| 2022 Septiembre | 0 | 5 | 5 |
| 2022 Agosto | 0 | 4 | 4 |
| 2022 Julio | 0 | 1 | 1 |
| 2022 Junio | 28 | 3 | 31 |
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| 2021 Junio | 0 | 3 | 3 |
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| 2021 Marzo | 0 | 4 | 4 |
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| 2020 Junio | 0 | 1 | 1 |
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| 2020 Abril | 0 | 2 | 2 |
| 2020 Marzo | 0 | 7 | 7 |
| 2020 Febrero | 0 | 5 | 5 |
| 2020 Enero | 0 | 3 | 3 |
| 2019 Diciembre | 0 | 15 | 15 |
| 2019 Noviembre | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Octubre | 0 | 5 | 5 |
| 2019 Septiembre | 0 | 4 | 4 |
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| 2019 Marzo | 0 | 1 | 1 |
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| 2018 Diciembre | 0 | 4 | 4 |
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| 2018 Octubre | 0 | 17 | 17 |
| 2018 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Febrero | 26 | 1 | 27 |
| 2018 Enero | 30 | 1 | 31 |
| 2017 Diciembre | 28 | 1 | 29 |
| 2017 Noviembre | 29 | 3 | 32 |
| 2017 Octubre | 26 | 3 | 29 |
| 2017 Septiembre | 22 | 1 | 23 |
| 2017 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2017 Julio | 22 | 2 | 24 |
| 2017 Junio | 9 | 5 | 14 |
| 2017 Mayo | 13 | 1 | 14 |
| 2017 Abril | 13 | 2 | 15 |
| 2017 Marzo | 18 | 1 | 19 |
| 2017 Febrero | 25 | 8 | 33 |
| 2017 Enero | 22 | 2 | 24 |
| 2016 Diciembre | 23 | 4 | 27 |
| 2016 Noviembre | 33 | 7 | 40 |
| 2016 Octubre | 39 | 6 | 45 |
| 2016 Septiembre | 24 | 2 | 26 |
| 2016 Agosto | 33 | 5 | 38 |
| 2016 Julio | 28 | 2 | 30 |
| 2016 Junio | 32 | 20 | 52 |
| 2016 Mayo | 39 | 11 | 50 |
| 2016 Abril | 31 | 10 | 41 |
| 2016 Marzo | 43 | 9 | 52 |
| 2016 Febrero | 38 | 15 | 53 |
| 2016 Enero | 80 | 31 | 111 |
| 2015 Diciembre | 34 | 14 | 48 |
| 2015 Noviembre | 23 | 11 | 34 |
| 2015 Octubre | 31 | 11 | 42 |
| 2015 Septiembre | 27 | 6 | 33 |
| 2015 Agosto | 17 | 10 | 27 |
| 2015 Julio | 14 | 8 | 22 |
| 2015 Junio | 12 | 5 | 17 |
| 2015 Mayo | 44 | 5 | 49 |
| 2015 Abril | 23 | 8 | 31 |
| 2015 Marzo | 56 | 11 | 67 |
| 2015 Febrero | 19 | 9 | 28 |
| 2015 Enero | 56 | 7 | 63 |
| 2014 Diciembre | 40 | 12 | 52 |
| 2014 Noviembre | 27 | 7 | 34 |
| 2014 Octubre | 44 | 8 | 52 |
| 2014 Septiembre | 45 | 7 | 52 |
| 2014 Agosto | 27 | 7 | 34 |
| 2014 Julio | 35 | 5 | 40 |
| 2014 Junio | 49 | 5 | 54 |
| 2014 Mayo | 38 | 3 | 41 |
| 2014 Abril | 14 | 9 | 23 |
| 2014 Marzo | 22 | 6 | 28 |
| 2014 Febrero | 23 | 4 | 27 |
| 2014 Enero | 39 | 8 | 47 |
| 2013 Diciembre | 20 | 6 | 26 |
| 2013 Noviembre | 27 | 7 | 34 |
| 2013 Octubre | 19 | 5 | 24 |
| 2013 Septiembre | 17 | 4 | 21 |
| 2013 Agosto | 16 | 5 | 21 |
| 2013 Julio | 13 | 1 | 14 |
| 2012 Marzo | 517 | 0 | 517 |
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