La vulnerabilidad de las células ganglionares de la retina a los defectos mitocondriales

Solano Palacios, A.
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Y por otro lado&#44; podr&#237;amos otorgarle un papel preponderante a la disfunci&#243;n mitocondrial en procesos de degeneraci&#243;n de la retina y del nervio &#243;ptico debido al envejecimiento o a estados alterados de salud &#40;hipertensi&#243;n&#44; diabetes mellitus&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los defectos mitocondriales de origen hereditario pueden remitirse bien a alteraciones del ADN mitocondrial &#40;ADNmt&#44; de herencia exclusivamente materna&#41;&#44; bien a mutaciones de genes nucleares que codifican prote&#237;nas de localizaci&#243;n mitocondrial&#46; Mientras que las 13 prote&#237;nas codificadas por el ADNmt forman parte constitutiva de la cadena respiratoria y significan &#250;nicamente el 0&#44;1&#37;&#44; en el conjunto del proteoma mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; las prote&#237;nas mitocondriales de codificaci&#243;n nuclear y que est&#225;n asociadas a defectos oculares no forman parte activa de la cadena y su funci&#243;n tan solo comienza a ser desvelada&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En respuesta a los defectos del ADNmt&#44; son bien conocidas las manifestaciones de retinitis pigmentosa&#44; debida a mutaciones puntuales &#40;como en el caso de s&#237;ndrome de neuropat&#237;a&#44; ataxia y retinitis pigmentosa&#41;&#44; as&#237; como la oftalmoplej&#237;a externa progresiva&#44; debida a deleciones espor&#225;dicas del genoma &#40;es el caso del s&#237;ndrome de Kearns-Sayre&#41;&#44; y que tambi&#233;n pueden aparecer como repercusi&#243;n de mutaciones en genes nucleares como POLG y OPA1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Centr&#233;monos esta vez en la degeneraci&#243;n del nervio &#243;ptico&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas ganglionares de la retina &#40;CGR&#41; presentan una elevada demanda energ&#233;tica&#44; ya que la porci&#243;n inicial de sus axones&#44; es decir&#44; desde la cabeza del nervio &#243;ptico hasta la l&#225;mina cribosa&#44; se encuentra desmielinizada y por ello es particularmente &#171;rica&#187; en mitocondrias que proveen las cantidades necesarias de ATP imprescindibles para la transmisi&#243;n de las se&#241;ales visuales&#46; A partir de la l&#225;mina cribosa&#44; los axones&#44; recubiertos de mielina&#44; tienen una menor demanda energ&#233;tica gracias a los nodos de Ranvier que facilitan la transmisi&#243;n de las se&#241;ales &#40;depolarizaci&#243;n&#41;&#44; por lo que se requieren menos mitocondrias en estas regiones&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mitocondriopat&#237;as en las que se ha hallado evidencia de degeneraci&#243;n de las CGR son la neuropat&#237;a &#243;ptica hereditaria de Leber &#40;LHON&#41;&#44; la atrofia &#243;ptica autos&#243;mica dominante &#40;AOAD&#41; y el s&#237;ndrome de Mohr-Tranebjaerg &#40;MTS&#41;&#46; Estas etiolog&#237;as tienen su origen&#44; respectivamente&#44; en mutaciones del ADN mitocondrial&#44; en defectos de los genes de la familia OPA &#40;OPA1 y OPA3&#44; fundamentalmente&#41; y mutaciones del gen DDP1&#47;Tim8&#46; El caso de LHON es todo un referente&#44; debido a que esta enfermedad fue la primera en la que se describieron mutaciones patog&#233;nicas en el genoma mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Las mutaciones identificadas producen un cambio de amino&#225;cido en subunidades del complejo I de la cadena respiratoria&#46; Diversos estudios han establecido de forma inequ&#237;voca una disminuci&#243;n de la actividad de la NADH-deshidrogenasa &#40;alrededor del 40&#37;&#41;&#44; a la par que se observa una disminuci&#243;n en la producci&#243;n de ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En el caso de LHON&#44; parece razonable que tanto la generaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41; debido a un mal funcionamiento espec&#237;fico de complejo I por desacoplamiento&#44; junto con la ralentizaci&#243;n en la producci&#243;n de ATP&#44; sean la base de la apoptosis que sufrir&#237;an las CGR&#44; en determinadas condiciones de estr&#233;s&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neuropat&#237;a &#243;ptica de Leber se presenta de forma s&#250;bita con una p&#233;rdida aguda&#44; progresiva y bilateral de la vista hacia la segunda o tercera d&#233;cada de la vida&#44; con escotomas centrales o cecocentrales y afectando primordialmente a varones&#46; Las madres y portadores de la mutaci&#243;n de ADNmt no desarrollan la enfermedad necesariamente&#44; aunque si son estudiados pueden presentar s&#237;ntomas subcl&#237;nicos como el aumento en la capa de fibras nerviosas de la retina &#40;CFNR&#41;&#44; determinado por tomograf&#237;a de coherencia &#243;ptica&#46; El engrosamiento de la CFNR en la fase aguda de la enfermedad en los afectados es seguida por un adelgazamiento en la fase cr&#243;nica&#44; seguramente causada por degeneraci&#243;n axonal en el haz papilomacular&#44; lo que origina la atrofia temporal del nervio &#243;ptico en LHON&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las atrofias &#243;pticas dominantes por defectos en genes OPA&#44; la informaci&#243;n de la que disponemos en la actualidad se debe principalmente a estudios de casos de prote&#237;nas mutantes de OPA1 &#40;existen decenas de mutaciones descritas en este locus&#41;&#46; La expresi&#243;n de OPA1 es ubicua&#44; se sabe que colocaliza en la membrana interna mitocondrial y&#44; aunque se expresa fuertemente en las CGR&#44; no es m&#225;s abundante en estas c&#233;lulas que en otras de la retina&#46; La espectroscopia de resonancia magn&#233;tica de f&#243;sforo ha puesto al descubierto un defecto en la fosforilaci&#243;n oxidativa&#44; junto con una disminuci&#243;n en la producci&#243;n de ATP&#44; en c&#233;lulas musculares de pacientes con AOAD&#46; Las mediciones de consumo de ox&#237;geno en fibroblastos tambi&#233;n han puesto de relieve un desacoplamiento del sistema OxPhos acompa&#241;ado por una reducci&#243;n del potencial de membrana&#46; Sin embargo&#44; el mecanismo desacoplante es diferente al descrito en LHON&#58; en estas c&#233;lulas se observa un d&#233;ficit discreto del complejo IV &#40;alrededor del 25&#37;&#41;&#44; y existe una fuerte controversia en cuanto al d&#233;ficit energ&#233;tico que involucra la actividad de la ATPasa&#44; dependiendo del estudio realizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Es muy importante subrayar el hecho observado&#44; ratificado&#44; de penetrancia incompleta y de la enorme heterogeneidad en la presentaci&#243;n de la enfermedad aun en miembros de la misma familia&#46; Por lo tanto&#44; es indudable la influencia de otros factores gen&#233;ticos adem&#225;s de los ambientales en la aparici&#243;n y desarrollo de esta mitocondriopat&#237;a&#44; una hip&#243;tesis com&#250;n a cualquier enfermedad mitocondrial &#40;siendo la variabilidad fenot&#237;pica una constante&#44; y no la excepci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Esperemos que las herramientas tecnol&#243;gicas de secuenciaci&#243;n masiva &#40;tanto de genoma como de exoma&#41;&#44; permitan desvelar puntos claves en la g&#233;nesis de estas patolog&#237;as&#44; en su conjunto&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las atrofias &#243;pticas autos&#243;micas dominantes comienzan precozmente&#44; en las 2 primeras d&#233;cadas de la vida y de forma bilateral&#44; progresiva &#40;aunque mucho m&#225;s lentamente en comparaci&#243;n con la LHON&#41;&#44; con escotomas centrocecales&#44; cecales o paracentrales&#44; siendo los defectos paracentrales bitemporales bastante comunes&#46; Existe discromatopsia asociada&#46; En muchos casos&#44; se habla de AOAD &#171;plus&#187;&#44; ya que adem&#225;s de la ceguera pueden existir s&#237;ntomas extraoculares tan variados como sordera&#44; distrofia cortical&#44; ataxia&#44; neuropat&#237;a perif&#233;rica y otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En contraposici&#243;n a estas mitocondriopat&#237;as debidas a mutaciones en OPA&#44; la p&#233;rdida de visi&#243;n es el &#250;ltimo eslab&#243;n en la cadena de s&#237;ntomas que dan forma al MTS &#40;tambi&#233;n conocido como s&#237;ndrome de sordera y diston&#237;a ligado a cromosoma X&#41;&#44; una enfermedad ins&#243;lita aun dentro de las enfermedades raras&#44; con apenas una docena de familias cuyos casos se han publicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los pacientes padecen una sordera muy temprana&#44; a veces calificada de cong&#233;nita&#44; y solo hacia el final de la adolescencia o en la tercera d&#233;cada de la vida los hombres j&#243;venes portadores de mutaci&#243;n en el gen DDP1&#47;Tim8 empiezan a experimentar diston&#237;a y d&#233;ficit visual&#44; que puede llegar a significar una ceguera total&#46; Aun siendo mucho menos numerosos estos casos en comparaci&#243;n con aquellos de LHON o AOAD&#44; el estudio anatomopatol&#243;gico en MTS ha acertado a descubrir degeneraci&#243;n del nervio &#243;ptico&#44; y ha sugerido una desaparici&#243;n de las CGR en analog&#237;a a la muerte de las c&#233;lulas espirales ganglionares de la c&#243;clea&#44; causa probada de la sordera en el MTS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La degeneraci&#243;n del c&#243;rtex frontal &#40;causa de la diston&#237;a&#41; y del c&#243;rtex visual est&#225; demostrada en el MTS&#44; por lo que existen dudas razonables en cuanto a la sincronicidad espacial y temporal de p&#233;rdida de la visi&#243;n en esta enfermedad&#44; si bien los resultados de los electrorretinogramas realizados en algunos pacientes muestran un d&#233;ficit en la funci&#243;n de la retina que se sumar&#237;a&#44; en todo caso&#44; a la atrofia cortical existente&#46; Menos claro resulta aun el origen molecular de las disfunciones tisulares en el MTS&#58; a diferencia de LHON y AOAD&#44; en las que se puede invocar la alteraci&#243;n de la cadena respiratoria &#40;con o sin disminuci&#243;n en la producci&#243;n de ATP&#41; o generaci&#243;n de ROS&#44; en las c&#233;lulas de los pacientes no se ha encontrado ninguna desviaci&#243;n de estos par&#225;metros cuando se comparan con controles&#46; La prote&#237;na Tim8 es una chaperona transportadora del espacio intermembrana mitocondrial que forma parte de un peque&#241;o grupo de chaperonas de caracter&#237;sticas similares&#44; y a pesar de reconocerse cierto grado de afectaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en el importe de algunos sustratos cuando Tim8 resulta afectada&#44; queda por explicar la selectividad en la afectaci&#243;n del sistema nervioso central &#40;caso que se hace extensivo a LHON y AOAD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Seguramente la respuesta est&#225; ligada a la funcionalidad mitocondrial en su conjunto&#58; recordemos que las mitocondrias se agrupan en redes y&#44; dependiendo de la demanda energ&#233;tica y funcional de los tejidos&#44; obedecen con singular plasticidad &#40;mediante procesos de fusi&#243;n y fisi&#243;n de las membranas externa e interna&#41; a los cambios en el entorno&#46; El estudio m&#225;s reciente de caracterizaci&#243;n de Tim8 expone la tendencia a la &#171;rigidez&#187; &#40;elongamiento del entramado tubular de la red&#41; as&#237; como cambios en la morfolog&#237;a mitocondrial individual&#44; en fibroblastos de pacientes y al silenciar el gen en c&#233;lulas HeLa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De forma opuesta&#44; al sobreexpresar la prote&#237;na se induce la ruptura del ret&#237;culo mitocondrial incluso hasta el punto de observar las mitocondrias como corp&#250;sculos esf&#233;ricos &#40;un estado an&#243;malo&#41;&#46; Estos datos confirman la observaci&#243;n inicial de un papel para Tim8 como intermediario en la fragmentaci&#243;n de la redes y su implicaci&#243;n en la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En la misma l&#237;nea de estos resultados&#44; se sabe que las mutaciones m&#225;s &#171;agresivas&#187; de la AOAD impiden la formaci&#243;n de ret&#237;culos mitocondriales tubulares e inducen su fragmentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; no podemos dejar de mencionar el hecho de que en un subgrupo de pacientes con neuropat&#237;a de Charcot-Marie-Tooth &#40;tipo VI&#41;&#44; tambi&#233;n se registran atrofias &#243;pticas acompa&#241;ando la neuropat&#237;a perif&#233;rica predominante&#44; asociada al defecto de la prote&#237;na mitofusina 2 &#40;MFN2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Como su nombre indica&#44; esta prote&#237;na GTPasa de membrana externa regula eventos de fusi&#243;n entre los organelos y sus alteraciones presentan un abanico de fenotipos&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para clarificar la importancia de Tim8 en la formaci&#243;n de redes mitocondriales en determinadas zonas del sistema nervioso central&#44; se podr&#237;a profundizar en su perfil de expresi&#243;n diferencial tisular y&#44; por ejemplo&#44; caracterizar su presencia en las diferentes capas de c&#233;lulas de retina&#44; lo que tambi&#233;n nos permitir&#237;a discernir si se presenta alg&#250;n da&#241;o a los fotorreceptores por una alteraci&#243;n de Tim8&#44; o si la apoptosis es selectiva hacia las CGR&#46; A diferencia de las prote&#237;nas del complejo I afectadas por LHON&#44; de OPA1 y de MFN2&#44; que se expresan de forma ubicua&#44; y para las cuales los resultados de los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> son dif&#237;ciles de interpretar al introducir modificaciones en su integridad&#44; los aspectos m&#225;s sutiles que presenta la biolog&#237;a de Tim8 podr&#237;an ser utilizados como herramienta para comprender mejor la fisiolog&#237;a mitocondrial en determinadas c&#233;lulas nerviosas y su respuesta a est&#237;mulos apopt&#243;ticos&#46;</p></span>"
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