Genética y epidemiología de la aniridia congénita: actualización de buenas prácticas para el diagnóstico genético | Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología

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Se propone un algoritmo diagnóstico en función de la sospecha clínica y características del paciente (edad y antecedentes familiares). El objetivo principal es descartar mutaciones y/o deleciones que causen haploinsuficiencia de PAX6 en casos con sospecha de aniridia y con fenotipo clásico, además de un diagnóstico diferencial con otros genes, principalmente de disgenesia de segmento anterior, en casos de aniridia con presentaciones atípicas. Se prioriza el estudio de variaciones en el número de copia en el cromosoma 11p en casos esporádicos menores a 10 años y/o con presentación de síntomas extraoculares, característicos del síndrome de WAGR (tumor de Wilms, retraso del neurodesarrollo, anomalías genitourinarias), mediante distintas técnicas moleculares, o en su defecto citogenéticas. El cribado de mutaciones en PAX6 se priorizará en casos familiares o esporádicos mayores de 10 años por su mayor rendimiento. En este algoritmo incorporamos el uso de técnicas de NGS (paneles dirigidos a PAX6 y otros genes asociados a malformaciones oculares, exomas clínicos, exomas completos o genomas) para realizar ambos análisis, siempre teniendo en cuenta las limitaciones de sensibilidad de cada técnica en la valoración del test genético." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa aniridia congénita (MIM #106210) es una enfermedad panocular caracterizada por el desarrollo anómalo del iris y de la fóvea. En general, la aniridia presenta una alta variabilidad clínica con distintas manifestaciones en el segmento anterior y posterior del ojo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">1</a>. Los pacientes pueden manifestar fotofobia, nistagmo, estrabismo y un déficit visual que puede progresar a la ceguera legal. Aunque suele presentarse de forma aislada, la aniridia aparece en un tercio de los pacientes dentro un contexto sindrómico, siendo el síndrome de WAGR (MIM #194072) la forma más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">1</a>.La aniridia es una enfermedad monogénica con un patrón de herencia autosómico dominante que está causada mayoritariamente por mutaciones heterocigotas en el gen PAX6, un gen clave en la morfogénesis ocular. Los estudios moleculares en la aniridia son una herramienta diagnóstica imprescindible para la confirmación clínica, el manejo del paciente y el asesoramiento familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">2</a>. En los últimos años, los avances tecnológicos en el campo de la medicina genómica han contribuido a la descripción de nuevos mecanismos moleculares en la etiopatogenia de la aniridia que implican variantes en regiones no codificantes y la demostración de la existencia de mosaicismo en algunas familias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,4</a>. Actualmente usando nuevos abordajes para el estudio genético basados en técnicas de secuenciación masiva, se llegan a caracterizar genéticamente entre el 90-98% de los pacientes con aniridia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>.En este trabajo presentamos una actualización de los aspectos epidemiológicos y genéticos, así como del algoritmo diagnóstico para abordar el estudio molecular de la aniridia. El seguimiento de las recomendaciones recogidas en este trabajo permitirá conseguir un adecuado diagnóstico a los pacientes y a sus familiares, prestar un consejo genético de calidad y mejorar el manejo clínico de esta enfermedad.MetodologíaDurante la preparación de esta revisión, se realizó una búsqueda de las publicaciones en este tema que aparecen indexadas en Pubmed hasta el 30 de septiembre de 2020, utilizando las siguientes palabras clave: «congenital aniridia & genetics»; «PAX6 mutations», «congenital aniridia and genotype-phenotype correlation», o términos sinónimos, en los campos de título, resumen, o texto completo. Esta búsqueda no se restringió a ningún criterio temporal. Para determinar el número de nuevas mutaciones actualmente descritas en el gen PAX6, se consultaron: 1) la base de mutaciones Human PAX6 Mutation Database, cuya última actualización data del 4 de agosto de 2018 (<a href="http://lsdb.hgu.mrc.ac.uk/home.php?select_db=PAX6">http://lsdb.hgu.mrc.ac.uk/home.php?select_db=PAX6</a>); 2) la base de mutaciones HGMD Professional (versión 2020.3), consultada el 15 de septiembre de 2020 (<a href="https://my.qiagendigitalinsights.com/bbp/view/hgmd/pro/start.php">https://my.qiagendigitalinsights.com/bbp/view/hgmd/pro/start.php</a>), y 3) literatura reciente que describiera nuevas variantes no registradas en estas dos bases de datos.Aspectos epidemiológicos y clínicos de la aniridiaSe estima que la aniridia tiene una incidencia de entre 1:50.000-100.000 nacidos vivos en función de la población estudiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">1</a>. En la población española se ha descrito una incidencia mínima de 1:135.000-238.000 en el Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) utilizando una cohorte de recién nacidos entre 1980 y 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">6</a>, cifra seguramente infraestimada dadas las dificultades de diagnóstico de la aniridia al nacimiento. Según el último informe de ORPHANET de 2020 sobre la prevalencia de enfermedades raras en Europa, la aniridia aislada tendría una incidencia estimada de 1,31/100.000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">7</a>. Se desconoce la incidencia del síndrome de WAGR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>, aunque se estima que el riesgo de tumor de Wilms en la aniridia es del 6%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">8</a>.A pesar de que el término «aniridia» hace referencia a la ausencia de iris, el fenotipo iridiano puede variar desde una ausencia prácticamente total a la presencia de un iris completo con pequeñas alteraciones estructurales o anomalías pupilares, pasando por una hipoplasia variable o un alargamiento iridiano mimetizando a un coloboma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5,9</a>. Los pacientes pueden presentar también anomalías del segmento anterior a lo largo de su vida como: queratopatía por disfunción limbar, ojo seco, anomalía de Peters, glaucoma juvenil asociado a alteraciones en el ángulo camerular, cataratas, ectopia lentis o subluxación del cristalino. El 90-95% de los pacientes con aniridia presentan hipoplasia foveal variable, y con menor frecuencia, hipoplasia o coloboma del nervio óptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">9</a>.La aniridia congénita ocasionalmente se puede presentar acompañada de otras alteraciones sistémicas como una reducción olfativa, hipoacusia, alteraciones en el patrón del sueño y otras alteraciones endocrinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">1</a>, pero es necesario realizar estudios con cohortes mayores que permitan descartar un componente estocástico de los mismos. Hasta un tercio de los pacientes pueden presentar una forma sindrómica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">1</a>. Los pacientes con síndrome de WAGR (MIM #194072), acrónimo del tumor de Wilms, Aniridia, anomalías Genitourinarias y Retraso del desarrollo, presentan un riesgo entre el 42-70% de desarrollar un tumor renal infantil antes de los 10 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">8</a>. Menos frecuente es la variante que asocia la obesidad, denominada síndrome de WAGRO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>. Una hipoplasia severa iridiana puede aparecer en otros síndromes que cursan con disgenesia del segmento anterior como los síndromes de Axenfeld-Rieger (MIM #180500 y MIM #601499), de Peters (MIM #604229) y de Gillespie (MIM #206700), causados por genes distintos a PAX6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5,10</a>. Sin embargo, la presencia de manifestaciones extraoculares típicas de estos síndromes, como anomalías dentales, cardíacas, hipoacusia, piel umbilical redundante o ataxia cerebelosa, permite realizar un diagnóstico diferencial con una aniridia sindrómica.Etiopatogenia de la aniridiaLa aniridia está causada mayoritariamente por mutaciones en el gen Paired box-6(PAX6) que conducen a su haploinsuficiencia, es decir, a una disminución en la dosis génica que no permite mantener la función normal de este factor transcripcional. PAX6 presenta un papel fundamental en la embriogénesis ocular regulando la diferenciación espacio-temporal de los segmentos anterior y posterior del ojo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">11</a>. En humanos, PAX6 se expresa de forma temprana en la vesícula óptica y posteriormente, en la copa óptica donde contribuye a la formación de la retina neural y pigmentaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">11,12</a>. También se expresa en capas ectodérmicas contribuyendo a la diferenciación de las distintas estructuras del segmento anterior, incluyendo el cristalino y el epitelio corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">12</a>. En la etapa postnatal, su expresión queda restringida a algunas capas retinianas, cristalino, córnea, iris y cuerpo ciliar, donde PAX6 participaría en el mantenimiento de estas estructuras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">12</a>. Además, PAX6 ejerce un importante papel en la morfogénesis y posterior función del sistema nervioso central, sistema olfatorio y de los islotes pancreáticos. La desregulación en la expresión de PAX6 durante el desarrollo embrionario, tanto su haploinsuficiencia como su sobreexpresión, conduce a una gran variedad de anomalías oculares en distintos modelos animales y en humanos: hipoplasia de iris, retina y nervio óptico, microftalmia, microcórnea, cataratas, etc.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">11,12</a>.PAX6, con una extensión de 22kb, se localiza en la región 11p13.3 del cromosoma 11 adyacente al gen WT1, el cual está implicado en el desarrollo del tumor de Wilms (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>). PAX6 está formado por 14 exones (11 codificantes) que codifican una proteína con dos dominios de unión al ADN, un dominio pareado (PD) en el extremo N-terminal y un homeodominio (HD), además de un dominio rico en prolina-serina-treonina (PST) con función transactivadora situado en el extremo C-terminal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">11,12</a>. En humanos, se han descrito 3 promotores alternativos que regulan la expresión del gen de forma espacio-temporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">11,12</a> dando lugar a varias isoformas proteicas. Las más frecuentes son una isoforma canónica de 422 aminoácidos y una isoforma 5(a) de 436 aminoácidos por la inclusión de un exón alternativo (ex5a) que interrumpe al dominio pareado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">11</a>. El balance entre ambas isoformas se ve modificado a lo largo del desarrollo regulando las diferentes funciones que PAX6 ejerce durante la embriogénesis ocular y posnatalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">13</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>La activación transcripcional de PAX6 está altamente regulada a través de una compleja red de elementos reguladores que modulan su expresión génica de forma específica de tejido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">14,15</a>. Hasta la fecha se han identificado una treintena de estos elementos reguladores conservados evolutivamente que están localizados en los intrones de PAX6 y en regiones intergénicas situadas antes (upstream, en localización 5’) y después (downstream, en localización 3’) del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La mayoría se localizan en una región 3’ situada a unas 150Kb en los intrones 7-9 del gen contiguo ELP4, la cual fue identificada gracias al estudio de los puntos de rotura en pacientes con microdeleciones en el cromosoma 11p13 en los que la región codificante del gen PAX6 se mantenía intacta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">17</a>. Entre los elementos reguladores localizados en esta región destacan los elementos SIMO y E180 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) que regulan la expresión de PAX6 durante el desarrollo de distintas estructuras oculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,14,18</a>. La implicación directa de SIMO en aniridia fue confirmada por Bhatia et al., 2013 al identificar una mutación puntual en este elemento que afecta al sitio de unión con PAX6 y como consecuencia, causa su inhibición transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">18</a>. Estos hallazgos ponen en relieve la importancia de las regiones reguladoras en el desarrollo de aniridia.Espectro mutacional de la aniridiaLa aniridia clásica está causada, en aproximadamente entre un 70-80% de los casos, por mutaciones codificantes en PAX6 y por microdeleciones de tamaño variable en la región 11p13-14 entre el 20-25% restante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>. Hasta su última actualización en 2018, la base de datos Human PAX6 Mutation Database recoge 491 variantes distintas identificadas en este gen. Desde entonces, se han identificado unas 250 nuevas mutaciones descritas en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,4,19–30</a>, de las cuales únicamente 190 están recogidas en la base HGMD en el momento de esta revisión. Por lo tanto, hoy en día no existe un registro de mutaciones completamente actualizado que recoja el espectro mutacional completo en PAX6.El 85% de las mutaciones descritas se corresponden con variantes codificantes que crean un codón de parada prematuro (PTC): variantes sin sentido (nonsense) (40%), pequeñas inserciones o deleciones (30%) que alteran el marco de lectura (frameshift) y variantes de splicing, e.d. localizadas en los sitios de corte y empalme de los intrones y que afectan al procesamiento del ARN mensajero (ARNm) (15%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">16</a>. Todas estas variantes conducirían a la haploinsuficiencia de PAX6 por la degradación de ARNm portadores de PTC de forma mediada por el sistema nonsense mediated decay (NMD), un mecanismo celular de control que elimina los ARNm aberrantes. Excepto en los exones 13 y 14, se han identificado variantes PTC a lo largo de toda la secuencia codificante, destacando que el 40% están localizadas en los exones 5 y 6 que codifican el dominio proteico PD (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Cuatro mutaciones recurrentes representan el 21% del total de los pacientes registrados en la base mutacional de PAX6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>El 15% restante de las variantes descritas no originan un PTC, incluyendo mutaciones no sinónimas que conducen a un cambio de aminoácido (missense) y variantes de pérdida del codón de terminación (stop loss). La mayoría de las mutaciones no sinónimas se localizan en residuos altamente conservados del dominio PD, y el cambio aminoacídico altera la polaridad y/o la estructura proteica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">16,31</a>. Diversos trabajos centrados en el estudio in vitro de las consecuencias funcionales de variantes no sinónimas confirman que reducen la unión al ADN y la función transactivadora de PAX6 sobre genes diana, conduciendo a una pérdida de función<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">21,32</a>. Otras darían lugar a proteínas anómalas que actúan con un efecto dominante negativo interfiriendo con la función normal de PAX6 o incluso ganancias de función por la activación de otros genes diana diferentes a los regulados por la proteína PAX6 silvestre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">21,32</a>.En los últimos años se ha descrito la implicación de variantes en regiones reguladoras y no codificantes del gen PAX6 en la aniridia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,20,28</a>. La mayoría se localizan en sitios de splicing de los exones 2 y 3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), que forman parte de la región no codificante del gen situada a 5’ del codón de inicio de la traducción (5’UTR, del inglés untranslated region). Además, se han identificado variantes en regiones intrónicas profundas (deep-intronic) y variantes sinónimas en las que se predice la creación de splicing alternativos mediante la creación de sitios de splicing no canónicos y/o la inclusión de nuevos seudoexones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,20,33</a>. El estudio in vitro de estas variantes no codificantes mediante la estrategia de «minigenes», que utiliza vectores artificiales de splicing que incluyen uno o varios exones de un gen, separados por secuencias intrónicas, así como sitios funcionales de splicing necesarios para su expresión, está siendo clave para confirmar su patogenicidad mediada por desregulación de los patrones normales de splicing de PAX6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,28,33</a>. Además, se han identificado variantes génicas en los elementos reguladores que podrían alterar la expresión transcripcional de PAX6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,18</a>.Por otro lado, hasta el 25% de los casos de aniridia están causados por variantes estructurales, e.d. inserciones, deleciones o duplicaciones de segmentos de ADN, tal como reflejan estudios realizados en distintas cohortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5,16,33–35</a>. Las más frecuentes son microdeleciones de tamaño variable en la región 11p13-14 que pueden afectar al gen PAX6 o únicamente a sus elementos reguladores situados a 3’, así además pueden abarcar un número variable de genes contiguos a PAX6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,16,36</a>. Estas deleciones de genes contiguos incluyen al menos a WT1 en pacientes con síndrome de WAGR y, además, al gen BDFN asociado a obesidad en el síndrome de WAGRO, localizados a una distancia de unos 700Kb y 4,2Mb de PAX6, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,5,37</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La inclusión en estas deleciones de los genes PRGG4 y LMO2 podría modular la aparición de discapacidad intelectual o aumentar el riesgo a desarrollar tumor de Wilms<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">24,38</a>. Sin embargo, se desconoce la participación en el fenotipo de los más de 40 genes que podrían estar incluidos en estas deleciones. Con menor frecuencia pueden existir otras variantes estructurales como translocaciones, inversiones o duplicaciones del cromosoma 11p13 involucrando PAX6 o sus elementos reguladores (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>) y que se han asociado a anomalías oculares y sistémicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">39,40</a>.Correlaciones genotipo-fenotipoLas variantes en PAX6 conducen a distintas presentaciones clínicas en función de la naturaleza de la mutación y de su localización en el gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">16</a>. Existe una gran variabilidad fenotípica inter- e intrafamiliar en los pacientes portadores de PTC, por lo que no existen claras correlaciones genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">9,16,41</a>. Sin embargo, se suele aceptar que las mutaciones que conducen a la ganancia o pérdida de un PTC se asocian a un fenotipo de aniridia clásica con hipoplasia iridiana y macular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>). En un estudio reciente en una cohorte de 46 pacientes, se apunta a posibles correlaciones entre el tipo de variante y la queratopatía asociada a la aniridia, con una mayor severidad y una presentación más temprana en portadores de deleciones completas del gen y, por el contrario, formas más leves y no progresivas asociada a mutaciones no sinónimas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">23,42</a>. Por el contrario, no se observó esta asociación en una cohorte de 126 pacientes estudiada por Vasilyeva et al., aunque sí describen que los portadores de deleciones que afectan a los elementos reguladores de PAX6 presentan fenotipos más leves de hipoplasia foveal y queratopatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">22</a>. Por lo tanto, sería necesario estudiar grandes cohortes de pacientes con evaluaciones clínicas más homogéneas que permitan confirmar o descartar estas observaciones.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Por otro lado, es difícil predecir el fenotipo asociado a las mutaciones no sinónimas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">16,41</a>. Estas se identifican en pacientes tanto con formas leves con manifestación parcial del espectro fenotípico (hipoplasia aisladas de iris, fóvea o nervio óptico)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">9,27,31,43</a>, como con formas severas de aniridia clásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">22</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>). Además, pueden asociarse a fenotipos aislados o sindrómicos de microftalmia colobomatosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,21,31,43</a>. Un reciente estudio describe que presentaciones severas de microftalmia sindrómica asociadas a PAX6 aparecen en portadores de mutaciones no sinónimas que alteran la interacción del dominio PD de PAX6 con el factor de transcripción SOX2, cuyas mutaciones conducen a un fenotipo muy similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">21</a>.Diagnóstico genético en la aniridiaLos estudios genéticos en aniridia permiten confirmar la sospecha clínica, realizar diagnóstico diferencial en casos con clínica dudosa, conocer el riesgo de desarrollar tumor de Wilms en casos esporádicos de recién nacidos o en la primera infancia con diagnóstico de aniridia, proporcionar asesoramiento genético, establecer la evolución y pronóstico en la medida de lo posible, en función del tipo de mutación y abrir la posibilidad de realizar diagnóstico genético prenatal y/o preimplantacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,2,44</a>. Las recomendaciones y consideraciones previas a la realización de un estudio genético en aniridia y síndrome WAGR se pueden consultar en 2 guías para el estudio genético de la aniridia y del síndrome WAGR publicadas anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2,45</a>. El diagnóstico genético de la aniridia debe incluir un estudio dirigido del gen PAX6 para cribar los distintos tipos de variantes en función de la herencia y edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2,44</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Diagnóstico genético de microdeleciones asociadas a WAGR/WAGRO en casos esporádicosAnte casos de aniridia esporádica en menores de 9 años sin antecedentes de enfermedad ocular en los progenitores, es prioritario realizar un estudio genético que permita descartar microdeleciones en 11p13 que impliquen al gen WT1, con el fin de conocer la predisposición a desarrollar tumor de Wilms<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2,44,45</a> (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs. 2 y 4</a>). Para ello, existen distintos abordajes moleculares y citogenéticos, destacando la técnica de Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) por su rapidez y bajo coste. Existen diseños comerciales de MLPA que analizan microdeleciones y otras variantes estructurales en PAX6, sus regiones reguladoras, WT1 y otros genes localizados en 11p13-14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,2</a>. Sin embargo, esta aproximación no permite acotar ni el tamaño ni los puntos de rotura exactos de las deleciones. Para ello, recomendamos los arrays de hibridación genómica comparada (aCGH), tanto comerciales como los diseñados específicamente para analizar el locus WAGR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2,34</a>, enriquecidos con un mayor número de sondas en esta región lo que permite acotar el tamaño con mayor precisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">34</a>. En general, estas técnicas moleculares permiten detectar microdeleciones entre el 15-25% de los pacientes, principalmente en casos esporádicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5,22,33</a>. No obstante, no pueden detectar inversiones, translocaciones o reordenamientos equilibrados, por lo que su uso no invalida la utilidad de las técnicas citogenéticas clásicas, como el cariotipo de alta resolución y la FISH en pacientes no caracterizados genéticamente tras el uso de técnicas moleculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,2,39</a>.Diagnóstico molecular de variantes puntuales en la secuencia de PAX6En casos familiares y casos esporádicos no portadores de microdeleciones en 11p13-14, debe priorizarse el estudio de mutaciones puntuales en la secuencia codificante de PAX6, e.d. los exones 4-14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">2,44</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La técnica más utilizada hasta la fecha es la secuenciación Sanger con un rendimiento de detección entre el 50-90% en función de la cohorte en estudio y las regiones de PAX6 analizadas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">1,22,25,30,33,44,46,47</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>La reciente implementación de técnicas de secuenciación de nueva generación (Next Generation Sequecing [NGS]) permite analizar una gran cantidad de regiones de ADN en paralelo y con ello, realizar estudios con mayor coste-efectividad y rapidez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a>. Hoy en día, estas técnicas de NGS representan en nuestro laboratorio el primer abordaje para el estudio de la aniridia y enfermedades relacionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,4,33</a>. El uso de diseños personalizados («panel de aniridia») permite secuenciar el locus completo de PAX6, incluyendo exones, UTR, intrones y regiones reguladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">3</a>, con lo que se alcanza un rendimiento diagnóstico entre el 85-95%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">3,5,33</a>, mayor que el obtenido utilizando aproximaciones comerciales basadas en la secuenciación de exoma clínico. Por otro lado, la disminución del coste de la secuenciación NGS y la mejora de los análisis bioinformáticos posibilita que en algunos laboratorios, se esté secuenciando en pacientes con aniridia el exoma completo (Whole Exome Sequencing [WES])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">26,28</a> e incluso el genoma completo (Whole Genome Sequencing [WGS])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">48</a>. Esta última aproximación cubre regiones no codificantes y tiene una mayor sensibilidad para detectar variaciones estructurales. En función del diseño y el análisis bioinformático realizado, estas aproximaciones de NGS podrían detectar de manera simultánea variantes puntuales y estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">3</a>, lo que permitirá en un futuro cercano abordar el estudio de la aniridia con un único test genético.Diagnóstico diferencialA pesar del carácter congénito de la aniridia, la obtención de un diagnóstico clínico precoz puede verse dificultado por la elevada variabilidad en sus manifestaciones clínicas tempranas y su alto grado de solapamiento con otras enfermedades oculares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>). En el caso de bebés con fotofobia, nistagmo y sospecha de baja visión, en los que resulta difícil realizar una valoración oftalmológica, los estudios genéticos permiten realizar un diagnóstico diferencial con otras enfermedades con clínica solapante: coloboma iridiano, albinismo ocular, hipoplasia foveal, cataratas congénitas, esclerocórnea congénita y en especial, con disgenesias del segmento anterior que pueden asociar hipoplasias iridianas severas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">5,10</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>).Algunos pacientes con fenotipo leve de aniridia o aniridia-like no portadores de mutaciones en el gen PAX6 pueden presentar variantes en genes de iridodisgenesias tanto asociados a formas dominantes (FOXC1, PITX2 y COL4A1)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">10,36</a>, como a recesivas (CYP1B1 y CPAMD8)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">10,49</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>). En pacientes con aplasia circumpupilar del iris, se deben descartar mutaciones dominantes y recesivas en el gen ITPR1 responsable del síndrome de Gillespie, caracterizado por ataxia cerebelar no progresiva y discapacidad intelectual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">5</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>). El uso de paneles génicos que contienen estos genes y otros implicados en enfermedades solapantes de malformaciones oculares nos ha permitido identificar nuevas mutaciones y/o variantes estructurales y describir una nueva asociación fenotípica con el gen de cataratas CRYAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">33,49,50</a>. Por todo ello, recomendamos realizar diagnóstico diferencial utilizando paneles extendidos de aniridia en casos con fenotipos atípicos y en especial, en aquellos casos sin mutaciones en PAX6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">33</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).Herencia y asesoramiento genético en la aniridiaLa aniridia clásica se transmite con un patrón de herencia autosómica dominante, e.d. solo un alelo debe estar alterado para que se ponga de manifiesto el problema ocular. Suele existir segregación familiar con varias generaciones de afectos en dos tercios de los casos. El riesgo de transmisión de un afectado a su descendencia independiente del sexo será del 50% (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).Un tercio de los casos son esporádicos debido a la aparición de una variante de novo que suele estar ausente en los progenitores no afectados, pero es altamente recomendable confirmarlo mediante un estudio de segregación. A pesar de que el riesgo de repetición es muy bajo tras el nacimiento de un caso esporádico, no se puede descartar completamente la posibilidad de mosaicismo germinal en alguno de los progenitores para una mutación aparentemente de novo. Recientemente, hemos descrito por primera vez la presencia de mosaicismo parental en varias familias con mutaciones en PAX6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">4,27,33</a>. Ante la sospecha de un mosaicismo somático o gonosomal en una familia, el análisis cuantitativo de la mutación utilizando técnicas de PCR digital en tejidos de distinto origen embrionario puede ser útil para calcular el riesgo de recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>. Por otra parte, ante un caso de novo, de cara a las futuras gestaciones se establece un riesgo de recurrencia pequeño pero real, por lo que se recomienda seguimiento prenatal, de ser factible mediante diagnóstico prenatal no invasivo (DPNI).En el caso de portadores de microdeleciones 11p13-14, estas suelen estar asociadas a eventos de novo en el cromosoma paterno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">35</a>, pero sigue siendo recomendable realizar un cariotipo que descarte reordenamientos equilibrados en 11p13.Diagnóstico prenatal y preimplantacionalLa identificación de la causa genética en un paciente con aniridia abre la posibilidad de realizar estudios prenatales y preimplantacionales en la familia para evitar la transmisión de una mutación familiar o en el caso de mutaciones aparentemente de novo, de un eventual mosaico germinal. Para ello, es necesario realizar un adecuado consejo genético donde se valoren las opciones más adecuadas en función del tipo de mutación, situación reproductiva, edad de los progenitores y de la factibilidad técnica para detectar la variante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">2</a>. El diagnóstico prenatal se suele realizar con aproximaciones invasivas a partir de biopsia de vellosidad corial o amniocentesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">44</a>. Actualmente, existe la posibilidad de realizar DPNI mediante el estudio del ADN fetal en sangre materna, indicado para mutaciones de novo o heredadas por vía paterna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">2</a>.Perspectivas futurasA pesar de los grandes avances en el conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos de la aniridia, existen aún muchas cuestiones por resolver en relación con las correlaciones genotipo-fenotipo y con la gran variabilidad fenotípica causada por mutaciones similares en el gen PAX6. Dada la complejidad en la regulación transcripcional de PAX6 y su participación en múltiples redes morfogénicas espacio-temporal durante el desarrollo ocular, se desconoce la influencia de los elementos reguladores o de genes moduladores de la expresión génica que podrían contribuir en parte a la expresividad variable en la aniridia. El mosaicismo somático podría explicar también algunos casos de variabilidad fenotípica intrafamiliar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">4</a>. A medida que mejore la sensibilidad técnica para detectar alelos de baja frecuencia, esperamos que el estudio del mosaicismo pueda integrarse en el futuro en el diagnóstico genético de la aniridia y así, ofrecer un mejor asesoramiento genético en casos con mutaciones de novo. Otro aspecto para tener en cuenta es la caracterización de los casos sin mutaciones en PAX6. El uso de nuevas tecnologías de WGS y el de otros abordajes permitirá estudiar las regiones reguladoras del gen PAX6 y de otros genes, además de desenmascarar nuevos casos de mosaicos somáticos que hayan podido pasar desapercibidos debido a las limitaciones actuales en las técnicas de secuenciación.FinanciaciónEste trabajo ha sido financiado con fondos procedentes del Instituto de Salud Carlos III, parcialmente financiados por Fondos Europeos para el desarrollo Regional (PI17/01164, PI20/00851, PI17/1659, Miguel Servet CPII17_00006, FI18_00123, CIBERER CB06/07/0036), por la Comunidad de Madrid (RareGenomics B2017/BMD3721, EJD-2018-PRE_BMD-9453), la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER) y la ONCE (P12-18, P20).Conflicto de interesesLos autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1613038" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1442238" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1613039" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1442239" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Metodología" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Aspectos epidemiológicos y clínicos de la aniridia" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Etiopatogenia de la aniridia" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Espectro mutacional de la aniridia" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Correlaciones genotipo-fenotipo" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Diagnóstico genético en la aniridia" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Diagnóstico genético de microdeleciones asociadas a WAGR/WAGRO en casos esporádicos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Diagnóstico molecular de variantes puntuales en la secuencia de PAX6" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Diagnóstico diferencial" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Herencia y asesoramiento genético en la aniridia" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Diagnóstico prenatal y preimplantacional" ] ] ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Perspectivas futuras" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Financiación" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "xack568948" "titulo" => "Agradecimientos" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-10-07" "fechaAceptado" => "2021-02-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1442238" "palabras" => array:6 [ 0 => "Aniridia" 1 => "Síndrome de WAGR" 2 => "PAX6" 3 => "Diagnóstico genético" 4 => "Secuenciación masiva" 5 => "NGS" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1442239" "palabras" => array:5 [ 0 => "Aniridia" 1 => "WAGR syndrome" 2 => "PAX6" 3 => "Genetic testing" 4 => "Next-generation sequencing" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La aniridia es una enfermedad panocular caracterizada por hipoplasia iridiana, habitualmente acompañada de otras manifestaciones oculares, con gran variabilidad y solapamiento clínico con otras anomalías del segmento anterior y posterior. Esta revisión se centra en las características genéticas de esta enfermedad autosómica dominante causada por mutaciones en el gen PAX6. El espectro mutacional es muy amplio, con más de 700 mutaciones descritas hasta la fecha, siendo las mutaciones que causan un codón de parada prematuro, las más frecuentes. Los recientes avances en las técnicas de secuenciación masiva (NGS) han aumentado el rendimiento diagnóstico en la aniridia, y han contribuido a dilucidar nuevos mecanismos que conducen a la haploinsuficiencia de PAX6. En esta revisión, actualizamos los protocolos de diagnóstico genético incluyendo estas nuevas técnicas de NGS para realizar estudios con mayor coste-efectividad y rapidez. Su uso abre la posibilidad de estudiar simultáneamente las variaciones puntuales y estructurales tanto en PAX6 como en otros genes de diagnóstico diferencial con otras enfermedades solapantes. Algunos pacientes con fenotipos atípicos pueden presentar mutaciones en FOXC1 y PITX2, genes asociados a un amplio espectro de disgenesias del segmento anterior, o en ITPR1, responsable de una forma distintiva de aplasia circumpapilar del iris presente en el síndrome de Gillespie, entre otros. Dado que la aniridia se puede presentar asociada a formas sindrómicas, como el síndrome de WAGR causado por deleciones contiguas de PAX6 y WT1, los estudios genéticos son cruciales para realizar un correcto diagnóstico y manejo clínico de los pacientes, además de permitir diagnósticos prenatales y preimplantacionales en las familias." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Aniridia is a panocular disease characterized by iris hypoplasia, accompanied by other ocular manifestations, with a high clinical variability and overlapping with different abnormalities of the anterior and posterior segment. This review focuses on the genetic features of this autosomal dominant pathology, which is caused by the haploinsufficiency of the PAX6 gene. Mutations causing premature stop codons are the most frequent among the wider mutational spectrum of PAX6, with more than 600 different mutations identified so far. Recent advances in next-generation sequencing (NGS) have increased the diagnostic yield in aniridia and contributed to elucidate new etiopathogenic mechanisms leading to PAX6 haploinsufficiency. Here, we also update good practices and recommendations to improve genetic testing and clinical management of aniridia using more cost-effective NGS analysis. Those new approaches also allow studying simultaneously both structural variants and point-mutations in PAX6 as well as other genes for differential diagnosis, simultaneously. Some patients with atypical phenotypes might present mutations in FOXC1 and PITX2, both genes causing a wide spectrum of anterior segment dysgenesis, or in ITPR1, which is responsible for a distinctive form of circumpupillary iris aplasia present in Gillespie syndrome, or other mutations in minor genes. Since aniridia can also associate extraocular anomalies, as it occurs in carriers of PAX6 and WT1 microdeletions leading to WAGR syndrome, genetic studies are crucial to assure a correct diagnosis and clinical management, besides allowing prenatal and preimplantational genetic testing in families." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2116 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 307378 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación del locus de PAX6 en la región cromosómica 11p13, gen PAX6 y sus elementos reguladores. A) Se representa la región reguladora situada aguas abajo a PAX6 (DDR, del inglés downstream regulatory region), situada en los intrones del gen vecino ELP4, con los principales elementos reguladores que han sido implicados en aniridia, SIMO y E180B (en rojo). Además, se representan los puntos de rotura de las deleciones en 11p13 detectadas previamente que ha permitido determinar la región crítica para la regulación transcripcional de PAX6. Las líneas azules y rojas discontinuas indican la región de 244Kb, definida por Ansari et al., y luego acotada a 18Kb por Plaisancié et al. B) Se representa el gen y la proteína PAX6. En la parte superior, se representa la estructura exónica con los 14 exones del gen PAX6, incluyendo regiones no codificantes (en gris) y las diferentes regiones codificantes, en donde los colores indican el dominio proteico codificado, y los promotores (P0, P1 y Pα). En la parte inferior de la imagen, se representa la estructura y los diferentes dominios funcionales de las 2 principales isoformas proteicas, la forma canónica y la isoforma 5a de 422 y 436 aminoácidos, respectivamente. HD: homeodominio; PD: dominio pareado; PST: región rica en prolina/serina/treonina." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 776 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 124104 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación esquemática de las regiones cromosómicas implicadas en la aniridia y el síndrome de WAGR/WAGRO en el locus 11p15.1-13. Se representa la localización de los 3 principales genes implicados, WT1, PAX6 y BDNF y las regiones críticas de las deleciones 11p asociadas al síndrome de WAGR, aniridia aislada y al síndrome de WAGRO." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 666 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 134526 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación de la localización de mutaciones puntuales en la estructura génica y proteica de PAX6. Se representa el recuento de las variantes descritas en PAX6, por exones, en la base de datos PAX6 Mutation Database, hasta su última actualización en 2018, así como las variantes más representadas, incluyendo 4 mutaciones recurrentes en los exones 8, 9, 10 y 11. En gris se indican las regiones no codificantes (5’ y 3’ UTR, del inglés untranslated region); en rosa, amarillo y verde, los exones que codifican los principales dominios funcionales de PAX6, pareado (PD), homeodominio (HD) y el dominio rico en prolina-serina-treonina (PST), respectivamente." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1534 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 420169 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagrama de flujo del diagnóstico genético de la aniridia propuesto de diagnóstico genético en aniridia. Se propone un algoritmo diagnóstico en función de la sospecha clínica y características del paciente (edad y antecedentes familiares). El objetivo principal es descartar mutaciones y/o deleciones que causen haploinsuficiencia de PAX6 en casos con sospecha de aniridia y con fenotipo clásico, además de un diagnóstico diferencial con otros genes, principalmente de disgenesia de segmento anterior, en casos de aniridia con presentaciones atípicas. Se prioriza el estudio de variaciones en el número de copia en el cromosoma 11p en casos esporádicos menores a 10 años y/o con presentación de síntomas extraoculares, característicos del síndrome de WAGR (tumor de Wilms, retraso del neurodesarrollo, anomalías genitourinarias), mediante distintas técnicas moleculares, o en su defecto citogenéticas. El cribado de mutaciones en PAX6 se priorizará en casos familiares o esporádicos mayores de 10 años por su mayor rendimiento. En este algoritmo incorporamos el uso de técnicas de NGS (paneles dirigidos a PAX6 y otros genes asociados a malformaciones oculares, exomas clínicos, exomas completos o genomas) para realizar ambos análisis, siempre teniendo en cuenta las limitaciones de sensibilidad de cada técnica en la valoración del test genético." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AAR: anomalía de Axelfeld-Rieger; AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; HF: hipoplasia foveal; HI: hipoplasia de iris; XL: Ligado al cromosoma X (X-linked)." 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\t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AAR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otros fenotipos oculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipos extra-oculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aniridia clásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aniridia congénita \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PAX63’cis- reguladores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Queratopatía, anomalía de Peters, glaucoma, cataratas, ectopia lentis, fotofobia, nistagmo, déficit visual, estrabismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Raros: reducción olfativa, hipoacusia, alteraciones endocrinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome WAGR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PAX6+WT1(deleciones) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De novo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Referidos en aniridia clásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor de Wilms (45-70%): retraso del neurodesarrollo, autismo, malformaciones genitourinarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de WAGRO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PAX6+WT1+BDNF(deleciones) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De novo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Referidos en aniridia clásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor de Wilms: retraso del neurodesarrollo, malformaciones genitourinarias, obesidad e hiperfagia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aniridia-like \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome Axenfeld-Rieger \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FOXC1, PITX2, COL4A1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anomalía de Peters, glaucoma, cataratas, corectopia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cardiomiopatía, hipoplasia maxilar, piel umbilical redundante, hipoacusia. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CYP1B1, CPAMD8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Gillespie \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ITPR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AR o AD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">x \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aplasia circumpupilar del iris, midriasis congénita, bandas iridolenticulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ataxia cerebelosa no progresiva, discapacidad intelectual, hipotonía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Coloboma de irisMicroftalmia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PAX6 (mutacionesno sinónimas)Otros genes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ADAD, AR, XL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fenotipo variable: microftalmia, coloboma de iris, microcórnea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Variable: formas sindrómicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2750546.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación fenotipo-genotipo de formas de aniridia y diagnóstico diferencial con otras formas oculares" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N.° de pacientes (familias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Población \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipos estudiados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Técnica de estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rendimiento diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bobilev et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">46</a>, 2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">81 (66) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EE. UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aniridia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sanger+aCGH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">92% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ansari et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">36</a>, 2016 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No descrito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aniridia (31)Gillespie (11)PAX6 negativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">aCGH (PAX6, FOXC1, PITX2)Sanger (FOXC1, PITX2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vasilyeva et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">47</a>, 2017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">117 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rusia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AniridiaWAGR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sanger+MLPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Souzeau et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">19</a>, 2018 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 (18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Australasia y Sureste Asiático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AniridiaWAGR/O \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sanger+MLPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plaisancié et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">3</a>, 2018 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FranciaEspaña \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AniridiaAniridia-likePAX6 negativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NGS (locus completo)aCGH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40% (solo en regiones no codificantes) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lagali et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">23</a>, 2020 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alemania \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aniridia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sanger+MLPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cross et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">25</a>, 2020 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">434 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reino Unido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aniridia (256)Sospecha aniridia (114)Otros (33)Sin información (31) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sanger+MLPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">58% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">You et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">29</a>, 2020 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95 (65) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">China \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AniridiaWAGR/O \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sanger+MLPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pedersen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">30</a>, 2020 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Noruega \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aniridia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sanger+MLPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tarilonte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">33</a>, 2020 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">España \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AniridiaAniridia-like \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sanger+NGS (locus completo+panel genes)aCGH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">88% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2750545.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cohortes de pacientes con aniridia en distintas poblaciones" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:50 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Aniridia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M. 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Revisión

Genética y epidemiología de la aniridia congénita: actualización de buenas prácticas para el diagnóstico genético

Genetics and epidemiology of aniridia: Updated guidelines for genetic study

F. Blanco-Kellya,b,d, M. Tarilontea,b, M. Villamarc,d, A. Damiána,b, A. Tamayoa,b, M.A. Moreno-Pelayoc,d, C. Ayusoa,b,d, M. Cortóna,b,d,

Autor para correspondencia

mcorton@fjd.es

Autor para correspondencia.

a Departamento de Genética, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España

b Área de Genética & Genómica, Instituto de Investigación Sanitaria - Fundación Jiménez Díaz - Universidad Autónoma de Madrid (IIS-FJD, UAM), Madrid, España

c Servicio de Genética, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España

d Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ISCIII, Madrid, España

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causada mayoritariamente por mutaciones heterocigotas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6&#44;</span> un gen clave en la morfog&#233;nesis ocular&#46; Los estudios moleculares en la aniridia son una herramienta diagn&#243;stica imprescindible para la confirmaci&#243;n cl&#237;nica&#44; el manejo del paciente y el asesoramiento familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los avances tecnol&#243;gicos en el campo de la medicina gen&#243;mica han contribuido a la descripci&#243;n de nuevos mecanismos moleculares en la etiopatogenia de la aniridia que implican variantes en regiones no codificantes y la demostraci&#243;n de la existencia de mosaicismo en algunas familias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Actualmente usando nuevos abordajes para el estudio gen&#233;tico basados en t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva&#44; se llegan a caracterizar gen&#233;ticamente entre el 90-98&#37; de los pacientes con aniridia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo presentamos una actualizaci&#243;n de los aspectos epidemiol&#243;gicos y gen&#233;ticos&#44; as&#237; como del algoritmo diagn&#243;stico para abordar el estudio molecular de la aniridia&#46; El seguimiento de las recomendaciones recogidas en este trabajo permitir&#225; conseguir un adecuado diagn&#243;stico a los pacientes y a sus familiares&#44; prestar un consejo gen&#233;tico de calidad y mejorar el manejo cl&#237;nico de esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la preparaci&#243;n de esta revisi&#243;n&#44; se realiz&#243; una b&#250;squeda de las publicaciones en este tema que aparecen indexadas en Pubmed hasta el 30 de septiembre de 2020&#44; utilizando las siguientes palabras clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;congenital aniridia &#38; genetics&#187;&#59; &#171;PAX6 mutations&#187;&#44; &#171;congenital aniridia and genotype-phenotype correlation&#187;&#44;</span> o t&#233;rminos sin&#243;nimos&#44; en los campos de t&#237;tulo&#44; resumen&#44; o texto completo&#46; Esta b&#250;squeda no se restringi&#243; a ning&#250;n criterio temporal&#46; Para determinar el n&#250;mero de nuevas mutaciones actualmente descritas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#44; se consultaron&#58; 1&#41; la base de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">Human PAX6 Mutation Database</span>&#44; cuya &#250;ltima actualizaci&#243;n data del 4 de agosto de 2018 &#40;<a href="http://lsdb.hgu.mrc.ac.uk/home.php?select_db=PAX6">http&#58;&#47;&#47;lsdb&#46;hgu&#46;mrc&#46;ac&#46;uk&#47;home&#46;php&#63;select&#95;db&#61;PAX6</a>&#41;&#59; 2&#41; la base de mutaciones HGMD <span class="elsevierStyleItalic">Professional</span> &#40;versi&#243;n 2020&#46;3&#41;&#44; consultada el 15 de septiembre de 2020 &#40;<a href="https://my.qiagendigitalinsights.com/bbp/view/hgmd/pro/start.php">https&#58;&#47;&#47;my&#46;qiagendigitalinsights&#46;com&#47;bbp&#47;view&#47;hgmd&#47;pro&#47;start&#46;php</a>&#41;&#44; y 3&#41; literatura reciente que describiera nuevas variantes no registradas en estas dos bases de datos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Aspectos epidemiol&#243;gicos y cl&#237;nicos de la aniridia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que la aniridia tiene una incidencia de entre 1&#58;50&#46;000-100&#46;000 nacidos vivos en funci&#243;n de la poblaci&#243;n estudiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En la poblaci&#243;n espa&#241;ola se ha descrito una incidencia m&#237;nima de 1&#58;135&#46;000-238&#46;000 en el Estudio Colaborativo Espan&#771;ol de Malformaciones Cong&#233;nitas &#40;ECEMC&#41; utilizando una cohorte de reci&#233;n nacidos entre 1980 y 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; cifra seguramente infraestimada dadas las dificultades de diagn&#243;stico de la aniridia al nacimiento&#46; Seg&#250;n el &#250;ltimo informe de ORPHANET de 2020 sobre la prevalencia de enfermedades raras en Europa&#44; la aniridia aislada tendr&#237;a una incidencia estimada de 1&#44;31&#47;100&#46;000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se desconoce la incidencia del s&#237;ndrome de WAGR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; aunque se estima que el riesgo de tumor de Wilms en la aniridia es del 6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el t&#233;rmino &#171;aniridia&#187; hace referencia a la ausencia de iris&#44; el fenotipo iridiano puede variar desde una ausencia pr&#225;cticamente total a la presencia de un iris completo con peque&#241;as alteraciones estructurales o anomal&#237;as pupilares&#44; pasando por una hipoplasia variable o un alargamiento iridiano mimetizando a un coloboma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9</span></a>&#46; Los pacientes pueden presentar tambi&#233;n anomal&#237;as del segmento anterior a lo largo de su vida como&#58; queratopat&#237;a por disfunci&#243;n limbar&#44; ojo seco&#44; anomal&#237;a de Peters&#44; glaucoma juvenil asociado a alteraciones en el &#225;ngulo camerular&#44; cataratas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ectopia lentis</span> o subluxaci&#243;n del cristalino&#46; El 90-95&#37; de los pacientes con aniridia presentan hipoplasia foveal variable&#44; y con menor frecuencia&#44; hipoplasia o coloboma del nervio &#243;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aniridia cong&#233;nita ocasionalmente se puede presentar acompa&#241;ada de otras alteraciones sist&#233;micas como una reducci&#243;n olfativa&#44; hipoacusia&#44; alteraciones en el patr&#243;n del sue&#241;o y otras alteraciones endocrinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; pero es necesario realizar estudios con cohortes mayores que permitan descartar un componente estoc&#225;stico de los mismos&#46; Hasta un tercio de los pacientes pueden presentar una forma sindr&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los pacientes con s&#237;ndrome de WAGR &#40;MIM &#35;194072&#41;&#44; acr&#243;nimo del tumor de <span class="elsevierStyleBold">W</span>ilms&#44; <span class="elsevierStyleBold">A</span>niridia&#44; anomal&#237;as <span class="elsevierStyleBold">G</span>enitourinarias y <span class="elsevierStyleBold">R</span>etraso del desarrollo&#44; presentan un riesgo entre el 42-70&#37; de desarrollar un tumor renal infantil antes de los 10 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Menos frecuente es la variante que asocia la obesidad&#44; denominada s&#237;ndrome de WAGRO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Una hipoplasia severa iridiana puede aparecer en otros s&#237;ndromes que cursan con disgenesia del segmento anterior como los s&#237;ndromes de Axenfeld-Rieger &#40;MIM &#35;180500 y MIM &#35;601499&#41;&#44; de Peters &#40;MIM &#35;604229&#41; y de Gillespie &#40;MIM &#35;206700&#41;&#44; causados por genes distintos a <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la presencia de manifestaciones extraoculares t&#237;picas de estos s&#237;ndromes&#44; como anomal&#237;as dentales&#44; card&#237;acas&#44; hipoacusia&#44; piel umbilical redundante o ataxia cerebelosa&#44; permite realizar un diagn&#243;stico diferencial con una aniridia sindr&#243;mica&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Etiopatogenia de la aniridia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aniridia est&#225; causada mayoritariamente por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">Paired box-6</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;PAX6&#41;</span> que conducen a su haploinsuficiencia&#44; es decir&#44; a una disminuci&#243;n en la dosis g&#233;nica que no permite mantener la funci&#243;n normal de este factor transcripcional<span class="elsevierStyleItalic">&#46; PAX6</span> presenta un papel fundamental en la embriog&#233;nesis ocular regulando la diferenciaci&#243;n espacio-temporal de los segmentos anterior y posterior del ojo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En humanos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> se expresa de forma temprana en la ves&#237;cula &#243;ptica y posteriormente&#44; en la copa &#243;ptica donde contribuye a la formaci&#243;n de la retina neural y pigmentaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Tambi&#233;n se expresa en capas ectod&#233;rmicas contribuyendo a la diferenciaci&#243;n de las distintas estructuras del segmento anterior&#44; incluyendo el cristalino y el epitelio corneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En la etapa postnatal&#44; su expresi&#243;n queda restringida a algunas capas retinianas&#44; cristalino&#44; c&#243;rnea&#44; iris y cuerpo ciliar&#44; donde <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> participar&#237;a en el mantenimiento de estas estructuras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> ejerce un importante papel en la morfog&#233;nesis y posterior funci&#243;n del sistema nervioso central&#44; sistema olfatorio y de los islotes pancre&#225;ticos&#46; La desregulaci&#243;n en la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> durante el desarrollo embrionario<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> tanto su haploinsuficiencia como su sobreexpresi&#243;n&#44; conduce a una gran variedad de anomal&#237;as oculares en distintos modelos animales y en humanos&#58; hipoplasia de iris&#44; retina y nervio &#243;ptico&#44; microftalmia&#44; microc&#243;rnea&#44; cataratas&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#44; con una extensi&#243;n de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb&#44; se localiza en la regi&#243;n 11p13&#46;3 del cromosoma 11 adyacente al gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>&#44; el cual est&#225; implicado en el desarrollo del tumor de Wilms &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46; <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> est&#225; formado por 14 exones &#40;11 codificantes&#41; que codifican una prote&#237;na con dos dominios de uni&#243;n al ADN&#44; un dominio pareado &#40;PD&#41; en el extremo N-terminal y un homeodominio &#40;HD&#41;&#44; adem&#225;s de un dominio rico en prolina-serina-treonina &#40;PST&#41; con funci&#243;n transactivadora situado en el extremo C-terminal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; En humanos&#44; se han descrito 3 promotores alternativos que regulan la expresi&#243;n del gen de forma espacio-temporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> dando lugar a varias isoformas proteicas&#46; Las m&#225;s frecuentes son una isoforma can&#243;nica de 422 amino&#225;cidos y una isoforma 5&#40;a&#41; de 436 amino&#225;cidos por la inclusi&#243;n de un ex&#243;n alternativo &#40;ex5a&#41; que interrumpe al dominio pareado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; El balance entre ambas isoformas se ve modificado a lo largo del desarrollo regulando las diferentes funciones que <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> ejerce durante la embriog&#233;nesis ocular y posnatalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n transcripcional de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> est&#225; altamente regulada a trav&#233;s de una compleja red de elementos reguladores que modulan su expresi&#243;n g&#233;nica de forma espec&#237;fica de tejido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Hasta la fecha se han identificado una treintena de estos elementos reguladores conservados evolutivamente que est&#225;n localizados en los intrones de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> y en regiones interg&#233;nicas situadas antes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">upstream</span>&#44; en localizaci&#243;n 5&#8217;&#41; y despu&#233;s &#40;<span class="elsevierStyleItalic">downstream</span>&#44; en localizaci&#243;n 3&#8217;&#41; del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La mayor&#237;a se localizan en una regi&#243;n 3&#8217; situada a unas 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kb en los intrones 7-9 del gen contiguo <span class="elsevierStyleItalic">ELP4</span>&#44; la cual fue identificada gracias al estudio de los puntos de rotura en pacientes con microdeleciones en el cromosoma 11p13 en los que la regi&#243;n codificante del gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> se manten&#237;a intacta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Entre los elementos reguladores localizados en esta regi&#243;n destacan los elementos SIMO y E180 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; que regulan la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> durante el desarrollo de distintas estructuras oculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;18</span></a>&#46; La implicaci&#243;n directa de SIMO en aniridia fue confirmada por Bhatia et al&#46;&#44; 2013 al identificar una mutaci&#243;n puntual en este elemento que afecta al sitio de uni&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> y como consecuencia&#44; causa su inhibici&#243;n transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Estos hallazgos ponen en relieve la importancia de las regiones reguladoras en el desarrollo de aniridia&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Espectro mutacional de la aniridia</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aniridia cl&#225;sica est&#225; causada&#44; en aproximadamente entre un 70-80&#37; de los casos&#44; por mutaciones codificantes en <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> y por microdeleciones de tama&#241;o variable en la regi&#243;n 11p13-14 entre el 20-25&#37; restante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Hasta su &#250;ltima actualizaci&#243;n en 2018&#44; la base de datos <span class="elsevierStyleItalic">Human PAX6 Mutation Database</span> recoge 491 variantes distintas identificadas en este gen&#46; Desde entonces&#44; se han identificado unas 250 nuevas mutaciones descritas en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;19&#8211;30</span></a>&#44; de las cuales &#250;nicamente 190 est&#225;n recogidas en la base HGMD en el momento de esta revisi&#243;n&#46; Por lo tanto&#44; hoy en d&#237;a no existe un registro de mutaciones completamente actualizado que recoja el espectro mutacional completo en <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 85&#37; de las mutaciones descritas se corresponden con variantes codificantes que crean un cod&#243;n de parada prematuro &#40;PTC&#41;&#58; variantes sin sentido <span class="elsevierStyleItalic">&#40;nonsense&#41;</span> &#40;40&#37;&#41;&#44; peque&#241;as inserciones o deleciones &#40;30&#37;&#41; que alteran el marco de lectura <span class="elsevierStyleItalic">&#40;frameshift&#41;</span> y variantes de <span class="elsevierStyleItalic">splicing&#44;</span> e&#46;d&#46; localizadas en los sitios de corte y empalme de los intrones y que afectan al procesamiento del ARN mensajero &#40;ARNm&#41; &#40;15&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Todas estas variantes conducir&#237;an a la haploinsuficiencia de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> por la degradaci&#243;n de ARNm portadores de PTC de forma mediada por el sistema <span class="elsevierStyleItalic">nonsense mediated decay</span> &#40;NMD&#41;&#44; un mecanismo celular de control que elimina los ARNm aberrantes&#46; Excepto en los exones 13 y 14&#44; se han identificado variantes PTC a lo largo de toda la secuencia codificante&#44; destacando que el 40&#37; est&#225;n localizadas en los exones 5 y 6 que codifican el dominio proteico PD &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Cuatro mutaciones recurrentes representan el 21&#37; del total de los pacientes registrados en la base mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 15&#37; restante de las variantes descritas no originan un PTC&#44; incluyendo mutaciones no sin&#243;nimas que conducen a un cambio de amino&#225;cido <span class="elsevierStyleItalic">&#40;missense&#41;</span> y variantes de p&#233;rdida del cod&#243;n de terminaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;stop loss&#41;&#46;</span> La mayor&#237;a de las mutaciones no sin&#243;nimas se localizan en residuos altamente conservados del dominio PD&#44; y el cambio aminoac&#237;dico altera la polaridad y&#47;o la estructura proteica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;31</span></a>&#46; Diversos trabajos centrados en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de las consecuencias funcionales de variantes no sin&#243;nimas confirman que reducen la uni&#243;n al ADN y la funci&#243;n transactivadora de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> sobre genes diana&#44; conduciendo a una p&#233;rdida de funci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;32</span></a>&#46; Otras dar&#237;an lugar a prote&#237;nas an&#243;malas que act&#250;an con un efecto dominante negativo interfiriendo con la funci&#243;n normal de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> o incluso ganancias de funci&#243;n por la activaci&#243;n de otros genes diana diferentes a los regulados por la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> silvestre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha descrito la implicaci&#243;n de variantes en regiones reguladoras y no codificantes del gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> en la aniridia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;20&#44;28</span></a>&#46; La mayor&#237;a se localizan en sitios de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> de los exones 2 y 3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; que forman parte de la regi&#243;n no codificante del gen situada a 5&#8217; del cod&#243;n de inicio de la traducci&#243;n &#40;5&#8217;UTR&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">untranslated region</span>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se han identificado variantes en regiones intr&#243;nicas profundas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;deep-intronic&#41;</span> y variantes sin&#243;nimas en las que se predice la creaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> alternativos mediante la creaci&#243;n de sitios de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> no can&#243;nicos y&#47;o la inclusi&#243;n de nuevos seudoexones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;20&#44;33</span></a>&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de estas variantes no codificantes mediante la estrategia de &#171;minigenes&#187;&#44; que utiliza vectores artificiales de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> que incluyen uno o varios exones de un gen&#44; separados por secuencias intr&#243;nicas&#44; as&#237; como sitios funcionales de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> necesarios para su expresi&#243;n&#44; est&#225; siendo clave para confirmar su patogenicidad mediada por desregulaci&#243;n de los patrones normales de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;28&#44;33</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han identificado variantes g&#233;nicas en los elementos reguladores que podr&#237;an alterar la expresi&#243;n transcripcional de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; hasta el 25&#37; de los casos de aniridia est&#225;n causados por variantes estructurales&#44; e&#46;d&#46; inserciones&#44; deleciones o duplicaciones de segmentos de ADN&#44; tal como reflejan estudios realizados en distintas cohortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;16&#44;33&#8211;35</span></a>&#46; Las m&#225;s frecuentes son microdeleciones de tama&#241;o variable en la regi&#243;n 11p13-14 que pueden afectar al gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> o &#250;nicamente a sus elementos reguladores situados a 3&#8217;&#44; as&#237; adem&#225;s pueden abarcar un n&#250;mero variable de genes contiguos a <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;16&#44;36</span></a>&#46; Estas deleciones de genes contiguos incluyen al menos a <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> en pacientes con s&#237;ndrome de WAGR y&#44; adem&#225;s&#44; al gen <span class="elsevierStyleItalic">BDFN</span> asociado a obesidad en el s&#237;ndrome de WAGRO&#44; localizados a una distancia de unos 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kb y 4&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mb de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5&#44;37</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La inclusi&#243;n en estas deleciones de los genes <span class="elsevierStyleItalic">PRGG4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">LMO2</span> podr&#237;a modular la aparici&#243;n de discapacidad intelectual o aumentar el riesgo a desarrollar tumor de Wilms<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;38</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se desconoce la participaci&#243;n en el fenotipo de los m&#225;s de 40 genes que podr&#237;an estar incluidos en estas deleciones&#46; Con menor frecuencia pueden existir otras variantes estructurales como translocaciones&#44; inversiones o duplicaciones del cromosoma 11p13 involucrando <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> o sus elementos reguladores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41; y que se han asociado a anomal&#237;as oculares y sist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Correlaciones genotipo-fenotipo</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variantes en <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> conducen a distintas presentaciones cl&#237;nicas en funci&#243;n de la naturaleza de la mutaci&#243;n y de su localizaci&#243;n en el gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Existe una gran variabilidad fenot&#237;pica inter- e intrafamiliar en los pacientes portadores de PTC&#44; por lo que no existen claras correlaciones genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;16&#44;41</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se suele aceptar que las mutaciones que conducen a la ganancia o p&#233;rdida de un PTC se asocian a un fenotipo de aniridia cl&#225;sica con hipoplasia iridiana y macular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>&#41;&#46; En un estudio reciente en una cohorte de 46 pacientes&#44; se apunta a posibles correlaciones entre el tipo de variante y la queratopat&#237;a asociada a la aniridia&#44; con una mayor severidad y una presentaci&#243;n m&#225;s temprana en portadores de deleciones completas del gen y&#44; por el contrario&#44; formas m&#225;s leves y no progresivas asociada a mutaciones no sin&#243;nimas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;42</span></a>&#46; Por el contrario&#44; no se observ&#243; esta asociaci&#243;n en una cohorte de 126 pacientes estudiada por Vasilyeva et al&#46;&#44; aunque s&#237; describen que los portadores de deleciones que afectan a los elementos reguladores de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> presentan fenotipos m&#225;s leves de hipoplasia foveal y queratopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; ser&#237;a necesario estudiar grandes cohortes de pacientes con evaluaciones cl&#237;nicas m&#225;s homog&#233;neas que permitan confirmar o descartar estas observaciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; es dif&#237;cil predecir el fenotipo asociado a las mutaciones no sin&#243;nimas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;41</span></a>&#46; Estas se identifican en pacientes tanto con formas leves con manifestaci&#243;n parcial del espectro fenot&#237;pico &#40;hipoplasia aisladas de iris&#44; f&#243;vea o nervio &#243;ptico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;27&#44;31&#44;43</span></a>&#44; como con formas severas de aniridia cl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; pueden asociarse a fenotipos aislados o sindr&#243;micos de microftalmia colobomatosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;21&#44;31&#44;43</span></a>&#46; Un reciente estudio describe que presentaciones severas de microftalmia sindr&#243;mica asociadas a <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> aparecen en portadores de mutaciones no sin&#243;nimas que alteran la interacci&#243;n del dominio PD de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> con el factor de transcripci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">SOX2</span>&#44; cuyas mutaciones conducen a un fenotipo muy similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Diagn&#243;stico gen&#233;tico en la aniridia</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios gen&#233;ticos en aniridia permiten confirmar la sospecha cl&#237;nica&#44; realizar diagn&#243;stico diferencial en casos con cl&#237;nica dudosa&#44; conocer el riesgo de desarrollar tumor de Wilms en casos espor&#225;dicos de reci&#233;n nacidos o en la primera infancia con diagn&#243;stico de aniridia&#44; proporcionar asesoramiento gen&#233;tico&#44; establecer la evoluci&#243;n y pron&#243;stico en la medida de lo posible&#44; en funci&#243;n del tipo de mutaci&#243;n y abrir la posibilidad de realizar diagn&#243;stico gen&#233;tico prenatal y&#47;o preimplantacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;44</span></a>&#46; Las recomendaciones y consideraciones previas a la realizaci&#243;n de un estudio gen&#233;tico en aniridia y s&#237;ndrome WAGR se pueden consultar en 2 gu&#237;as para el estudio gen&#233;tico de la aniridia y del s&#237;ndrome WAGR publicadas anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;45</span></a>&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico de la aniridia debe incluir un estudio dirigido del gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> para cribar los distintos tipos de variantes en funci&#243;n de la herencia y edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;44</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Diagn&#243;stico gen&#233;tico de microdeleciones asociadas a WAGR&#47;WAGRO en casos espor&#225;dicos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante casos de aniridia espor&#225;dica en menores de 9 a&#241;os sin antecedentes de enfermedad ocular en los progenitores&#44; es prioritario realizar un estudio gen&#233;tico que permita descartar microdeleciones en 11p13 que impliquen al gen <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>&#44; con el fin de conocer la predisposici&#243;n a desarrollar tumor de Wilms<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;44&#44;45</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs&#46; 2 y 4</a>&#41;&#46; Para ello&#44; existen distintos abordajes moleculares y citogen&#233;ticos&#44; destacando la t&#233;cnica de <span class="elsevierStyleItalic">Multiplex ligation-dependent probe amplification</span> &#40;MLPA&#41; por su rapidez y bajo coste&#46; Existen dise&#241;os comerciales de MLPA que analizan microdeleciones y otras variantes estructurales en <span class="elsevierStyleItalic">PAX6&#44;</span> sus regiones reguladoras&#44; <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span> y otros genes localizados en 11p13-14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta aproximaci&#243;n no permite acotar ni el tama&#241;o ni los puntos de rotura exactos de las deleciones&#46; Para ello&#44; recomendamos los <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;aCGH&#41;&#44; tanto comerciales como los dise&#241;ados espec&#237;ficamente para analizar el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> WAGR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;34</span></a>&#44; enriquecidos con un mayor n&#250;mero de sondas en esta regi&#243;n lo que permite acotar el tama&#241;o con mayor precisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En general&#44; estas t&#233;cnicas moleculares permiten detectar microdeleciones entre el 15-25&#37; de los pacientes&#44; principalmente en casos espor&#225;dicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;22&#44;33</span></a>&#46; No obstante&#44; no pueden detectar inversiones&#44; translocaciones o reordenamientos equilibrados&#44; por lo que su uso no invalida la utilidad de las t&#233;cnicas citogen&#233;ticas cl&#225;sicas&#44; como el cariotipo de alta resoluci&#243;n y la FISH en pacientes no caracterizados gen&#233;ticamente tras el uso de t&#233;cnicas moleculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Diagn&#243;stico molecular de variantes puntuales en la secuencia de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span></span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos familiares y casos espor&#225;dicos no portadores de microdeleciones en 11p13-14&#44; debe priorizarse el estudio de mutaciones puntuales en la secuencia codificante de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#44; e&#46;d&#46; los exones 4-14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;44</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La t&#233;cnica m&#225;s utilizada hasta la fecha es la secuenciaci&#243;n Sanger con un rendimiento de detecci&#243;n entre el 50-90&#37; en funci&#243;n de la cohorte en estudio y las regiones de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> analizadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;22&#44;25&#44;30&#44;33&#44;44&#44;46&#44;47</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reciente implementaci&#243;n de t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n de nueva generaci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Next Generation Sequecing</span> &#91;NGS&#93;&#41; permite analizar una gran cantidad de regiones de ADN en paralelo y con ello&#44; realizar estudios con mayor coste-efectividad y rapidez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Hoy en d&#237;a&#44; estas t&#233;cnicas de NGS representan en nuestro laboratorio el primer abordaje para el estudio de la aniridia y enfermedades relacionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;33</span></a>&#46; El uso de dise&#241;os personalizados &#40;&#171;panel de aniridia&#187;&#41; permite secuenciar el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> completo de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#44; incluyendo exones&#44; UTR&#44; intrones y regiones reguladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; con lo que se alcanza un rendimiento diagn&#243;stico entre el 85-95&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;33</span></a>&#44; mayor que el obtenido utilizando aproximaciones comerciales basadas en la secuenciaci&#243;n de exoma cl&#237;nico&#46; Por otro lado&#44; la disminuci&#243;n del coste de la secuenciaci&#243;n NGS y la mejora de los an&#225;lisis bioinform&#225;ticos posibilita que en algunos laboratorios&#44; se est&#233; secuenciando en pacientes con aniridia el exoma completo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Whole Exome Sequencing</span> &#91;WES&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;28</span></a> e incluso el genoma completo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Whole Genome Sequencing</span> &#91;WGS&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Esta &#250;ltima aproximaci&#243;n cubre regiones no codificantes y tiene una mayor sensibilidad para detectar variaciones estructurales&#46; En funci&#243;n del dise&#241;o y el an&#225;lisis bioinform&#225;tico realizado&#44; estas aproximaciones de NGS podr&#237;an detectar de manera simult&#225;nea variantes puntuales y estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; lo que permitir&#225; en un futuro cercano abordar el estudio de la aniridia con un &#250;nico test gen&#233;tico&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del car&#225;cter cong&#233;nito de la aniridia&#44; la obtenci&#243;n de un diagn&#243;stico cl&#237;nico precoz puede verse dificultado por la elevada variabilidad en sus manifestaciones cl&#237;nicas tempranas y su alto grado de solapamiento con otras enfermedades oculares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>&#41;&#46; En el caso de beb&#233;s con fotofobia&#44; nistagmo y sospecha de baja visi&#243;n&#44; en los que resulta dif&#237;cil realizar una valoraci&#243;n oftalmol&#243;gica&#44; los estudios gen&#233;ticos permiten realizar un diagn&#243;stico diferencial con otras enfermedades con cl&#237;nica solapante&#58; coloboma iridiano&#44; albinismo ocular&#44; hipoplasia foveal&#44; cataratas cong&#233;nitas&#44; escleroc&#243;rnea cong&#233;nita y en especial&#44; con disgenesias del segmento anterior que pueden asociar hipoplasias iridianas severas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos pacientes con fenotipo leve de aniridia o aniridia<span class="elsevierStyleItalic">-like</span> no portadores de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> pueden presentar variantes en genes de iridodisgenesias tanto asociados a formas dominantes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">FOXC1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PITX2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A1</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;36</span></a>&#44; como a recesivas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">CYP1B1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CPAMD8</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;49</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>&#41;&#46; En pacientes con aplasia circumpupilar del iris&#44; se deben descartar mutaciones dominantes y recesivas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ITPR1</span> responsable del s&#237;ndrome de Gillespie&#44; caracterizado por ataxia cerebelar no progresiva y discapacidad intelectual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 1</a>&#41;&#46; El uso de paneles g&#233;nicos que contienen estos genes y otros implicados en enfermedades solapantes de malformaciones oculares nos ha permitido identificar nuevas mutaciones y&#47;o variantes estructurales y describir una nueva asociaci&#243;n fenot&#237;pica con el gen de cataratas <span class="elsevierStyleItalic">CRYAA</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;49&#44;50</span></a>&#46; Por todo ello&#44; recomendamos realizar diagn&#243;stico diferencial utilizando paneles extendidos de aniridia en casos con fenotipos at&#237;picos y en especial&#44; en aquellos casos sin mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Herencia y asesoramiento gen&#233;tico en la aniridia</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aniridia cl&#225;sica se transmite con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante&#44; e&#46;d&#46; solo un alelo debe estar alterado para que se ponga de manifiesto el problema ocular&#46; Suele existir segregaci&#243;n familiar con varias generaciones de afectos en dos tercios de los casos&#46; El riesgo de transmisi&#243;n de un afectado a su descendencia independiente del sexo ser&#225; del 50&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un tercio de los casos son espor&#225;dicos debido a la aparici&#243;n de una variante <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> que suele estar ausente en los progenitores no afectados&#44; pero es altamente recomendable confirmarlo mediante un estudio de segregaci&#243;n&#46; A pesar de que el riesgo de repetici&#243;n es muy bajo tras el nacimiento de un caso espor&#225;dico&#44; no se puede descartar completamente la posibilidad de mosaicismo germinal en alguno de los progenitores para una mutaci&#243;n aparentemente <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; Recientemente&#44; hemos descrito por primera vez la presencia de mosaicismo parental en varias familias con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;27&#44;33</span></a>&#46; Ante la sospecha de un mosaicismo som&#225;tico o gonosomal en una familia&#44; el an&#225;lisis cuantitativo de la mutaci&#243;n utilizando t&#233;cnicas de PCR digital en tejidos de distinto origen embrionario puede ser &#250;til para calcular el riesgo de recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por otra parte&#44; ante un caso <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; de cara a las futuras gestaciones se establece un riesgo de recurrencia peque&#241;o pero real&#44; por lo que se recomienda seguimiento prenatal&#44; de ser factible mediante diagn&#243;stico prenatal no invasivo &#40;DPNI&#41;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de portadores de microdeleciones 11p13-14&#44; estas suelen estar asociadas a eventos <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el cromosoma paterno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; pero sigue siendo recomendable realizar un cariotipo que descarte reordenamientos equilibrados en 11p13&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Diagn&#243;stico prenatal y preimplantacional</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de la causa gen&#233;tica en un paciente con aniridia abre la posibilidad de realizar estudios prenatales y preimplantacionales en la familia para evitar la transmisi&#243;n de una mutaci&#243;n familiar o en el caso de mutaciones aparentemente <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; de un eventual mosaico germinal&#46; Para ello&#44; es necesario realizar un adecuado consejo gen&#233;tico donde se valoren las opciones m&#225;s adecuadas en funci&#243;n del tipo de mutaci&#243;n&#44; situaci&#243;n reproductiva&#44; edad de los progenitores y de la factibilidad t&#233;cnica para detectar la variante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El diagn&#243;stico prenatal se suele realizar con aproximaciones invasivas a partir de biopsia de vellosidad corial o amniocentesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Actualmente&#44; existe la posibilidad de realizar DPNI mediante el estudio del ADN fetal en sangre materna&#44; indicado para mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o heredadas por v&#237;a paterna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Perspectivas futuras</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los grandes avances en el conocimiento de los mecanismos etiopatog&#233;nicos de la aniridia&#44; existen a&#250;n muchas cuestiones por resolver en relaci&#243;n con las correlaciones genotipo-fenotipo y con la gran variabilidad fenot&#237;pica causada por mutaciones similares en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#46; Dada la complejidad en la regulaci&#243;n transcripcional de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> y su participaci&#243;n en m&#250;ltiples redes morfog&#233;nicas espacio-temporal durante el desarrollo ocular&#44; se desconoce la influencia de los elementos reguladores o de genes moduladores de la expresi&#243;n g&#233;nica que podr&#237;an contribuir en parte a la expresividad variable en la aniridia&#46; El mosaicismo som&#225;tico podr&#237;a explicar tambi&#233;n algunos casos de variabilidad fenot&#237;pica intrafamiliar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; A medida que mejore la sensibilidad t&#233;cnica para detectar alelos de baja frecuencia&#44; esperamos que el estudio del mosaicismo pueda integrarse en el futuro en el diagn&#243;stico gen&#233;tico de la aniridia y as&#237;&#44; ofrecer un mejor asesoramiento gen&#233;tico en casos con mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; Otro aspecto para tener en cuenta es la caracterizaci&#243;n de los casos sin mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#46; El uso de nuevas tecnolog&#237;as de WGS y el de otros abordajes permitir&#225; estudiar las regiones reguladoras del gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> y de otros genes&#44; adem&#225;s de desenmascarar nuevos casos de mosaicos som&#225;ticos que hayan podido pasar desapercibidos debido a las limitaciones actuales en las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiaci&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado con fondos procedentes del Instituto de Salud Carlos III&#44; parcialmente financiados por Fondos Europeos para el desarrollo Regional &#40;PI17&#47;01164&#44; PI20&#47;00851&#44; PI17&#47;1659&#44; Miguel Servet CPII17&#95;00006&#44; FI18&#95;00123&#44; CIBERER CB06&#47;07&#47;0036&#41;&#44; por la Comunidad de Madrid &#40;RareGenomics B2017&#47;BMD3721&#44; EJD-2018-PRE&#95;BMD-9453&#41;&#44; la Federaci&#243;n Espa&#241;ola de Enfermedades Raras &#40;FEDER&#41; y la ONCE &#40;P12-18&#44; P20&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no existe ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La aniridia es una enfermedad panocular caracterizada por hipoplasia iridiana&#44; habitualmente acompa&#241;ada de otras manifestaciones oculares&#44; con gran variabilidad y solapamiento cl&#237;nico con otras anomal&#237;as del segmento anterior y posterior&#46; Esta revisi&#243;n se centra en las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas de esta enfermedad autos&#243;mica dominante causada por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#46; El espectro mutacional es muy amplio&#44; con m&#225;s de 700 mutaciones descritas hasta la fecha&#44; siendo las mutaciones que causan un cod&#243;n de parada prematuro&#44; las m&#225;s frecuentes&#46; Los recientes avances en las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva &#40;NGS&#41; han aumentado el rendimiento diagn&#243;stico en la aniridia&#44; y han contribuido a dilucidar nuevos mecanismos que conducen a la haploinsuficiencia de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span>&#46; En esta revisi&#243;n&#44; actualizamos los protocolos de diagn&#243;stico gen&#233;tico incluyendo estas nuevas t&#233;cnicas de NGS para realizar estudios con mayor coste-efectividad y rapidez&#46; Su uso abre la posibilidad de estudiar simult&#225;neamente las variaciones puntuales y estructurales tanto en <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> como en otros genes de diagn&#243;stico diferencial con otras enfermedades solapantes&#46; Algunos pacientes con fenotipos at&#237;picos pueden presentar mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FOXC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PITX2</span>&#44; genes asociados a un amplio espectro de disgenesias del segmento anterior&#44; o en <span class="elsevierStyleItalic">ITPR1</span>&#44; responsable de una forma distintiva de aplasia circumpapilar del iris presente en el s&#237;ndrome de Gillespie&#44; entre otros&#46; Dado que la aniridia se puede presentar asociada a formas sindr&#243;micas&#44; como el s&#237;ndrome de WAGR causado por deleciones contiguas de <span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> y <span class="elsevierStyleItalic">WT1</span>&#44; los estudios gen&#233;ticos son cruciales para realizar un correcto diagn&#243;stico y manejo cl&#237;nico de los pacientes&#44; adem&#225;s de permitir diagn&#243;sticos prenatales y preimplantacionales en las familias&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clasificaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Herencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otros fenotipos oculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipos extra-oculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aniridia cl&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aniridia cong&#233;nita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><span class="elsevierStyleItalic">3&#8217;cis- reguladores</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Queratopat&#237;a&#44; anomal&#237;a de Peters&#44; glaucoma&#44; cataratas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ectopia lentis</span>&#44; fotofobia&#44; nistagmo&#44; d&#233;ficit visual&#44; estrabismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Raros&#58; reducci&#243;n olfativa&#44; hipoacusia&#44; alteraciones endocrinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome WAGR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">WT1</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;deleciones&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">De novo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Referidos en aniridia cl&#225;sica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor de Wilms &#40;45-70&#37;&#41;&#58; retraso del neurodesarrollo&#44; autismo&#44; malformaciones genitourinarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de WAGRO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">WT1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">BDNF</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;deleciones&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">De novo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Referidos en aniridia cl&#225;sica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor de Wilms&#58; retraso del neurodesarrollo&#44; malformaciones genitourinarias&#44; obesidad e hiperfagia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aniridia-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome Axenfeld-Rieger&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FOXC1&#44; PITX2&#44; COL4A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anomal&#237;a de Peters&#44; glaucoma&#44; cataratas&#44; corectopia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cardiomiopat&#237;a&#44; hipoplasia maxilar&#44; piel umbilical redundante&#44; hipoacusia&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CYP1B1&#44; CPAMD8</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Gillespie&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ITPR</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">AR o AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">x&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aplasia circumpupilar del iris&#44; midriasis cong&#233;nita&#44; bandas iridolenticulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ataxia cerebelosa no progresiva&#44; discapacidad intelectual&#44; hipoton&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Coloboma de irisMicroftalmia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> &#40;mutacionesno sin&#243;nimas&#41;Otros genes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fenotipo variable&#58; microftalmia&#44; coloboma de iris&#44; microc&#243;rnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Variable&#58; formas sindr&#243;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; de pacientes &#40;familias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipos estudiados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T&#233;cnica de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rendimiento diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bobilev et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">81 &#40;66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EE&#46; UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aniridia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sanger<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aCGH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">92&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ansari et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; 2016&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No descrito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aniridia &#40;31&#41;Gillespie &#40;11&#41;<span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> negativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">aCGH <span class="elsevierStyleItalic">&#40;PAX6&#44; FOXC1&#44; PITX2&#41;</span>Sanger <span class="elsevierStyleItalic">&#40;FOXC1&#44; PITX2&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasilyeva et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; 2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">117&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rusia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AniridiaWAGR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sanger<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MLPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">97&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Souzeau et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; 2018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29 &#40;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Australasia y Sureste Asi&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AniridiaWAGR&#47;O&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sanger<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MLPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Plaisanci&#233; et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; 2018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FranciaEspa&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AniridiaAniridia-<span class="elsevierStyleItalic">like</span><span class="elsevierStyleItalic">PAX6</span> negativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NGS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">locus</span> completo&#41;aCGH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&#37; &#40;solo en regiones no codificantes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lagali et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; 2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alemania&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aniridia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sanger<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MLPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">98&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cross et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; 2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">434&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reino Unido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aniridia &#40;256&#41;Sospecha aniridia &#40;114&#41;Otros &#40;33&#41;Sin informaci&#243;n &#40;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sanger<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MLPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">You et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; 2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95 &#40;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">China&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AniridiaWAGR&#47;O&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sanger<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MLPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">97&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pedersen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; 2020&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 03656691
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.oftal.2021.02.002

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	37	3	40
2024 Octubre	522	45	567
2024 Septiembre	389	59	448
2024 Agosto	367	57	424
2024 Julio	382	67	449
2024 Junio	484	51	535
2024 Mayo	501	62	563
2024 Abril	406	90	496
2024 Marzo	870	75	945
2024 Febrero	561	21	582
2024 Enero	727	32	759
2023 Diciembre	518	46	564
2023 Noviembre	526	64	590
2023 Octubre	602	76	678
2023 Septiembre	422	46	468
2023 Agosto	451	50	501
2023 Julio	624	79	703
2023 Junio	732	63	795
2023 Mayo	499	59	558
2023 Abril	372	84	456
2023 Marzo	278	105	383
2023 Febrero	138	47	185
2023 Enero	167	59	226
2022 Diciembre	131	38	169
2022 Noviembre	203	90	293
2022 Octubre	129	53	182
2022 Septiembre	182	48	230
2022 Agosto	123	41	164
2022 Julio	120	32	152
2022 Junio	130	54	184
2022 Mayo	192	47	239
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2022 Enero	108	34	142
2021 Diciembre	87	40	127
2021 Noviembre	154	60	214
2021 Octubre	78	43	121
2021 Septiembre	57	26	83
2021 Agosto	88	44	132
2021 Julio	13	20	33

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