Neuropatía óptica hereditaria de Leber: ¿de qué perspectivas terapéuticas disponemos?

Castillo, L.; Arruga, J.

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En el caso de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), diversos trabajos de investigación recientes han ofrecido interesantes resultados, todos ellos al objeto de modificar el curso natural de la afectación visual, que en la mayor parte de los casos es severa.En esta enfermedad, las mutaciones del DNA mitocondrial dan lugar a alteraciones de las proteínas implicadas en el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, lo cual conlleva un déficit de ATP en la célula y un aumento en los niveles de radicales libres de oxígeno, que finalmente puede derivar en apoptosis. Además de un adecuado consejo genético, de la restricción de tabaco y alcohol, y de la contraindicación de determinados medicamentos (etambutol, linezolid, eritromicina, antirretrovirales…), las diferentes opciones terapéuticas para la NOHL comprenden el tratamiento con idebenona y, potencialmente, el tratamiento con fitoestrógenos y la terapia génica.La idebenona es una benzoquinona, análoga sintética del coenzima Q10, que posee un efecto preventivo sobre la acción oxidativa de las especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias. Tras haber sido utilizada en casos aislados con resultados inciertos, Carelli llevó a cabo un estudio retrospectivo no randomizado, comparando la evolución de los pacientes afectos de NOHL que recibieron diferentes dosis de idebenona (Mnesis®, Takeda Pharmaceutical, Osaka, Japón) con pacientes visitados anteriormente y no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Sus conclusiones fueron que en los tratados la tasa de recuperación visual era mayor, especialmente si tenían la mutación 11778, y que en los casos de afectación monocular, la afectación del segundo ojo nunca se pudo evitar con la idebenona. Paralelamente, el RHODOS fue un estudio randomizado a doble ciego en el que se comparó el efecto de idebenona (Raxone®, Santhera Pharmaceuticals, Liestal, Suiza) a dosis de 900mg/día con el de placebo sobre la agudeza visual (AV) en pacientes con NOHL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Los objetivos principales no se alcanzaron, aunque los resultados mejoraron, sobre todo en los casos de mutación 11778, al focalizar el subgrupo de individuos con visión discordante y, por lo tanto, de inicio presumiblemente reciente. Pero no se obtuvo una significación alta hasta que se eliminó de forma justificada un paciente, lo cual, sin embargo, indicaba que el número de pacientes en este subgrupo final era escaso. Además, el criterio de visión discordante es inadecuado considerado globalmente, ya que incluye casos muy heterogéneos: afectación de un solo ojo, de 2 ojos en estadios diferentes o casos con AV residual diferente entre ambos ojos. Una vez interrumpido el tratamiento y tras un seguimiento de 30,7±4,9 meses, el estudio RHODOS-OFU, demostró una trayectoria paralela, manteniéndose la diferencia entre los grupos Raxone® (Santhera Pharmaceuticals, Liestal, Suiza) y placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. No obstante, tanto en el RHODOS como en el RHODOS-OFU los test de calidad de vida relacionada con la visión (HRQoL), no mostraron diferencias favorables a los pacientes que habían recibido idebenona. A continuación, se llevaron a cabo el Expanded Access Programme (EAP), administrando Raxone® (Santhera Pharmaceuticals, Liestal, Suiza) 900mg/día a pacientes afectos de NOHL, de menos de un año de evolución, y el Natural History Case Record Survey (CRS), evaluando la pérdida y la recuperación visuales en pacientes con NOHL no tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Al término de los mismos y en el consiguiente análisis post-hoc, los autores concluyeron que la proporción de recuperación clínicamente relevante (CRR) a los 6 meses era del 30,2% en el grupo idebenona frente al 10,3% en el placebo (RHODOS), y del 30,6% en el grupo idebenona frente al 19,1% en el no tratado (EAP & CRS). Sin embargo, un resultado terapéutico considerado en este estudio como CRR, en función de los test con optotipo ETDRS, puede no coincidir con una mejoría experimentada por el paciente en cuanto a su calidad de vida, lo que demuestra la discrepancia, en ocasiones, existente entre significación estadística y eficacia clínica. Por su parte, el EPI-743 es una para-benzoquinona, con actividad antioxidante superior a la idebenona, y en el único estudio publicado hasta el momento sobre su utilización, de 5 pacientes afectos de NOHL tratados, la AV mejoró en 4 y se normalizó en 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.Asimismo, se ha demostrado in vitro que los fitoestrógenos pueden corregir el fenotipo patológico asociado a las mutaciones de la NOHL, tanto en cíbridos como en fibroblastos derivados de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Estos compuestos, de origen natural, se unen de manera altamente selectiva a los receptores de estrógenos tipo beta, que son los que median los efectos neuroprotectores. Los receptores tipo alfa son los responsables de los efectos indeseables de los estrógenos: ginecomastia y disminución de la líbido en varones y aumento del riesgo de cánceres de mama y endometrio en mujeres.De hecho, la modalidad terapéutica más fascinante y prometedora la constituye la terapia génica. El hecho de que la NOHL afecte primariamente a las células ganglionares de retina, en especial a las del haz papilo-macular, permite que el tejido diana sea fácilmente accesible mediante inyección intravítrea. Además, la afectación del segundo ojo en un periodo inferior a un año en la gran mayoría de los casos, con la ventana de oportunidad terapéutica que esto supone, hace que la NHOL sea el candidato ideal de «laboratorio in vivo» para la investigación de nuevas terapias. La dificultad estriba en introducir un gen en la matriz mitocondrial, donde se encuentra el DNA con la mutación causante de la enfermedad, dada la relativa impermeabilidad de la membrana interna de la mitocondria. Para solventar este problema, se han diseñado diferentes técnicas de abordaje, que se encuentran en diferentes etapas de experimentación, y entre ellas hasta el momento únicamente ha alcanzado la fase de estudio en humanos la llamada expresión alotópica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a>. Esta consiste en la relocalización y expresión de un gen de un compartimento celular a otro, y en el caso concreto de la NOHL, se usa un vector viral para insertar en el núcleo DNA exógeno, el cual contiene tanto el gen sin la mutación como una secuencia señal para dirigir la proteína hacia el interior de la mitocondria afecta. El material genético sin la mutación se transcribe a RNA mensajero, el cual es exportado al citosol, donde tiene lugar la síntesis de la proteína normal y de la secuencia señal. Esta nueva proteína, estructuralmente normal, se inserta en la cadena respiratoria, con la consiguiente mejoría en la función de esta. En la actualidad, se están llevando a cabo 5 ensayos clínicos sobre terapia génica en NOHL, 2 de los cuales se encuentran ya en fase iii<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.En conclusión, a día de hoy el único posible tratamiento de que se dispone para la neuropatía óptica de Leber es la idebenona y, a falta de una confirmación acerca de su eficacia real sobre el estado visual final de los pacientes afectos, cabe administrarlo, a título de ensayo, en los casos de menos de un año, o a lo sumo 2 años, de evolución. Asimismo, es indispensable revisar los criterios de beneficio terapéutico, correlacionando los datos de la agudeza visual explorada mediante el optotipo ETDRS, frente a unos test sobre calidad de vida relacionada con la visión que resulten más apropiados o HRQoL.FinanciaciónLos autores declaran que no ha habido fuente de financiación para la realización de este trabajo." 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ISSN: 0365-6691

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