Objective. To determine the incidence and epidemiological characteristics of adverse drug reactions (ADR) and to assess their relevance in primary health care.
Design. An open prospective descriptive study.
Patients. All patients cared for in one primary health care centre during 2 months.
Measurements and main results. 73 ADR were detected during the period of study (two of which corresponded to pediatric patients) with an incidence of 1.35% in adult general medicine and 0.36% in pediatric medicine. 67% of the patients were female, and all adult patients were distributed into three age groups (15-44, 45-64 and >=65 years of age). The frequency of ADR was similar in all three age groups. The ADR were most present in the GI tract, central nervous system, general symptoms and skin. Among the most frequently pharmacological groups implicated in the ADR were cardiovascular drugs, antibiotics and drugs for the central nervous system. Only in 12 cases the ADR was considered as clinically relevant, according with the criteria of the participating physicians; in 6 cases they were evaluated as avoidable.
Conclusions. The ADR are not a relevant clinical problem, nor are they frequent in the out-patients primary health care. In most cases there are slight and self-limiting, which appeared in a limited number of patients. However clinically relevant and important ADRs appeared in 0.1-0.3% of the consultations, which, in practice, represent one to two serious ADRs per month and physician.
Objetivo. Conocer la incidencia de reacciones adversas medicamentosas (RAM), sus características epidemiológicas y evaluar su trascendencia en atención primaria.
Diseño. Estudio descriptivo prospectivo.
Emplazamiento. Población atendida en un CAP de Santa Cruz de Tenerife.
Pacientes. Todos los pacientes atendidos en el CAP, durante 2 meses.
Mediciones y resultados principales. Se detectaron 73 reacciones adversas (dos de ellas en pediatría), con una incidencia del 1,35% para medicina general y del 0,36% para pediatría. Un 67% eran mujeres, y el resto, varones. Por grupos de edad (15-44, 45-64 y >=65 años) las reacciones adversas se distribuyeron en una proporción similar. Los órganos y aparatos más afectados fueron el digestivo, el sistema nervioso central, síntomas generalizados y piel. Los grupos farmacológicos más frecuentemente implicados corresponden a cardiovascular, antibióticos y sistema nervioso central. En 12 casos la reacción adversa se consideró clínicamente relevante a criterio de los médicos participantes y en 6 casos se consideró evitable.
Conclusiones. Las RAM no suponen un problema clínico importante ni frecuente en las consultas médicas de atención primaria. Se trata de RAM leves y autolimitantes, que aparecen en un número limitado de pacientes. Sin embargo debería diagnosticarse alguna RAM clínicamente relevante en un 0,1-0,3% de las consultas, lo que, en la práctica, viene a representar para un médico de atención primaria una reacción adversa importante cada mes.
Introducción
Una parte sustancial del uso de los medicamentos (que se estima en más del 95%) se lleva a cabo en atención primaria, y por tanto, los efectos no deseados de los tratamientos farmacológicos deberían ser estudiados y controlados en este nivel. Sin embargo, son escasos los estudios que investigan la incidencia de reacciones adversas a medicamentos (RAM) en atención primaria, aunque en los últimos años se han publicado algunos trabajos al respecto1-4.
Los objetivos de este estudio son conocer la incidencia de RAM en la población que solicita asistencia en atención primaria y sus principales características epidemiológicas (distribución por grupos de edad y sexo, fármacos implicados, causas farmacológicas, órganos y aparatos más afectados, etc.), así como evaluar si las RAM constituyen un problema de trascendencia en atención primaria (gravedad, duración, prevención, etc.).
Material y métodos
Material
El Centro de Atención Primaria (CAP) Bº de la Salud es un CAP urbano que tenía asignada, en el momento del estudio, según datos del INSS, una población de 11.489 habitantes, dentro de una zona de 28.881 y una plantilla de 7 médicos de medicina general y 2 pediatras, con un horario de funcionamiento de 8.00 a 20.00 horas.
Se estudiaron todas las RAM detectadas por 7 facultativos del centro (un médico general y un pediatra no participaron en el estudio) durante 2 meses (marzo y abril). Para ello se diseñó, en colaboración con el Departamento de Farmacología de la Universidad de la Laguna, una hoja de recogida de reacciones adversas y otra de registro de la medicación que tomaba el paciente en el momento de la comunicación de la RAM. En la primera se recogieron todos los datos relevantes del paciente: filiación, edad, sexo, antecedentes de reacciones adversas previas, fecha de la detección, diagnóstico por el que se prescribió el fármaco, tiempo de evolución, fármaco presuntamente responsable, dosis y pauta, relación temporal entre la ingesta del fármaco y presentación de la reacción adversa, descripción de ésta, órgano o sistema más afectado, gravedad, evolución, tipo de reacción adversa y grado de sospecha de la causalidad del fármaco presuntamente responsable.
En la segunda se realizó una anamnesis farmacológica completa del paciente, recogiendo todos los diagnósticos en la fecha de presentación de la reacción adversa, evolución de éstos, y fármacos que el paciente tomaba en el momento de detección de la RAM, incluyendo nombre, dosis, vía de administración, y si la prescripción era nueva, repetición propia del generalista o repetición de medicación prescrita por otro profesional distinto al que detecta la RAM.
Métodos
Se diseñó un estudio prospectivo que permitiera recoger todas las reacciones adversas detectadas por los facultativos del centro durante los meses del estudio, en horario normal de consulta, exceptuando los turnos de guardia de sábados de 9.00 a 17.00. Las reacciones adversas se detectaron en el curso normal de la consulta, notificando sólo las que el paciente comunicó espontáneamente o el profesional diagnosticó durante la entrevista.
De acuerdo con la definición oficial de la OMS, se definió como RAM aquella «reacción nociva, no intencionada y que aparece a las dosis normalmente utilizadas en el hombre como profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para la modificación de una función fisiológica»5.
La consideración de relevante o no de cada RAM fue valorada subjetivamente según el juicio clínico de los autores, a partir de sus posibles repercusiones orgánicas y/o psíquicas, aunque no tuviera la suficiente entidad para considerarse grave (afectar a la vidad del paciente). Igualmente se valoró la posibilidad de que la RAM hubiera podido evitarse.
Se clasificaron las RAM en los siguientes subgrupos:
1. Sobredosificación: se trata de un efecto farmacológico característico, pero excesivo, producido por la administración de un medicamento a dosis superiores a las que normalmente se recomiendan en terapéutica (no incluye intoxicaciones, voluntarias o accidentales).
2. Idiosincrasia: se trata de una respuesta atípica de un enfermo a un medicamento, que habitualmente no se produce al administrarlo a la mayoría de las personas y que reconoce una base genética (por ejemplo, las crisis hemolíticas de las sulfamidas en personas deficientes en glucosa-6-P-deshidrogenasa).
3. Hipersensibilidad: se trata de una reacción que no se explica por las acciones farmacológicas de ese medicamento, que se debe a una reactividad alterada del enfermo, y que se considera de tipo inmunológico. Requieren, en general, una exposición previa al medicamento.
4. Efecto secundario: se trata de un efecto farmacológico que es consecuencia indirecta de la acción principal del medicamento, y que no es debido a sobredosificación, idiosincrasia, intolerancia, etc. (por ejemplo, la hipopotasemia producida por algunos diuréticos).
5. Intolerancia: se trata de un efecto farmacológico característico del medicamento que se obtiene con una dosis muy pequeña, de tal forma que una dosis, generalmente correcta, produce una reacción extraordinariamente intensa (por ejemplo, una hipoglucemia por una dosis pequeña de un antidiabético oral).
6. Interacción: se trata de una respuesta no habitual, que no puede explicarse por la acción de un solo fármaco, y que se debe al efecto simultáneo de dos o más medicamentos (por ejemplo, la arritmia producida por la interacción de diuréticos y digitálicos).
Las reacciones adversas recogidas fueron codificadas según el ICD-96 y los fármacos según el código ATC7 recomendado por la OMS. Los datos obtenidos fueron sometidos a un análisis estadístico descriptivo, utilizando la determinación de los intervalos de confianza para el 95% de los porcentajes descritos.
Resultados
Durante los 41 días que duró el estudio se realizaron un total de 5.268 consultas por enfermedad, 4.719 de medicina general y 549 de pediatría. El número de sospechas de reacciones adversas detectadas fue de 71 en medicina general y dos en pediatría, con una incidencia del 1,50% (IC95%: 1,16-1,85) para medicina general, y una incidencia del 0,36% (IC95%: 0-1,0), para pediatría.
La edad media de los pacientes que presentaron una RAM fue de 55±19, con un mínimo de 8 meses y un máximo de 83 años. El 38% (28 casos) de las reacciones adversas registradas se produjo en personas mayores de 65 años, el 32% (23 casos) en los comprendidos entre los 45 y los 64 años y el 27% (20 casos) en los sujetos comprendidos entre los 15 y los 44 años de edad. Tan sólo el 3% (2 casos) de las RAM detectadas se produjeron en sujetos menores de 14 años. El 67% (49 casos) de las reacciones adversas descritas se produjeron en mujeres, y el resto en varones.
En ningún caso la reacción adversa comprometió la vida del paciente, ni motivó su ingreso hospitalario. En un solo caso se consideró la RAM como grave (anemia hemolítica con equimosis en miembros inferiores por alfametildopa). Doce casos (16% de las RAM; 0,2% del total de consultas) fueron considerados clínicamente relevantes por los médicos participantes (tabla 1).
En el 16% (12 casos) existían antecedente de reacción alérgica previa, y en el 25% (18 casos) historia de reacción adversa previa a medicamentos. La RAM duró menos de 24 horas en la mitad de los casos (37 casos [51%]), y más de una semana en el 27% (20 casos); en el resto la duración fue de 1-7 días. En el 59% (43 casos) la curación fue completa, en un 1,3% (un caso) persistían los síntomas tras retirar el medicamento, y en el 39,7% (29 casos) no pudo conocerse la evolución de la RAM.
Los órganos y aparatos más intensamente afectados dentro de todo el cortejo sintomático de cada reacción adversa fueron los siguientes: digestivo (27%), sistema nervioso central (16%), síntomas generalizados y piel (15% cada uno). Le siguen a distancia cardiovascular, respiratorio y genitourinario con menos del 8%, y en último lugar musculosquelético y alteraciones bioquímicas con un 2% cada uno. La distribución de síntomas por órganos y aparatos de la RAM se recoge en la tabla 2.
Las RAM producidas por un efecto secundario del medicamento fueron las más comunes (70%), mientras que las reacciones por hipersensibilidad únicamente representaron el 18% del total. Las demás causas de RAM fueron mucho menos frecuentes (intolerancia [5,9%], idiosincrasia [4,4%] y sobredosificación [1,4%]).
Los 73 pacientes que sufrieron alguna RAM estaban utilizando un total de 236 medicamentos en el momento de la recogida de los datos, con una media de medicamentos por paciente de 3,2±2,2 (intervalo: 1-13). Un 20,5% (15 casos) de estos pacientes consumían un solo fármaco en el momento de su inclusión en el estudio y un 34,2% (25 casos) cuatro o más fármacos; los 33 restantes recibieron 2 o 3 medicamentos. Los fármacos implicados con mayor frecuencia en las RAM se encuentran descritos en la tabla 3. La vía de administración fue la oral en el 85% de los casos (62 pacientes), la parenteral en 8 casos (10,9%), y la tópica en dos (2,7%).
La media de principios activos por paciente fue de 4,3±3,9, (intervalo: 1-25). Los fármacos presumiblemente responsables de la RAM estaban compuestos por un solo principio activo en 57 pacientes (78,1%), dos principios activos en 14 pacientes (19,2%), y en 2 casos tres o más principios activos. El fármaco responsable de la RAM fue prescrito por el propio médico que recogió la reacción adversa en el 74% de los casos, y por otro facultativo en el 26%.
En un 8,2% (6 casos), a juicio de los autores, la RAM pudo haberse evitado (tabla 4).
Discusión
La mayoría de los trabajos publicados hacen referencia a RAM registradas en el medio hospitalario, bien en pacientes ingresados, bien en pacientes que acuden directamente a los servicios de urgencias hospitalarias sin haber acudido antes a los centros asistenciales del primer nivel. El porcentaje de RAM descrito en este estudio (1,35%) difiere sensiblemente del encontrado en el medio hospitalario (10-20%)8-19, siendo similar al hallado en el área de urgencias extrahospitalarias (1,7%)20-22. Esto podría deberse al mayor grado de deterioro físico de los pacientes ingresados y a la mayor agresividad de los tratamientos instaurados.
En general, la incidencia de RAM descrita en el medio ambulatorio es sensiblemente inferior a la del medio hospitalario, si bien los estudios realizados se refieren más bien a la incidencia de RAM en las consultas médicas, que a la verdadera incidencia en la población. Hay que resaltar que las cifras de incidencia encontradas son enteramente similares a las descritas en atención primaria en España1,2,20. Puede afirmarse que las RAM en adultos oscilan entre el 1 y el 3% de las consultas de un centro de salud. Es discutible la importancia que puede otorgarse a una frecuencia dentro de este intervalo. Teniendo en cuenta las características de gravedad y su carácter autolimitado, o fácilmente controlable, no puede decirse que las RAM constituyan un problema importante en atención primaria, ni en salud pública. Quizás sea conveniente resaltar que los programas de detección de RAM van encaminados, más bien, al diagnóstico y descubrimiento de RAM nuevas, desconocidas o graves. En este sentido, aunque las RAM no constituyan una preocupación seria para la mayoría de los pacientes concretos, el médico de atención primaria debe estar atento para establecer un diagnóstico diferencial y evitarlas si es posible, y preparado para comunicar aquellas que sean relevantes para el Sistema Español de Farmacovigilancia.
La incidencia de RAM en niños es inferior a la de adultos, en consultas ambulatorias. La frecuencia encontrada en este trabajo (0,36%; IC: 0-1) es similar a la de otros estudios del mismo tipo realizados tanto en la misma localización como en otros países20,21. La menor frecuencia de RAM en consultas pediátricas puede deberse a varios factores: una menor gravedad y una mayor frecuencia de las consultas médicas en niños (ya que suelen ser llevados al médico por problemas banales, con mayor frecuencia que los adultos, así como para actividades preventivas, de seguimiento, etc.), un tratamiento menos agresivo, y en ocasiones una mayor capacidad de adaptación fisiológica al tratamiento farmacológico.
Más de la tercera parte de las RAM detectadas se registraron en pacientes mayores de 65 años; este dato es también conforme con los publicados anteriormente11,14,23,24. Esta mayor frecuencia de RAM en los ancianos puede atribuirse a múltiples factores: un mayor porcentaje de mayores de 65 años en la población atendida, un mayor consumo de fármacos en pacientes por encima de esta edad, y una mayor frecuencia de enfermedades concomitantes8,14,25,26.
Al igual que en la mayoría de los estudios23,24, se observó un predominio de las mujeres, suponiendo que la principal causa de este sesgo probablemente sea el hecho de que las mujeres frecuentan más la consulta médica, tal y como se constata en el registro de actividad diaria del centro. Todos estos datos son casi superponibles con los publicados en otros estudios similares dentro del ámbito de atención primaria1,2.
No se detectó ninguna RAM que comprometiera la vida del paciente ni requiriera ingreso hospitalario, lo cual está acorde con los diagnósticos establecidos y la gravedad de las RAM encontradas. En otros estudios realizados en consultas ambulatorias tampoco se diagnosticaron RAM graves o mortales1-4,15,20,22, sin embargo es posible que alguna de las RAM más graves ocurridas en atención primaria no lleguen nunca a este nivel asistencial y sean remitidas directamente a los servicios de urgencias hospitalarios. No obstante, la gravedad clínica de una RAM no es el único factor que ha de tomarse en consideración, pues en ocasiones implican cambios de tratamiento, visitas médicas extraordinarias, o molestias adicionales al enfermo9.
Es frecuente la utilización de algoritmos de causalidad para la evaluación y el diagnóstico diferencial de una RAM, especialmente en el medio hospitalario11. Sin embargo su utilización en atención primaria es poco práctica20 debido, por un lado, a la dificultad de conseguir todos los datos necesarios para su cumplimentación, y por otro, a que es necesario tomar decisiones clínicas y terapéuticas antes de ser aplicados. En este estudio se utilizó el algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia, y todas las RAM fueron comunicadas al Centro Regional de Farmacovigilancia, donde se realizó una evaluación completa de ellas. Sin embargo, estos resultados no se comentan aquí pues fueron elaborados fuera del ámbito del estudio. La comunicación de las RAM en atención primaria se dirige fundamentalmente a la elaboración de señales de alerta, que no pueden ser producidas en los centros de salud primaria por el bajo número de casos, y que requieren la colaboración nacional e internacional. Pero además, es necesario que el médico tenga en cuenta la posibilidad de una RAM dentro del diagnóstico diferencial habitual, y para ello la utilización de algoritmos de causalidad, si bien puede aportar algún dato, no suele ser aplicable en la práctica27,28.
Por ello se evaluó la relevancia clínica de las RAM. Es discutible el concepto de relevancia clínica cuando éste se evalúa de una forma subjetiva. Sin embargo es una forma adecuada si se pretende obtener una aproximación a la percepción del problema real por el médico de atención primaria. Diferentes médicos podrán considerar la relevancia clínica de una sospecha de RAM de forma diferente. Por ello se describen en la tabla 1 aquellas que fueron consideradas como tales por los médicos participantes. En tan sólo 12 casos la reacción adversa se incluyó en esta categoría por sus posibles consecuencias físicas y/o psíquicas y, además, en el 50% de los casos la sintomatología desapareció en menos de 24 horas. Todo esto indica que las RAM diagnosticadas en atención primaria, suelen ser de carácter leve y autolimitadas. Pero, hay que resaltar, por otro lado, que si bien 12 RAM de este tipo en un período de 2 meses no representan una incidencia muy elevada, esta circunstancia indica que en un centro de salud de tipo medio debería diagnosticarse al menos una RAM relevante cada semana (lo que puede suponer una RAM por mes para cada médico). En un trabajo publicado recientemente1, sobre la opinión subjetiva de los médicos acerca de la incidencia de RAM en atención primaria, se concluye que el 36,6% de los médicos sospechan una RAM cada semana. Esta impresión subjetiva se corresponde con la cifra encontrada en este trabajo e indica que la notificación voluntaria de RAM es muy inferior al número real de RAM sospechadas por los médicos de atención primaria.
Los síntomas de las RAM no son diferentes de los causados por otros procesos patológicos y, por ello, es importante realizar un diagnóstico diferencial de estos síntomas con los de la enfermedad de base del paciente o de otras enfermedades simultáneas. De hecho, los síntomas más frecuentes de las RAM fueron trastornos digestivos, y alteraciones generales (cefalea, mal estado general, cansancio), del SNC y trastornos dermatológicos. Este patrón es común en otros estudios sobre farmacovigilancia, aunque existen diferencias de rango8,11,16,17,24-26,29. Las RAM han sido frecuentemente identificadas con problemas de hipersensibilidad y alergia. En cambio, en la muestra estudiada, son mucho más frecuentes las RAM producidas como un efecto secundario de la acción farmacológica principal (70%), que las causadas por fenómenos de hipersensibilidad (18%).
Otro aspecto comúnmente relacionado con un aumento en la incidencia de RAM es el número de fármacos prescritos a cada paciente. El número medio de fármacos en los pacientes que sufrieron una RAM fue de 3,2, y el de principios activos, de 4,3; si bien este dato no es sorprendente, ya que otros autores23 encontraron una media de hasta 9 farmacos por paciente, estas cifras son habituales en una consulta de medicina general, pero se debería tender hacia esquemas terapéuticos sencillos, con el menor número posible de fármacos. Sin embargo resulta llamativa la baja incidencia de interacciones medicamentosas sospechadas en estos pacientes. Este dato está confirmándose por otro estudio paralelo que se encuentra en fase de elaboración. Una de las posibles causas del bajo número de interacciones puede también ser la falta de la adherencia al tratamiento prescrito.
Los fármacos implicados en las RAM difieren según el medio estudiado, intra o extrahospitalario11,20 e incluso dentro de un mismo medio se encuentran notables diferencias. Los fármacos cardiovasculares, activos sobre el SNC, los AINE y los antibióticos se encuentran tanto entre los fármacos más comúnmente implicados en el desarrollo de una RAM como en la prescripción médica. Por tanto, la atención a las RAM y la precaución en el uso de los recursos farmacológicos disponibles no admite excepciones.
En muchas ocasiones las RAM son inevitables, incluso en el contexto de una atención médica de la máxima calidad. En la mayor parte de los casos, las RAM no representan un fallo, o una mala praxis médica, sino simplemente la consecuencia del cociente beneficio/riesgo que conlleva de forma implícita la terapéutica farmacológica. Pero algunas RAM son evitables si se establece un tratamiento individualizado que tome en consideración las condiciones clínicas y personales de los pacientes. Sólo un número muy pequeño de RAM (6 casos) pudo haberse evitado, según los autores, en los pacientes estudiados. Por ello la colaboración de los médicos en los programas de farmacovigilancia no debe estar mediatizada por un complejo de culpabilidad a la hora de diagnosticar y comunicar las sospechas de RAM.
