Hemos leído con interés la carta de Vivas Maiques y Palop Larrea en la que presentaban un caso de hiponatremia grave relacionada con oxcarbazepina (OXC) para tratar una neuralgia del trigémino (NT)1, y nos gustaría realizar algunas aportaciones que pueden resultar útiles para nuestra práctica clínica.
Los bloqueadores de los canales de sodio dependientes de voltaje (Nav), en concreto la subclase de las carboxamidas, incluyen: la carbamazepina (CBZ), la OXC y, más recientemente, el acetato de eslicarbazepina (ESL). La CBZ está indicada, además de epilepsia, en: episodio maníaco y tratamiento profiláctico del trastorno afectivo bipolar, NT, neuralgia esencial del glosofaríngeo y síndrome de abstinencia al alcohol; OXC está indicado en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas; mientras que ESL tiene indicación en monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada; y terapia adyuvante en pacientes adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria2.
Debido a la similitud entre las estructuras químicas de la CBZ y la OXC, muchos clínicos han asumido que sus perfiles farmacocinéticos y de efectos secundarios son parecidos. La OXC se diseñó para evitar el metabolito 10,11-epóxido de la CBZ, al cual se atribuyen muchos de sus efectos secundarios graves2. El ESL es el (s)-isómero del monohidroxiderivado, que es el metabolito activo de la OXC, y principal responsable de su actividad3. No obstante, es esencial comprender las diferencias entre estos fármacos para realizar una evaluación correcta de su uso. La OXC se diferencia de la CBZ en una sustitución clave para evitar intencionadamente el metabolito epóxido de la CBZ y mejorar su tolerabilidad general. Como resultado, la OXC se metaboliza de una forma muy diferente a la CBZ. La CBZ emplea el sistema enzimático CYP450 como vía primaria de metabolismo, lo cual da lugar a diversas interacciones farmacológicas, incluida la inducción de su propio metabolismo. Además, a diferencia de la CBZ, la OXC solo tiene una interacción mínima con el sistema enzimático CYP450. En la tabla 1 se resumen las principales características farmacológicas de los bloqueadores de Nav2,3.
Comparación farmacocinética y farmacodinámica de los bloqueadores de los canales de sodio dependientes de voltaje
| Carbamazepina | Oxcarbazepina | Acetato de eslicarbazepina | |
|---|---|---|---|
| Biodisponibilidad | 70% | > 95% | > 90% |
| Unión a proteínas plasmáticas | 70-80% | 40% (MHD) | <40% |
| Metabolismo | Hepático: fase I* CYP3A4 (mayor), responsable de la formación del 10,11-epóxido de carbamazepina farmacológicamente activo* CYP2C8 (menor) | Paso 1: metabolismo de OXC por arilcetona reductasa a MHDPaso 2: metabolismo de MHD: hepático: fase I (CYP450- menor) ∼ 4% a metabolito inactivo.Hepática: fase II:glucuronidación | Hepática: fase IIesterasas,glucuronidación |
| Vida media | 36 horas (tras varias administraciones: 16-24 horas) | 1,3 a 2,3 horas.9,3 ± 1,8 h (MHD) | 10-20 horas |
| Excreción | 72% en orina y 28% en heces | > 95% orina y < 4% fecal | ∼ 90% en orina |
| InteracciónCYP450 | Inductor potente del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fase I y fase II | OXC y MHD son inductores débiles in vitro e in vivo del CYP3A4 y CYP3A5In vitro, OXC y MHD son inductores débiles de UDP-glucuroniltransferasasOXC y MHD inhiben CYP2C19 | Inductor débil de CYP3A4 en dosis ≥ 800mg / díaInhibición menor delCYP2C19 |
| Diferencias en efectos secundarios | ↑ Efectos adversos hematológicos y dermatológicos | ↑ Hiponatremia | ∼ a OXC (menos hiponatremia) |
* CYP que intervienen en el metabolismo de la carbamazepina; CYP450: sistema enzimático del citocromo p450; MHD: metabolito activo 10-monohidroxiderivado de oxcarbazepina; OXC: oxcarbazepina.
Adaptada de Alcántara Montero2.
Como Vivas Maiques y Palop Larrea comentan en su carta, la hiponatremia, definida como un nivel de sodio <135 mmol/l, es un efecto secundario común del tratamiento con CBZ y OXC1. La incidencia de la hiponatremia secundaria a la terapia con CBZ oscila entre 4,8 y 40%, dependiendo de los estudios3. Cada vez más trabajos aportan datos de que la hiponatremia, aunque leve, tiene efectos deletéreos, sobre todo en población anciana (en la que, por otra parte, se dan con frecuencia cuadros clínicos de dolor neuropático). La hiponatremia de origen farmacológico debería considerarse un efecto adverso a tener en cuenta y que motivase sopesar un cambio de tratamiento3.
Los médicos a menudo nos enfrentamos a un dilema cuando la CBZ es el único agente capaz de controlar un problema clínico específico, como el caso de la NT. La ESL se puede plantear como una alternativa en pacientes que presenten efectos secundarios a CBZ3,4. En los ensayos clínicos y estudios observacionales publicados con ESL en epilepsia, la hiponatremia es prácticamente inexistente, por lo que la sustitución de CBZ y OXC por ESL en pacientes que han desarrollado hiponatremia parece ser una opción eficaz y bien tolerada. Sin embargo, se recomienda mantener el control de la hiponatremia, ya que en algunos pacientes persiste el descenso de sodio en sangre3.
Por tanto, las diferencias en el perfil farmacológico de estos fármacos pueden asociarse a cambios relacionados con la efectividad, la tolerabilidad y la adherencia. Todo esto hace que en la práctica clínica se plantee el cambio de uno a otro de los fármacos de esta familia, para adaptarse lo mejor posible al perfil del paciente. El Proyecto EPICON, mediante el empleo de la metodología Delphi entre un grupo de expertos en epilepsia, sometió a evaluación determinadas situaciones y metodología de cambio de CBZ y OXC a ESL. El objetivo del estudio fue tratar de establecer un consenso de recomendaciones que pudieran considerarse para llevar a cabo un cambio adecuado de CBZ u OXC a ESL en determinados pacientes. Las recomendaciones fundamentales fueron: el cambio de CBZ a ESL debe ser realizado en 1-3 semanas, con una equivalencia de dosis CBZ:ESL de 1:1.3, siendo recomendado en pacientes con olvidos de medicación, trabajos por turnos, polimedicados, problemas cognitivos, osteoporosis-osteopenia severa, dislipemia o enfermedad hepática (ausencia de fallo hepático grave), así como en varones con disfunción eréctil causada por CBZ. El cambio de OXC a ESL puede realizarse de un día para otro con una equivalencia de dosis 1:1, y es recomendado en pacientes con olvidos de medicación, trabajos por turnos, polimedicados o problemas cognitivos. Se desaconsejó el cambio en caso de rash con CBZ u OXC. Aunque estas recomendaciones están realizadas en pacientes con epilepsia, nos pueden servir de orientación en otras circunstancias (diferentes modelos de dolor neuropático, NT y otras cefaleas) donde se presenten los problemas descritos de adherencia/tolerabilidad con CBZ y OXC5.
En conclusión, tradicionalmente el uso de la CBZ ha estado limitado debido a un perfil farmacocinético y de efectos adversos no deseados, y el uso de la OXC ha disminuido por asociación y por asumirse la existencia de unos efectos parecidos. La investigación ha validado el perfil farmacocinético y de efectos adversos mejorado de la OXC en comparación con la CBZ, pero no se ha dado la suficiente importancia a la investigación adicional sobre las afecciones de dolor. Aunque la evidencia de los bloqueadores de los Nav en el manejo del dolor crónico es limitada6, la investigación emergente ha identificado esta área como esperanzadora para que ensayos clínicos adicionales guíen mejor nuestra práctica clínica.
