Una de las limitaciones de los ensayos clínicos es la extrapolación de sus resultados a una población diferente de la del estudio propiamente dicho en dos aspectos: a) cuando los criterios de inclusión y exclusión son tan estrictos que un número no despreciable de pacientes en la práctica clínica diaria no hubieran podido ser seleccionados, por un motivo u otro, en el ensayo clínico, y b) la extrapolación de los resultados en una población perteneciente a una comunidad con características epidemiológicas diferentes.
El caso de los ensayos clínicos de prevención primaria de la enfermedad cardiovascular mediante tratamiento hipolipemiante es un ejemplo muy debatido en la bilbiografía médica acerca de los problemas en la extrapolación de estos resultados a otras comunidades.
Un primer problema en la validez externa en estos ensayos clínicos ha sido el sesgo de la edad y el sexo. Tras analizar los ensayos clínicos publicados en prevención primaria en la última década, encontramos 4 estudios significativos (tabla 1). El número total de pacientes aleatorizados en estos 4 ensayos fue de 14.557, y fueron los estudios WOSCOPS1 y AFCAPS2 los que contribuyeron con un mayor número de pacientes, con una edad media de 56,9 años. Los estudios WOSCOPS y KAPS3 reclutaron sólo a varones; en el estudio AFCAPS un 85% eran varones, y el estudio ACAPS4 fue el que tuvo una mayor represención de mujeres (un 48%).
Globalmente, de los 14.557 participantes, 13.129 eran varones (90%). Los estudios WOSCOPS y AFCPAS fueron los únicos que obtuvieron resultados significativos (el segundo estudio incluyó a pacientes hasta los 73 años de edad). La información sobre la etnia sólo la proporcionaron los estudios ACAPS y AFCAPS; ambos se realizaron en Estados Unidos, y el 92 y el 89% de las poblaciones, respectivamente, eran de raza blanca. Por tanto, los ensayos realizados en prevención primaria se han llevado a cabo mayoritariamente en varones de raza blanca, lo cual hace difícil, hoy por hoy, extrapolar sus resultados a poblaciones de ancianos, mujeres y de otras razas diferentes a la blanca. Un metaanálisis de los estudios de prevención primaria con estatinas confirmó la falta de beneficio en la mortalidad total, seguramente debido a que la reducción en la enfermedad coronaria era demasiado pequeña como para que influyese en la mortalidad total.
El estudio WOSCOPS fue el primero en encontrar beneficios netos con una estatina en prevención primaria. El estudio AFCAPS confirmó esos beneficios incluso extendiéndolos a individuos de más bajo riesgo (colesterol medio de 5,7 mmol/l). El número necesario de pacientes a tratar (NNT) para evitar un infarto de miocardio en el primer ensayo resultó ser de 42 y en el segundo, de 50. Mediante una simulación de la aplicación de los resultados del estudio WOSCOPS en nuestro medio, se estimó que, si el ensayo se hubiera realizado en España y suponiendo la misma reducción del riesgo relativo (RRR) (31%), se obtendría un NNT de 161, por tanto, 4 veces superior en nuestro medio, probablemente debido a que el riesgo basal de nuestra población es muy inferior al de Escocia, donde se realizó este ensayo5. Además, diversos estudios de cohortes, como el estudio de los 7 Países, demostraron que para un mismo valor de colesterol el riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria variaba entre los diferentes países6. Concretamente, para valores de colesterol de 5,2 mmol/l, el riesgo de mortalidad coronaria era 5 veces mayor en el norte de Europa que en los países del Mediterráneo (el 15 frente al 3%). De ahí vino la denominada «paradoja francesa» (probablemente aplicable a España), que viene a indicar que con un perfil de riesgo igualmente desfavorable (p. ej., unos valores medios de colesterol total de 6,1 mmol/l para varones y 6,5 mmol/l para mujeres en Francia, entre los años 1985 y 1990, y prácticamente igual en el Reino Unido), las tasas de enfermedad isquémica del corazón en Francia eran alrededor de un 25% respecto a las del Reino Unido.
Los estudios más recientes con hipolipemiantes7-8 se han realizado en población de alto riesgo, donde se incluía a pacientes con una enfermedad cardiovascular previa o con otros factores de riesgo pero sin enfermedad previa. Estos dos estudios representan un nuevo enfoque en el diseño de estudios de intervención con hipolipemiantes, ya que el tratamiento no se basa en los valores de colesterol, sino en el grado de riesgo. El estudio HPS7 se realizó en el Reino Unido y participaron más de 20.000 personas, por lo que se pudo hacer análisis de subgrupos para diferentes categorías; incluyó la edad, el sexo, los valores de colesterol total y la enfermedad coronaria previa. Aunque los beneficios fueron muy espectaculares, y prácticamente para todos los subgrupos de pacientes, el análisis de la aplicación de los resultados en la práctica clínica resulta más complejo que en los ensayos clínicos «puros» de prevención primaria antes comentados. A modo de ejemplo, cuando se comparan los pacientes sin enfermedad coronaria previa entre los asignados a simvastatina y placebo, no sabemos cuántos pacientes con alguna enfermedad vascular no coronaria estaban incluidos y en qué proporción en cada uno de los grupos, o cuando se compara el subgrupo de mujeres, o de individuos mayores de 70 años, qué proporción de pacientes tenían una enfermedad coronaria previa. Es previsible que esos subgrupos incluyeran a pacientes con una enfermedad vascular previa, ya que el 41% del total de la población de estudio había tenido un infarto de miocardio previo, y el 24% tenía historia de otro tipo de enfermedad coronaria. Del 35% restante que no tenía historia de enfermedad coronaria, el 25% tenía historia de enfermedad cerebrovascular y el 38%, historia de enfermedad vascular periférica. Por tanto, alrededor del 87% de la población de estudio padecía una (o más de una) enfermedad cardiovascular, por lo que se puede considerar un estudio de prevención secundaria. En función de los resultados del estudio HPS, muy probablemente todos los pacientes que han padecido un episodio cardiovascular se beneficiarían del tratamiento con una estatina, independientemente de los valores de colesterol.
El estudio ASCOT8 se realizó en el Reino Unido y los países nórdicos, en pacientes hipertensos de alto riesgo sin enfermedad coronaria previa, por lo que podría considerarse un estudio de prevención primaria de la enfermedad coronaria (que no de enfermedad cardiovascular, ya que casi un 20% de los pacientes tanto del grupo asignado a atorvastatina como del grupo asignado a placebo tenían como antecedente alguna otra enfermedad cardiovascular).
En este ensayo los valores de colesterol debían ser inferiores a 6,5 mmol/l (alrededor de 260 mg/dl), y la media de ambos grupos, de 5,5 mmol/l (alrededor de 220 mg/dl), ligeramente inferior al estudio AFCAPS antes comentado. El estudio ASCOT demostró una reducción significativa de un 36% en el resultado combinado de muerte e infarto de miocardio después de 3,3 años de seguimiento en una población de edad comprendida entre 40 y 79 años. Sin embargo, llama la atención que no se observaron diferencias significativas en algunos de los subgrupos analizados, como en las mujeres, los diabéticos o los pacientes con enfermedad vascular previa.
En definitiva, algunas de las cuestiones que se planteaban en los estudios ya clásicos de prevención primaria, como el beneficio en las mujeres o en los mayores de 75 años de edad, siguen sin estar resueltas. Tampoco está resuelto el tema del beneficio esperado si se hubieran realizado estos ensayos en poblaciones de más bajo riesgo, como las del área mediterránea.
Puntos clave
* Los ensayos realizados en prevención primaria se han hecho mayoritariamente en varones de hasta 79 años de edad y raza blanca.
* Para un mismo valor de colesterol total, el riesgo de mortalidad coronaria puede ser hasta 5 veces mayor en el norte de Europa que en los países del Mediterráneo.
* Los nuevos estudios con hipolipemiantes tienen un enfoque diferente, ya que el tratamiento no se basa en los valores de colesterol, sino en el grado de riesgo.
* Así como en prevención secundaria la nueva evidencia apunta a que todos los pacientes se podrían beneficiar de las estatinas, en prevención primaria no está claro que todos los pacientes de alto riesgo, independientemente de sus cifras de colesterol, se beneficien del tratamiento hipolipemiante.
