Desde la publicación del UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)1, la metformina se considera el fármaco de primera elección para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Diferentes artículos confirman la observación de hasta un 25 a un 30%2 de los pacientes con DM2 tratados con metformina, valores de la vitamina B12 (B12) plasmáticos inferiores al rango de normalidad (240pg/ml). Durante nuestra práctica clínica surge la duda sobre la repercusión de este déficit y de cómo actuar en aquellos pacientes tratados con metformina que presentan valores de B12 bajos. En este sentido, conviene tener presente el déficit de B12 como agente causal de anemia macrocítica y de algunos casos de mielopatía, neuropatía y demencia. Tomkin3 en 1971 ya indicó la posibilidad de atribuir a neuropatía diabética alteraciones neurológicas que podrían deberse al déficit de B12, y la importancia de su detección al ser una causa potencialmente reversible.
Hemos pretendido analizar los escenarios de la relación entre B12 y metformina siguiendo el criterio de repercusión clínica y analítica del déficit. Para esto se ha realizado una búsqueda de la bibliografía en la que se describieran casos que dieran luz al problema, valorando la actitud seguida y la evolución del paciente.
Como respuesta al primer escenario (tabla 1, A), Hermann4 indica la necesidad de determinar los valores de B12 plasmáticos en aquellos pacientes a quienes se pretenda iniciar tratamiento con metformina y, posteriormente, realizar un control analítico periódico.
Algoritmo resumen de actuación en cada escenario del binomio de vitamina B12 (B12) y metformina
| A) Paciente con DM2 al inicio del tratamiento o tratado con metformina sin repercusión clínica ni analítica |
| Determinación anual de B12 y exploración neurológica (MMT y monofilamento) |
| B) Paciente con DM2 con déficit de B12 sin traducción clínica ni anemia |
| Determinación anual de B12 y exploración neurológica (MMT y monofilamento) |
| C) Paciente con DM2 con déficit de B12 y clínica neurológica |
| Después de descartar anemia perniciosa, suspensión de metformina y substitución por otro antidiabético oral o insulina. Iniciar tratamiento substitutivo con cianocobalamina por vía i.m. |
| D) Paciente con DM2 con déficit de B12 y anemia |
| Ab AFI negativo: suspensión de la metformina y substitución por otro antidiabético oral o insulina. Iniciar tratamiento substitutivo con cianocobalamina por vía i.m. |
| Ab AFI positivo: anemia perniciosa. Tratamiento de la anemia perniciosa, suspensión de la metformina y substitución por otro antidiabético oral o insulina |
Ab AFI: anticuerpo antifactor intrínseco; DM2: diabetes mellitus tipo 2; i.m.: intramuscular; MMT: Mini Mental Test.
De acuerdo con las recomendaciones del UKPDS1, en aquel paciente con déficit de B12 sin anemia ni repercusión clínica, nuestro consejo es seguir un control clínico (exploración neurológica con monofilamento, MMT [Mini Mental Test]) y un control analítico periódico, preferentemente con determinación de B12 anual (tabla 1, B).
Como ejemplo del tercer escenario (tabla 1, C), Liu5 presenta el caso de una paciente con pérdida progresiva de la fuerza en ambas piernas, abolición de los reflejos osteotendinosos (ROT), reflejo cutáneo plantar extensor bilateral y una puntuación de 9/30 en el MMT. El análisis sanguíneo confirmó la presencia de valores de B12 inferiores al rango de normalidad. Se suspendió la metformina y se administraron 5 dosis en días alternos de cianocobalamina por vía intramuscular. Posteriormente, se pautó una dosis de cianocobalamina mensual. La paciente presentó mejoría de la fuerza muscular en las extremidades inferiores, recuperación de los ROT, reflejo cutáneo plantar flexor bilateral y una puntuación de 20/30 en el MMT.
En aquellos pacientes en que se observa una anemia megaloblástica, la actitud por seguir recomendada es la del algoritmo diagnóstico de macrocitosis. Descartar anemias hemorrágicas o hemolíticas y anemia perniciosa. Tras descartarlas, podríamos afirmar que la causa de la anemia puede estar relacionada con un fenómeno malabsortivo, entre cuyas causas puede estar la metformina. En este caso, aconsejaríamos suspender la metformina, sustituirla por otro antidiabético oral o insulina e iniciar tratamiento con cianocobalamina (tabla 1, D).
La asociación de metformina como agente causal de malabsorción de B12 se ha probado previamente por parte de diversos autores4,6 en varios artículos. Aunque somos conscientes de antemano que este artículo surge de un trabajo de revisión de estudios publicados y reconocemos la limitación que esto representa, con este estudio pretendemos dar temporalmente una solución a situaciones que durante nuestra práctica clínica diaria nos surgen, al tiempo que esperamos que estudios científicos puedan esclarecer el mecanismo etiopatogénico de la interferencia de la metformina con la B12. Aconsejamos, por tanto, la determinación de los valores de B12 en todos los pacientes a quienes se quiera iniciar tratamiento con metformina, o que ya estén tratados con ésta, con una periodicidad anual como parte del seguimiento protocolizado de la DM2.
